讓人歡喜讓人憂的抗癲癇藥

文/張靜 上海市黃浦區(qū)打浦橋街道社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心主管藥師指導(dǎo)專家/石浩強 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院副主任藥師

患者故事：

病情穩(wěn)定多年，加了一種藥后癥狀竟然加重

小王為人熱情、友善，在班級中很受師生們的歡迎，但是一次經(jīng)歷讓小王的生活有了些許轉(zhuǎn)折。那天小王正和室友們聊著天，突然他尖叫一聲，兩眼上翻，跌倒在地，失去了意識，隨即出現(xiàn)了四肢強直、全身抽搐。室友們傻了眼，正當(dāng)大家撥打了“120”急救電話準(zhǔn)備將小王送往醫(yī)院時，他竟然奇跡般地恢復(fù)了意識，坐了起來，對之前的事情壓根都不知道，讓身邊的人哭笑不得。

小王的這些表現(xiàn)就是癲癇，俗稱為“羊角風(fēng)”或“羊癲瘋”。事后據(jù)小王說，他的癥狀已經(jīng)穩(wěn)定控制了多年，但最近進入大學(xué)后，他急于想根治伴隨多年的疾病，便擅自在原本治療方案基礎(chǔ)上加了卡馬西平，沒想到疾病非但沒有得到控制反而出現(xiàn)了“反彈”。

癲癇是一種因腦部神經(jīng)過度放電而導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)出現(xiàn)突發(fā)的、反復(fù)的或短暫功能喪失的一種慢性疾病。臨床表現(xiàn)為意識喪失、肢體抽搐、精神和神經(jīng)障礙等，其持續(xù)狀態(tài)甚至可能會使患者付出生命的代價。

癲癇治療用藥，優(yōu)選單一藥物

臨床上用藥物治療癲癇，其目的是為了控制癥狀、減少發(fā)作的次數(shù)及減輕癲癇導(dǎo)致的嚴(yán)重后果，所以合理、安全地使用抗癲癇藥物尤為關(guān)鍵。

想要控制病情，癲癇患者應(yīng)盡早進行藥物治療，以減少疾病對于腦部的損害，從而避免患者在工作、學(xué)習(xí)及生活上的諸多不利。在選用藥物時，應(yīng)盡量選擇單一藥物進行治療，避免增加2種或2種以上藥物聯(lián)用時出現(xiàn)不良反應(yīng)的概率，還可以提高患者的依從性與耐受性。

臨床上僅在單藥治療效果不佳時，才可考慮聯(lián)合用藥（但一般也不宜超過2種藥物），僅用于第一種藥物有一定的療效且耐受性好、使用耐受劑量不能實現(xiàn)無發(fā)作、停用第一種藥物有較高的復(fù)發(fā)風(fēng)險、癲癇發(fā)作頻率高或病情嚴(yán)重的患者。

那么合理聯(lián)合治療的原則又是什么呢？與起始治療類似，添加治療的藥物應(yīng)對目前的癲癇發(fā)作類型有效，不能加重癲癇發(fā)作，具有良好的安全性和耐受性。并且，綜合考慮病情、年齡、性別等因素，同時還應(yīng)考慮藥物代謝動力學(xué)和藥效學(xué)的相互作用（包括與作用機制有關(guān)的藥效學(xué)相互作用）。

藥物合用不當(dāng)，藥效降低、副作用增加

回到案例故事中，小王擅自將卡馬西平和苯妥英鈉聯(lián)合使用，想讓自己的病情得到根除。首先從藥物代謝動力學(xué)角度來看，這兩種藥物都是肝藥酶誘導(dǎo)型抗癲癇藥物，合用后卡馬西平要發(fā)揮藥效，其使用劑量比單獨使用要大很多；而在常規(guī)劑量下合用，兩種藥物都達(dá)不到有效的血藥濃度，既起不到抗癲癇發(fā)作的目的，又失去了合并用藥的作用。值得一提的是，部分抗癲癇藥物有時可能會出現(xiàn)加重癲癇癥狀的不良反應(yīng)，如卡馬西平對某些全面性癲癇無效甚至?xí)?dǎo)致發(fā)作加重，尤其對于肌陣攣發(fā)作、失神發(fā)作、失張力發(fā)作，青少年肌陣攣癲癇、青少年失神癲癇、癲癇性腦病等應(yīng)慎用或忌用。

其次，有些抗癲癇藥物具有多重作用機制，如托吡酯、丙戊酸、非爾氨脂、唑尼沙胺等。聯(lián)合使用這些不同作用機制的抗癲癇藥物療效可能會更好。從藥物作用機制來看，卡馬西平和苯妥英鈉的作用機制都是阻斷鈉離子通道，而兩種相同作用機制的抗癲癇藥物聯(lián)合治療，會導(dǎo)致血藥濃度超過治療范圍，使不良反應(yīng)增加。

抗癲癇藥物的分類

目前臨床上根據(jù)不同癲癇發(fā)作類型及癲癇綜合征的治療效果可以分為廣譜和窄譜2類。廣譜抗癲癇藥物主要包括丙戊酸鈉、拉莫三嗪、托吡酯、左乙拉西坦等，對于多數(shù)成人癲癇或癲癇綜合征患者有效。窄譜抗癲癇藥物主要為卡馬西平、苯妥英鈉、加巴噴丁、奧卡西平、替加賓、普瑞巴林等，僅對部分癲癇患者有效。

苯巴比妥是最早的抗癲癇藥物，除失神性發(fā)作外，對各種癲癇都有效果。常見的不良反應(yīng)為嗜睡、鎮(zhèn)靜、抑郁、注意力缺陷等，兒童的不良反應(yīng)是多動癥，長期使用可誘發(fā)藥物依賴性。目前主要作為新生兒癲癇的備選藥物和熱性驚厥緊急處理的首選藥物。

苯妥英鈉對于局限性發(fā)作及繼發(fā)的全面性強直陣攣發(fā)作非常有效，目前主要用于驚厥性癲癇持續(xù)狀態(tài)或局灶性發(fā)作的持續(xù)狀態(tài)。其常見的不良反應(yīng)包括牙齦增生、造血功能障礙等，還可引起過敏反應(yīng)以及常見皮疹、罕見剝脫性皮炎、致死性肝壞死等。與苯巴比妥一樣，具有肝藥酶的誘導(dǎo)作用，與其他藥物合用時需慎重。

拉莫三嗪為廣譜的抗癲癇藥物，臨床上常用丙戊酸鈉聯(lián)合小劑量的拉莫三嗪來緩解單藥無法控制的癲癇癥狀。常見不良反應(yīng)為皮疹、攻擊行為、頭痛等，罕見有Stevens-Johnson綜合征、中毒性表皮壞死溶解征等。

因此，是藥三分毒，藥物的選擇應(yīng)當(dāng)在藥效和不良反應(yīng)之間進行權(quán)衡考慮，此點對于不良反應(yīng)較大的抗癲癇藥物更為關(guān)鍵。癲癇治療，應(yīng)當(dāng)堅持規(guī)律用藥，以保證藥物的有效血藥濃度。服用藥物后癥狀有所緩解，切忌突然停藥，只有緩慢減量才是正途。當(dāng)藥物治療效果不佳時，也不可以突然更換藥物，應(yīng)當(dāng)在增加新藥的基礎(chǔ)上，緩慢減量，最終停用原來的藥物。

TIPS

上海市執(zhí)業(yè)藥師協(xié)會科普專業(yè)委員會

上海市執(zhí)業(yè)藥師協(xié)會科普專業(yè)委員會成立于2020年8月，由上海市瑞金醫(yī)院藥劑科石浩強同志擔(dān)任主任委員。專委會立志于團結(jié)更多的藥師，以提高群眾的藥品安全意識、推動藥學(xué)科普工作的深入開展為己任，形成更廣泛的社會效應(yīng)。