中藥發(fā)酵技術研究現狀與展望

海梅 何正有 肖文艷 羅光應 馬衛(wèi)悅 任思沖

收稿日期：2023-01-31

基金項目：四川中醫(yī)藥大健康產業(yè)發(fā)展與鄉(xiāng)村振興研究中心項目（DJKYB202201）；四川省轉移支付項目（2019ZYZF0158）；

四川省中醫(yī)藥管理局面上項目（2023MS203）；成都醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院重點項目（CYFY2021ZD01）。

作者簡介：海梅，碩士研究生，主要從事微生物發(fā)酵中藥研究。

*通訊作者：任思沖，副研究員，碩士生導師，主要從事藥食同源大健康產品開發(fā)研究。

摘要：中藥發(fā)酵技術是指利用微生物其代謝酶對中藥活性成分進行降解、結構修飾和轉化，現代中藥發(fā)酵技術是中藥炮制學與生物工程學結合應運而生的一種前沿交叉學科技術。中藥材經合適的發(fā)酵菌種和發(fā)酵條件處理后，發(fā)酵菌代謝酶可消化中藥植物細胞壁以釋放藥物活性成分、生物轉化中藥毒副成分以降解毒副作用、生成更多生物活性小分子以提高藥效。目前中藥發(fā)酵技術主要分為固體發(fā)酵、液體發(fā)酵和藥用真菌雙向固體發(fā)酵三種方式。本文從微生物發(fā)酵原理、不同發(fā)酵技術和中藥發(fā)酵應用現狀，對現代中藥發(fā)酵技術研究進行綜述，并展望中藥發(fā)酵技術在藥食同源大健康產品研發(fā)中的應用前景。

關鍵詞：中藥發(fā)酵技術；微生物；藥食同源中藥；生物轉化；大健康

中圖分類號：R28? ? ? ? ?文獻標志碼：A? ? ? ? ?文章編號：1001-8751（2023）06-0361-06

Research Status and Prospect of Fermentation Technology of

Traditional Chinese Medicinal Herb

Hai Mei1，? ?He Zheng-you2，? ?Xiao Wen-yan1，? ?Luo Guang-ying1，? ?Ma Wei-yue1，? ?Ren Si-chong1，3

（1 School of Food and Bioengineering， Chengdu University，? ?Chengdu? ?610106;

2 School of Pharmacy， Sichuan Industrial Institute of Antibiotics， Chengdu University，? Chengdu? ?610106;

3 Department of Nephrology， the First Affiliated Hospital of Chengdu Medical College，? ?Chengdu? ?610500）

Abstract： Fermentation of Traditional Chinese medicinal herb （TCMH） utilizes microbial metabolic enzymes to degrade， modify and transform the active ingredients of TCMH. The modern fermentation technology of TCMH is a new cutting-edge technology that combines the processing of traditional Chinese medicinal herbs with bioengineering technology. After being treated by appropriate fermentation strains and fermentation conditions， TCMHs cellular walls are digested by microbe metabolic enzymes and release active components. Additionally， microbes can reduce TCMH toxic side effects via biotransformation and enhance their efficacy by generating more small active products. The modern fermentation technology of TCMH is mainly divided into three kinds of methods： solid fermentation， liquid fermentation， and bidirectional solid fermentation by medicinal fungi. In this review， we summarize the principles of microbial fermentation， different fermentative technologies， and the application status of TCMHs fermentation. Furthermore， we discuss the application prospects of the modern fermentation technology of TCMH in edible health products research and development.

Key words： fermentation technology;? ?microorganism;? ?edible homologous Chinese medicinal herb;? ?biotransformation;? ?big health

中藥具有防病治病、強身健體的功能，在中國古代便有了“神農嘗百草”的傳說，可謂是中華民族的瑰寶[1]。近年來突發(fā)的新型冠狀病毒感染，我國利用中藥干預和中西醫(yī)結合治療，顯著提高了新型冠狀病毒感染治愈率、降低病死率，充分彰顯了中醫(yī)藥防治疾病的特色優(yōu)勢[2]。中藥作為傳統天然藥物，因其活性物質豐富、毒副作用低，被廣泛用于醫(yī)學、食品和化妝品等諸多領域[3]。隨著現代微生物學、發(fā)酵工程技術和藥物分析等學科技術的發(fā)展，現代中藥發(fā)酵技術應運而生，因其可提高中藥利用率和增強藥效作用，近年來成為醫(yī)藥和食品領域的研究熱點，具有廣闊的基礎研究與應用前景。

1 中藥發(fā)酵原理

發(fā)酵最早追溯到公元前600年，是最古老的食品加工技術之一[4]。發(fā)酵是微生物在有氧或無氧條件下代謝轉化和保存食物，將原料基質中的大分子營養(yǎng)物質代謝為一系列揮發(fā)性、非揮發(fā)性和小分子化合物，改變食物原料的物理功能，如溶解性、保水性、和表面活性等，增加食物的營養(yǎng)價值和賦予食物特殊的風味口感[5]。在人類歷史的長河中逐漸有了發(fā)酵乳制品、發(fā)酵酒、發(fā)酵面包等多種發(fā)酵食品和藥品。

中藥材多數為植物，有效成分復雜且存在于細胞胞漿中，提取活性成分受到纖維素、果膠和木質素等植物細胞壁結構的阻礙[1]。發(fā)酵中藥是以中藥為基質，在微生物和酶的作用下，提高中藥活性物質的釋放率，轉化產生新的生物活性物質，降解有毒大分子物質。中藥中的抗菌物質如生物堿具有抑制有害微生物生長繁殖的作用，發(fā)酵有益于中藥成為高效吸收的新型藥物[6-7]。

2 中藥發(fā)酵技術

在傳統中藥發(fā)酵炮制方法的基礎上，結合現代微生物學，發(fā)酵工程技術，藥物分析技術等形成了現代中藥發(fā)酵技術。根據發(fā)酵培養(yǎng)基的狀態(tài)，中藥發(fā)酵技術分為液體發(fā)酵、固體發(fā)酵和藥用真菌雙向固體發(fā)酵三大類，如圖1所示。

2.1 固體發(fā)酵技術

在傳統制曲工藝基礎上發(fā)展起來的固體發(fā)酵技術，涉及到釀酒、食醋、豆豉等方面，近年來固體發(fā)酵技術在能源、農業(yè)、生物轉化等領域進一步擴大。固體發(fā)酵技術是以中藥材或農副產品作為提供營養(yǎng)的發(fā)酵基質，選用單一或混合菌種進行發(fā)酵，發(fā)酵基質中幾乎沒有任何可以流動的水[8]。發(fā)酵使用的微生物生長迅速，適應性強。菌絲能夠深入到料層中，主要是一些真菌如酵母菌和霉菌、放線菌和細菌[9]。其發(fā)酵體系自然開放，有利于復合菌株的聯合發(fā)酵，發(fā)酵條件易于控制，固體發(fā)酵具有代謝產物豐富和不易發(fā)生大面積污染等的特點[10]。

然而，固體發(fā)酵缺乏科學的發(fā)酵終點與觀察指標，多數依靠制藥人的經驗標準判斷[11]其工藝存在發(fā)酵速度慢、體系開放易污染、機械化程度低等局限性[12]。總之，固體發(fā)酵技術潛力巨大，隨著對固體發(fā)酵研究的深入，以及對設備日益改良創(chuàng)新，固體發(fā)酵技術必將在中藥發(fā)酵中發(fā)揮重大作用。郭寧等[13]利用枯草芽孢桿菌固態(tài)發(fā)酵黃精，發(fā)酵后產物能顯著增強小鼠胸腺、脾臟指數，延長游泳力竭時間，提高肝糖原水平，體現了固態(tài)發(fā)酵后黃精抗疲勞的功能。

2.2 液體發(fā)酵技術

液體發(fā)酵技術是在適宜的pH、溫度、氣體（氧氣）環(huán)境等條件下，選用單一或混合菌種按一定比例中藥材提取液和液體培養(yǎng)基為營養(yǎng)基質，混合均勻后進行發(fā)酵的技術[7]。液體發(fā)酵周期短、產物穩(wěn)定性高并且對微生物限制少，這使得它更適合于微生物發(fā)酵產品的大規(guī)模工業(yè)生產[14-16]。

目前采用的液體發(fā)酵工藝條件，中藥有效成分轉化率低，相對成本高，發(fā)酵后的藥渣依舊含有蛋白質等營養(yǎng)成分[17]。此外，發(fā)酵過程中易受到雜菌的污染，因此還需對液體發(fā)酵工藝及發(fā)酵設備（發(fā)酵罐）進行優(yōu)化[18]。魏滔等[19]利用液體發(fā)酵技術發(fā)酵靈芝真菌，可在較短時間獲得靈芝菌絲體，產物中提取主要活性成分如靈芝多糖的過程也較容易，有利于靈芝在食品和藥品中的應用。

2.3 藥用真菌雙向固體發(fā)酵技術

藥用真菌雙向固體發(fā)酵技術源于20世紀80～90年代，營養(yǎng)基質是含有活性成分的中藥或藥渣[20]，菌種為單一或混合藥用真菌發(fā)酵的技術，真菌產酶豐富，產生的酶能增加或改變藥性基質成分，同時藥性基質的營養(yǎng)成分促進真菌生長[21]，二者相互影響，具有雙向性。

中藥雙向固體發(fā)酵技術有著生產效率高、降低毒性、生產成本低等優(yōu)點，同時將藥用真菌與中藥有機地結合在一起，可以產生大量的發(fā)酵組合，有助于后續(xù)中藥發(fā)酵的研究。然而不同菌種、中藥組合產生的代謝產物是有所不同的，選擇正確的發(fā)酵組合，探索真菌和中藥之間的作用機制都是后續(xù)研究的重點[22]。研究人員以銀杏葉藥汁為藥性底物，選用紫紅曲霉進行雙向發(fā)酵。與未利用紫紅曲霉發(fā)酵作對照，發(fā)酵后的總黃酮含量明顯提高的同時藥性底物也促進了菌種生物量生長[23]。

3 中藥發(fā)酵常用菌

選擇合適的菌種是中藥發(fā)酵的關鍵，不同菌種的代謝產物有所不同。因此，選擇合適的發(fā)酵菌種，能夠提高有效成分的含量、降低毒性、增加轉化率和利用率。發(fā)酵菌種主要分為細菌和真菌，發(fā)酵菌株和相應的發(fā)酵技術詳見表1。

3.1 細菌

細菌代謝旺盛，代謝產物豐富，較真菌生長速度快，發(fā)酵方式多樣，適應環(huán)境能力強，現代發(fā)酵中藥篩選發(fā)酵能力強和最大程度分解中藥基質毒性的細菌也是重中之重。目前常用的細菌菌種主要有枯草芽孢桿菌、長、短雙歧桿菌、雞腸道乳桿菌、保加利亞乳桿菌、嗜酸乳桿菌、干酪乳桿菌、嗜熱鏈球菌、丁酸梭菌和光合細菌等[20，24]。

枯草芽孢桿菌發(fā)酵當歸可降低厚壁菌與擬桿菌的比例，同時當歸多糖和其代謝物可以抑制厚壁菌及其他致病菌的生長，擬桿菌可進一步消化和吸收腸道中的膳食多糖和其他復雜能量物質，然后將其轉化為短鏈脂肪酸，作為能量物質再利用，顯著改善了微生物菌群平衡，增加了有益細菌數、維持腸道健康[25]。為探究發(fā)酵產物對小鼠的抗肥胖作用，Suh等[26]以三尖杉、金銀花和大豆為原料，選用枯草芽孢桿菌作為菌種發(fā)酵，由于包括黃酮苷元（木犀草素、槲皮素、大豆苷元、甘氨酸和染料木素）在內的發(fā)酵產物活性成分增加，產物抗氧化和胰脂肪酶抑制活性在發(fā)酵過程中均增加，胰脂肪酶抑制腸道對三酰甘油和磷脂的吸收，分解的脂肪通常會在糞便中排出，可達到減重抗肥胖的效果。

3.2 真菌

真菌種類齊備易培養(yǎng)，次級代謝產物豐富，比細菌更耐酸，酶系廣分解能力強，能有效分解包括纖維素、蛋白質和淀粉等營養(yǎng)物質。在古代人們就已用真菌釀酒，如今在中藥發(fā)酵中應用也較多。發(fā)酵中藥常用的真菌主要分為自然真菌、中藥內生真菌和藥用真菌[27]。部分中藥內生真菌可以產生與宿主功效相同或相似的活性物質[28]。目前常用的真菌菌種主要有紅曲霉、少孢根霉、灰樹花、釀酒酵母、產朊假絲酵母、冬蟲夏草、米曲霉、黑曲霉、新月彎孢霉、靈芝、杜仲內生菌和長春花內生菌等[14，29-31]。

采用根霉發(fā)酵由黃芪、防風和白術等組成的玉屏風散，生成的活性物質玉屏風多糖能增強巨噬細胞吞噬能力和淋巴細胞的增殖，并有效地拮抗脂多糖誘導炎癥模型中促炎細胞因子的表達水平，可增強機體抗炎能力[32]。

沈霞等[33]發(fā)現以灰樹花作為菌種，將薏苡仁和天麻以組合的形式進行液體深層發(fā)酵，可增強灰樹花胞外多糖產量與生物量。莊毅等[22]篩選出藥用真菌靈芝發(fā)酵雷公藤，發(fā)酵過程中其甲素含量下降，發(fā)酵后的雷公藤毒性較未用靈芝發(fā)酵弱，并發(fā)現有新成分出現，具有解毒并保持免疫抑制的作用。

4 微生物對中藥活性物質的影響

微生物生長過程中代謝產生的酶對中藥活性底物進行生物化學轉化的過程為中藥發(fā)酵的本質。中藥藥用成分復雜，包括多糖類、黃酮類、生物堿、皂苷類、揮發(fā)油和有機酸等，微生物種類多、酶系廣，利用微生物發(fā)酵更易于獲得活性更好的中藥組分[11，24]。微生物發(fā)酵中藥，可使中藥活性物質發(fā)揮最大的利用價值，微生物發(fā)酵中藥有增強藥效、降低中藥毒副作用、產生新的活性物質、降解大分子物質、減少對環(huán)境的污染、擴大藥用范圍等優(yōu)勢。

4.1 利于有效活性成分溶出

中藥材大多為植物，提取中藥有效成分時會受到由纖維素、半纖維素、果膠質等植物細胞壁的阻力。發(fā)酵時微生物以中藥作為營養(yǎng)物質進行生長、繁殖和代謝，其產生的纖維素酶、木質素酶和果膠酶等可以消化降解細胞壁，有利于中藥有效成分釋放，增加有效成分的提取率[8]。除此之外，微生物可將中藥的大分子有效活性物質降解為小分子活性物質，有助于機體吸收，增加中藥藥用效果。

中藥發(fā)酵是在溫和的條件下進行代謝和生物轉化，能最大限度地保護蛋白質、維生素和氨基酸等活性成分免遭破壞，解決了傳統加工工藝中，活性成分易于破壞的難題[8]。蘇貴龍[45]選用非解乳糖鏈球菌發(fā)酵黃芪，細菌利用發(fā)酵液中的糖成分大量增長，通過細菌代謝酶將黃芪細胞壁加以破壞，將黃芪原有的多糖成分降解為小分子的單糖，提高黃芪根莖中多糖和黃酮等活性成分的提取率。

4.2 增強有效活性成分

中藥含有多種活性成分，有增強免疫、降低三高、抗氧化、調節(jié)腸道菌群等功效。根據研究發(fā)現中草藥中活性成分經發(fā)酵后含量成倍增加[46]，杜晨暉等[47]選用釀酒酵母對葛根芩連湯進行發(fā)酵，酵母菌產生的纖維素酶、果膠酶、糖苷酶等，降低了細胞壁對中藥有效成分溶出的阻滯作用，發(fā)酵后總生物堿和總黃酮含量都有所提高。陳旸等[48]選用植物乳桿菌發(fā)酵人參，利用葡萄糖苷酶的水解作用，將部分人參總苷轉化成單體人參皂苷Rd，人參皂苷Rd含量顯著提高。姚健等[49]選用酵母菌發(fā)酵葫蘆巴，酵母菌能將葫蘆巴中的多糖分解，發(fā)酵糖類產能，使得揮發(fā)油易于釋放出來。

付龍威等[50]在自然發(fā)酵枇杷酵素過程中發(fā)現有機酸含量在一定時間內升高，主要由發(fā)酵過程中產酸微生物代謝生成。

4.3 產生新的活性物質

中藥發(fā)酵過程中微生物會產生酶及初級、次級代謝產物，而部分中藥也因微生物導致酯化等多種生物化學轉化途徑，生成新的活性物質，擴大藥用范圍。宋偉男[51]利用HPLC分析表明樺褐孔菌發(fā)酵鴨跖草不僅增加了黃酮代謝物的生物活性，而且增加了新的黃酮類代謝物有槲皮素和木犀草素等。

4.4 降低毒副作用

古人在中藥使用中總結出“是藥三分毒”，中藥既有治療作用又有少量的毒副作用，降低毒副作用，達到治療目的最大化，也是擴大中藥使用途徑。中藥含有的一些毒性大分子物質進入機體會產生不良反應及損害機體的現象，通過發(fā)酵使微生物將中藥中的有毒大分子物質分解轉化，降低中藥的毒副作用[52]。

何欒櫻等[53]選用靈芝雙向發(fā)酵雷公藤，通過色譜分析雷公藤發(fā)酵前后主要活性成分的變化，結果顯示發(fā)酵后有毒性作用的雷公藤內酯甲的含量明顯減少，證明通過靈芝雙向發(fā)酵雷公藤可起到減毒增效的作用。

4.5 合理利用中藥資源，保護環(huán)境

隨著自然環(huán)境、人工干預等影響，多種常用中藥材和珍貴中藥材產量減少，品質降低。在利用中藥時應當減少資源的損耗、提高中藥的利用率，對于珍貴瀕危的植物，如能探索發(fā)現其活性替代品，則可保護生態(tài)，可持續(xù)利用中藥資源。中藥發(fā)酵以藥渣作為培養(yǎng)基質，在利用了藥渣中的蛋白質與碳水化合物等營養(yǎng)物質的同時，也解決了藥渣可能對環(huán)境造成的污染問題，做到節(jié)能環(huán)保的目的。黃純瑩等[54]選用多種菌種固態(tài)發(fā)酵三七藥渣，結果顯示發(fā)酵能提高產物多糖的含量，對于合理利用中藥資源、研究開發(fā)相關保健食品和保護環(huán)境具有重要意義。

5 發(fā)酵在藥食同源產品中的應用

藥食同源的概念已經不再陌生，早期的猴頭菇餅干掀起了一陣熱潮。藥食同源是指既可以作為食品補充營養(yǎng)物質又可以作為藥品具有臨床藥用價值的產品，近年來食療成為了多數人的養(yǎng)生之道，而藥食同源食品的開發(fā)顯得尤為重要。由于雙歧桿菌和乳桿菌來源于人體，無毒副作用，因此常用作藥食同源發(fā)酵的微生物[55]。藥食同源發(fā)酵常用菌種及產物功效詳見表2。

王婷婷等[56]以蒲公英為原材料制作酸奶，酸奶成品口感細膩、色澤均一，同時具有蒲公英與酸奶的香味。沙棘含有豐富的營養(yǎng)成分和生物活性成分，被應用于營養(yǎng)食品和醫(yī)療保健產品中。目前制成的藥食同源產品有沙棘果與沙棘籽濃縮成的沙棘油、玫瑰沙棘和山藥沙棘復合飲料、釀酒酵母與巴氏葡萄球菌共同發(fā)酵的沙棘果酒。沙棘果酒中的胡蘿卜素被降解產生β-環(huán)檸檬醛、β-紫羅蘭酮等典型的香氣物質，提高了沙棘果酒的營養(yǎng)與風味[57]。

目前常見的藥食同源發(fā)酵食品有：發(fā)酵酒、醒酒產品、發(fā)酵茶、果醋、乳酸飲料、酸奶和果醬等。

6 展望

近年來大量的理論和實驗證明，微生物發(fā)酵中藥有著調節(jié)腸道菌群、降低血糖血脂、抗氧化、抗衰老、消炎抑菌和增強免疫等功效。目前大多中藥發(fā)酵重在研究發(fā)酵后產物的活性成分是否增強以及是否產了新的活性成分，對于發(fā)酵菌種與中藥活性成分之間具體藥理機制大多不明確，因此應當進一步探索與研究。

“藥食同源”中藥除了包含食品的營養(yǎng)價值與口感外，還具有調節(jié)人體健康的功能。如今“藥食同源”概念雖不陌生，但關于“藥食同源”類的發(fā)酵產品研究相對較少。采用微生物發(fā)酵，利于中藥有效活性成分產出，并且增加有效活性成分含量，對治療疾病、預防疾病都有一定的益處。因此，發(fā)酵藥食同源中藥對人體的健康以及預防疾病有著一定的研究意義。目前大部分的藥食同源產品的研究著重在改善口感，對于增強藥效方面的研究較少，同時制成的藥食同源產品的種類相對也比較少，后續(xù)應當從產品的口感、藥效同時展開研究，并且豐富產品的種類，不僅限于口服液一類。對于發(fā)酵菌種，除考慮菌種代謝產物對中藥活性成分的影響外，還應考慮對發(fā)酵產品口感、氣味和形態(tài)等方面的影響。大多數藥食同源植物還未被使用，后期可多采用不同的原材料和菌種進行發(fā)酵，探索菌種與中藥材最佳配方工藝，對改善人體亞健康有著重要意義。

參 考 文 獻

袁媛， 王亞君， 孫國平， 等. 中藥靈芝使用的起源考古學[J]. 科學通報， 2018， 63（13）： 1180-1188.

陳莉莉， 葛廣波， 榮艷， 等. 中藥在新冠肺炎防治中的應用和研究進展[J]. 上海中醫(yī)藥大學學報， 2020， 34（03）： 1-8.

楊新波， 張曉軒， 蔡亞南. 微生物發(fā)酵中藥的研究現狀及其在養(yǎng)殖業(yè)中的應用[J]. 中國畜牧獸醫(yī)， 2022， 49（01）： 169-178.

Salque M， Bogucki P I， Pyzel J， et al. Earliest evidence for cheese making in the sixth millennium BC in northern Europe[J]. Nature， 2013， 493（7433）： 522-525.

Shiferaw Terefe N， Augustin M A. Fermentation for tailoring the technological and health related functionality of food products[J]. Crit Rev Food Sci， 2020， 60（17）： 2887-2913.

劉鋒， 韓春楊， 劉翠艷， 等. 微生物發(fā)酵中藥飼料添加劑的研究進展[J]. 氨基酸和生物資源， 2014， 36（02）： 18-22.

Wu T， Wang N， Zhang Y， et al. Advances in the study on microbial fermentation and transformation of traditional Chinese medicine[J]. Afr J Microbiol Res， 2013， 7（17）： 1644-1650.

王耀新， 陳麗娜， 韓國慶， 等. 中藥發(fā)酵技術研究概況[J]. 中醫(yī)藥信息， 2018， 35（06）： 120-124.

谷軍， 張小彥. 固態(tài)發(fā)酵技術應用及進展[J]. 中國調味品， 2019， 44（10）： 197-200.

汪洋， 汪德剛， 張世新， 等. 中藥微生態(tài)發(fā)酵技術研究進展與展望[J]. 中國動物保健， 2014， 16（09）： 22-26.

周選圍， 陳文強， 鄧百， 等. 生物技術在藥用真菌資源開發(fā)與保護中的應用[J]. 中草藥， 2005， 3： 451-455.

史同瑞， 劉宇， 王爽， 等. 現代中藥發(fā)酵技術及其優(yōu)勢[J]. 中獸醫(yī)學雜志， 2014， 1： 51-54.

郭寧， 王懷瑩， 陳容， 等. 枯草芽孢桿菌固態(tài)發(fā)酵黃精工藝優(yōu)化及其質量、藥理活性[J]. 中成藥， 2021， 43（02）： 464-468.

Li L， Wang L， Fan W， et al. The application of fermentation technology in traditional Chinese medicine： a review[J]. Am J Chinese Med， 2020， 48（04）： 899-921.

Domínguez-Espinosa R M， Webb C. Submerged fermentation in wheat substrates for production of Monascus pigments[J]. World J Microbiol. Biotechnol， 2003， 19（3）： 329-336.

Manan M A， Webb C. Design aspects of solid state fermentation as applied to microbial bioprocessing[J]. J Appl Biotechnol Bioeng， 2017， 4（1）： 91.

Biotechnology of microbial enzymes： production， biocatalysis and industrial applications[M]. Academic Press， 2016，

Krishna C. Solid-state fermentation systems-an overview[J]. Crit Rev Biotechnol， 2005， 25（1-2）： 1-30.

魏滔， 張長生， 陳瓊華， 等. 靈芝真菌液體發(fā)酵及其產物應用的研究進展[J]. 微生物學通報， 2022， 49（01）： 336-351.

董凡， 李浩然， 王少平， 等. 中藥發(fā)酵的現代研究進展與展望[J]. 中華中醫(yī)藥雜志， 2021， 36（02）： 628-633.

蘇明聲， 張普照， 莊毅. 靈芝固體發(fā)酵雷公藤的解毒持效作用[J]. 中草藥， 2009， 40（12）： 1925-1929.

莊毅， 謝小梅. 藥用真菌新型（雙向性）固體發(fā)酵工程對雷公藤解毒持效的初步研究[J]. 中國中藥雜志， 2009. 34（16）： 2083-2087.

解文利， 方月月， 吳雨烔， 等. 紫紅曲霉與銀杏葉雙向發(fā)酵研究[J]. 食品研究與開發(fā)， 2020， 41（22）： 174-182.

李秋月， 林連兵， 楊雪嬌， 等. 微生物發(fā)酵中草藥的研究現狀[J]. 微生物學通報， 2021， 48（06）： 2232-2244.

Chen K， Gao Y， Wang X， et al. Regulation and analysis of the diversity of intestinal microbiota in SD rats by Danggui Buxue Tang （DBT） fermented with Bacillus subtilis[J]. Ann Microbiol， 2020， 70（1）： 1-8.

Suh D H， Jung E S， Park H M， et al. Comparison of metabolites variation and antiobesity effects of fermented versus nonfermented mixtures of Cudrania tricuspidata， Lonicera caerulea， and soybean according to fermentation in vitro and in vivo[J]. PloS one， 2016， 11（2）： e0149022.

裴智鵬， 鄭雪艷， 何冰芳， 等. 靈芝-黃芪雙向發(fā)酵菌質多糖的分離純化及生物活性研究[J]. 生物加工過程， 2019， 17（05）： 521-529.

郭龍妹， 高林怡， 孫文靜， 等. 藥用植物內生真菌研究進展[J]. 安徽農業(yè)科學， 2019， 47（09）： 11-13+18.

張玲琪， 邵華. 長春花內生真菌的分離及其發(fā)酵產生藥用成分的初步研究[J]. 中草藥， 2000， 11： 7-9.

Li Q， Liu Z， Huang J， et al. Anti-obesity and hypolipidemic effects of Fuzhuan brick tea water extract in high-fat diet-induced obese rats[J]. J Sci Food Agr， 2013， 93（6）： 1310-1316.

艾素， 湯偉， 郭若琳， 等. 微生物發(fā)酵中草藥及其活性物質的研究進展[J]. 中國中藥雜志， 2019， 44（6）： 1110-1118.

Sun H， Ni X， Zeng D， et al. Bidirectional immunomodulating activity of fermented polysaccharides from Yupingfeng[J]. Res Vet Sci， 2017， 110： 22-28.

沈霞， 劉惠娜. 中藥提取物對灰樹花深層發(fā)酵產胞外多糖的影響[J]. 菌物研究， 2021， 19（02）： 115-121.

王曦， 許曉燕， 鄭林用， 等. 乳酸菌發(fā)酵黃芪的抗疲勞保健功能研究[J]. 時珍國醫(yī)國藥， 2011， 22（06）： 1422-1424.

徐春， 高陪， 沈競， 等. 增強紅花黃色素A抗血栓作用的生物轉化機理研究[J]. 時珍國醫(yī)國藥， 2008， 30（4）： 790-792.

李麗， 馮華峰， 周淳， 等. 植物乳桿菌發(fā)酵黑果枸杞的代謝組學研究[J]. 化學試劑， 2022， 44（08）： 1088-1096.

歐志敏， 隋志紅， 石寒冰， 等. 黑曲霉轉化牛蒡子水提液中牛蒡子苷的研究[J]. 中草藥， 2011. 42（04）： 698-700.

馮冰， 馬百平， 康利平， 等. 新月彎孢霉對重樓皂苷的生物轉化[J]. 中草藥， 2005， 7： 23-27.

梅建鳳， 金航， 李靚， 等. 生物轉化法提高積雪草中積雪草酸的質量分數[J]. 浙江工業(yè)大學學報， 2015， 43（05）： 573-577.

劉學湘， 卞瑩瑩， 沙滿義. 僵蛹發(fā)酵方法改進的研究[J]. 中國醫(yī)藥生物技術， 2015， 10（04）： 356-360.

陸潭， 張李陽， 陳玉勝. 一種黃芪藥渣發(fā)酵產物的抗高尿酸血癥活性[J]. 江蘇農業(yè)科學， 2013， 41（09）： 288-291.

辛燕花， 張鐵丹， 張建華， 等. 靈芝—何首烏雙向液體發(fā)酵菌質抗氧化活性研究[J]. 食用菌學報， 2018， 25（03）： 63-71.

陳銀翠， 杜靜， 王琪琪， 等. 冠突散囊菌固態(tài)發(fā)酵對黃芪化學成分和生物活性的影響[J]. 中成藥， 2022， 44（07）： 2202-2207.

劉自堯， 屈青松， 楊芳， 等. 槐耳—板藍根雙向發(fā)酵過程中成分含量的變化及菌質抗炎活性研究[J]. 環(huán)球中醫(yī)藥， 2019， 12（12）： 1799-1804.

蘇貴龍. 益生菌FGM發(fā)酵對黃芪根、莖、葉主要活性成分含量的影響研究[D].北京：中國農業(yè)科學院， 2017.

谷巍， 孫明杰， 王麗榮， 等. 嗜酸乳桿菌發(fā)酵復方中藥成分變化對腹瀉小鼠的影響[J]. 中國預防獸醫(yī)學報， 2019， 41（05）： 520-525.

杜晨暉， 閆艷， 馮前進， 等. 葛根芩連湯發(fā)酵前后總黃酮和總生物堿含量變化研究[J]. 中華中醫(yī)藥雜志， 2016， 31（11）： 4850-4853.

陳旸， 王義， 孫亮， 等. 植物乳桿菌發(fā)酵轉化人參皂苷的研究[J]. 中國中藥雜志， 2014， 39（08）： 1435-1440.

姚健， 馬君義， 張繼， 等. 發(fā)酵對葫蘆巴揮發(fā)性化學成分的影響[J]. 食品科學， 2006， 12： 194-198.

付龍威， 湯曉娟， 林祥娜， 等. 枇杷酵素自然發(fā)酵過程中有機酸及其抗氧化活性的研究[J]. 食品研究與開發(fā)， 2021， 42（04）： 42-47+54.

宋偉男. 樺褐孔菌固體發(fā)酵對鴨跖草生物活性及黃酮成分的影響研究[D]. 吉林：吉林農業(yè)大學， 2020.

谷海水， 谷衛(wèi)華. 微生物技術在中藥炮制中的運用[J]. 中醫(yī)臨床研究， 2015， 7（24）： 29-30.

何欒櫻， 林子淳， 盧建東， 等. 基于靈芝雙向固體發(fā)酵雷公藤減毒持效的研究[J]. 北京化工大學學報（自然科學版）， 2021， 48（04）： 48-56.

黃純瑩， 侯小濤， 杜正彩， 等. 不同菌種發(fā)酵前后三七藥渣中多糖的含量變化[J]. 食品安全質量檢測學報， 2020， 11（10）： 3164-3168.

劉同亭. 施今墨應用發(fā)酵中藥臨證經驗探析[J]. 中國醫(yī)藥導報， 2018， 15（10）： 102-105.

王婷婷， 馬川蘭. 蒲公英酸奶發(fā)酵工藝的優(yōu)化[J]. 中國食品， 2019， 6：114-115.

崔立柱， 付依依， 劉士偉， 等. 沙棘營養(yǎng)價值及產業(yè)發(fā)展概況[J]. 食品研究與開發(fā)， 2021， 42（11）： 218-224.

蘇能能， 關倩倩， 彭珍， 等. 乳酸菌發(fā)酵對桑葚漿品質及抑菌性能的影響[J]. 食品與發(fā)酵工業(yè)， 2018， 44（09）： 117-124.

羅成， 萬茵， 付桂明， 等. 植物乳桿菌FCJX 102和嗜酸乳桿菌FCJX 104共發(fā)酵山楂—葛根汁產乙醛脫氫酶[J]. 食品與發(fā)酵工業(yè)， 2017， 43（12）： 75-80.

郭云霞， 吳國江， 魏萌， 等. 響應面法優(yōu)選N-14菌株發(fā)酵黃芪總多糖的工藝條件[J]. 中國實驗方劑學雜志， 2015， 21（05）： 38-41.

孔瑾， 李雙銀， 婁文娟， 等. 生料法制取山楂發(fā)酵果酒及果醋工藝技術研究[J]. 食品研究與開發(fā)， 2016， 37（17）： 92-97.

房健， 李朝霞， 陳洪興. 白扁豆酸奶的研制[J]. 食品研究與開發(fā)， 2006， 11： 120-122.

贠建民， 魏龍， 陳芳， 等. 提高靈芝—當歸雙向固態(tài)發(fā)酵基質抗氧化活性的條件優(yōu)化研究[J]. 食品工業(yè)科技， 2014， 35（16）： 160-165.