兩樣本孟德爾隨機化分析原發(fā)性硬化性膽管炎與結(jié)直腸癌發(fā)生風險的關(guān)系

李鎮(zhèn)圻 杜寧 和紅陽

摘要：目的 運用兩樣本孟德爾隨機化（TSMR）評估原發(fā)性硬化性膽管炎（PSC）與結(jié)直腸癌（CRC）之間的關(guān)聯(lián)。方法 PSC與CRC相關(guān)的單核苷酸多態(tài)性 （SNP） 數(shù)據(jù)分別來自芬蘭生物銀行及英國生物銀行，對基于全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）的所有匯總數(shù)據(jù)進行二次數(shù)據(jù)分析，選擇與PSC密切關(guān)聯(lián)的遺傳位點作為工具變量，分別以孟德爾隨機化Egger回歸法、中位數(shù)加權(quán)法、IVW隨機效應(yīng)模型、最大似然比法、線性中位數(shù)加權(quán)法、IVW radial法、IVW固定效應(yīng)模型七種方法做TSMR，以O(shè)R值評價PSC和CRC風險之間的因果關(guān)系。結(jié)果 基因預(yù)測的PSC對CRC存在正向因果關(guān)系，以IVW固定效應(yīng)模型為例，遺傳決定的患PSC患者發(fā)生CRC風險增加 （OR=1.002 243，95%CI：1.001 319～1.003 167）。TSMR結(jié)果不存在異質(zhì)性（P=0.87），無水平多效性（P=0.95）。本次所選PSC的3個工具變量為強工具變量（F=11.86）。結(jié)論 TSMR發(fā)現(xiàn)PSC具有與CRC風險相關(guān)的遺傳證據(jù)。無論是否合并炎癥性腸病，在PSC患者中積極進行腸鏡篩查或可有利于CRC的早期發(fā)現(xiàn)與及時干預(yù)。

關(guān)鍵詞：原發(fā)性硬化性膽管炎； 結(jié)直腸腫瘤； 孟德爾隨機化分析

基金項目：云南省教育廳科研基金項目（2022J0691）

Association between primary sclerosing cholangitis and the risk of colorectal cancer： A two-sample Mendelian randomization study

LI Zhenqi1， DU Ning1， He Hongyang2. （1. School of Clinical Medicine， Dali University， Dali， Yunnan 671033， China; 2. First Department of General Surgery， The First Affiliated Hospital of Dali University， Dali， Yunnan 671000， China）

Corresponding author：

DU Ning， 489676174@qq.com （ORCID：0000-0003-0517-2234）

Abstract：

Objective To investigate the association between primary sclerosing cholangitis （PSC） and colorectal cancer （CRC） by using two-sample Mendelian randomization （TSMR）. Methods The single nucleotide polymorphism （SNP） data associated with PSC and CRC were obtained from Finland Biobank and UK Biobank， respectively. A secondary data analysis was performed for all pooled data based on genome-wide association studies to select the genetic loci closely associated with PSC as instrumental variables， and TSMR was conducted by seven methods， i.e.， Egger regression in Mendelian randomization， weighted median， inverse variance weighted （IVW） random effects model， maximum likelihood， linear weighted median， IVW radial method， and IVW fixed effects model. Odds ratio （OR） value was used to evaluate the causal relationship between PSC and the risk of CRC. Results There was a positive causal relationship between gene predicted PSC and CRC， and with the IVW fixed effects model as an example， genetically determined patients with PSC could increase the risk of CRC （OR=1.002 243， 95% confidence interval： 1.001 319-1.003 167）. TSMR results showed no heterogeneity （P=0.87） or horizontal pleiotropy （P=0.95）. The three instrumental variables selected for PSC were strong instrumental variables （F=11.86）. Conclusion TSMR shows the genetic evidence for the association between PSC and the risk of CRC. Regardless of the presence or absence of inflammatory bowel disease， active enteroscopy screening among patients with PSC may help with the early identification and timely intervention of CRC.

Key words：

Primary Sclerosing Cholangitis; Colorectal Neoplasms; Mendelian Randomization Analysis

Research funding：Scientific Research Fund project of Yunnan Education Department （2022J0691）

原發(fā)性硬化性膽管炎（PSC）是一種罕見疾病，其以多灶性膽管狹窄和進展期肝病為特征，目前尚缺乏有效治療的藥物，終末期患者必須依靠肝移植（liver transplantation，LT）才能存活［1-3］。有關(guān)研究［4］指出，與僅患有炎癥性腸?。╥nflammatory bowel disease，IBD）的患者相比，同時患有PSC的患者患結(jié)直腸癌 （colorectal cancer，CRC） 的風險增加了近10 倍。盡管PSC在我國比較少見，但PSC卻是多個歐洲國家的主要移植適應(yīng)證［5］。研究［6］指出CRC累積發(fā)病率最高的LT患者是患有PSC的受者，并建議對LT后CRC進行強化的個體化篩查。薈萃分析［7］也指出，PSC與進展期CRC息息相關(guān)，定期進行CRC篩查可以改善患者的臨床結(jié)局。但這種相關(guān)的機制及因果關(guān)系尚不清楚，大多是依靠觀察性研究而得出的關(guān)聯(lián)結(jié)論。關(guān)于因果關(guān)系的結(jié)論不能僅基于觀察設(shè)計中存在的關(guān)聯(lián)。觀察性研究由于本身的缺陷，受到大量混雜因素與反向因果關(guān)系的干擾，并不具備足夠的說服力。PSC與CRC風險之間的因果關(guān)系也尚未得到證實。孟德爾隨機化 （mendelian randomization，MR） 已成為使用遺傳變異作為工具變量來識別風險因素和疾病之間因果關(guān)系的有力方法?；诖耍狙芯繎?yīng)用了兩樣本孟德爾隨機化（two sample mendelian randomization，TSMR）分析來確定PSC與CRC風險之間的潛在因果關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源與研究設(shè)計 通過搜索全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）確認暴露變量為PSC，結(jié)局變量為CRC。分別獲得PSC與CRC患者的GWAS匯總數(shù)據(jù)，其中英國生物銀行包含377 673個樣本（觀察組：5657；對照組：372 016），芬蘭生物銀行195 992個樣本（觀察組：778；對照組：195 144）；具體簡要信息如表1。利用設(shè)計的TSMR模型評估PSC對CRC風險的因果影響（圖1）。

1.2 工具變量的選擇 選擇與PSC具有全基因組顯著性（P＜5×10-8）的遺傳變異SNP位點進行匯集。設(shè)置連鎖不平衡參數(shù)（r2） 閾值為0.1，遺傳距離為1000 kb以選擇SNP，從而確保其獨立性，并排除連鎖不平衡（linkage disequilibrium，LD）對結(jié)果的影響。通過人類基因型-表型關(guān)聯(lián)數(shù)據(jù)庫檢索剩余的SNP有關(guān)的表型，重點排除其對應(yīng)表型與IBD具有相關(guān)意義的SNP，剩余同時滿足假設(shè)1、2、3的SNP。通過GWAS提取結(jié)局CRC的信息，從結(jié)局中獲取滿足假設(shè)1、2、3的SNP與結(jié)局的關(guān)系。合并暴露與結(jié)局數(shù)據(jù)集，該合并數(shù)據(jù)集包含以上工具變量同時與結(jié)局、暴露的關(guān)系，并刪除回文SNP。最后剩余SNP即為指代暴露的最終工具變量。

1.3 TSMR方案 分別應(yīng)用孟德爾隨機化 Egger回歸法、中位數(shù)加權(quán)法、IVW隨機效應(yīng)模型、最大似然比法、線性中位數(shù)加權(quán)法、IVW radial法、IVW固定效應(yīng)模型等7種方法開展TSMR，并可視化以上7種方法的OR值及95%CI。

1.4 敏感性分析 使用Racial孟德爾隨機化 R包對符合3個假設(shè)的SNP進行Cochrans Q檢驗，用于評估個體遺傳變異之間的異質(zhì)性。如果Cochrans Q檢驗的P＜0.05，結(jié)果則存在異質(zhì)性，代表暴露與結(jié)局的關(guān)系受不同年齡、不同性別等因素的影響，則孟德爾隨機化的最終結(jié)果參考IVW隨機效應(yīng)模型作為金標準；否則，使用IVW固定效應(yīng)模型作為金標準，以森林圖可視化異質(zhì)性檢驗的結(jié)果。還使用孟德爾隨機化多效性檢驗Egger-intercept法和孟德爾隨機化-PRESSO檢驗檢查是否存在由于水平多效性而違反孟德爾隨機化假設(shè)。對于水平多效性的Egger-intercept法，其中截斷值估計了遺傳變異是否顯著通過暴露以外的途徑影響結(jié)局，P＜0.05代表存在水平多效性，即所挑選的工具變量顯著通過暴露以外的途徑影響結(jié)局，則違反了假設(shè)2、3。P＞0.05即為暴露并不顯著通過暴露以外的途徑影響結(jié)局變量。以留一法檢驗作為敏感性分析，可推斷最終SNP的任意一個是否為離群值。還通過觀察漏斗圖中的不對稱性來檢查結(jié)果是否穩(wěn)定。再以孟德爾隨機化-PRESSO法識別離群值，并評估離群值對結(jié)果的影響。

1.5 工具變量的評價 利用計算公式：R2=2×（1-MAF）（MAF）x（βSD）2。其中，MAF為暴露的次要等位基因頻率，β為暴露的等位基因效應(yīng)值，SD為標準差。注意，參與F值計算的R2為所有SNP的R2相加之和，表示最終工具變量指代了暴露的百分之幾。再利用計算公式：F=R2（N-K-1）（1-R2）K，其中N為暴露的總樣本數(shù)，K為SNP個數(shù)，R2同上，F(xiàn)＞10即為強工具變量，F(xiàn)＜10為弱工具變量。以上所有方法學及可視化圖形部分采用R 4.1.2版本及GraphPad Prism 9.0獲得。

2 結(jié)果

2.1 參與TSMR的最終工具變量 利用R軟件選擇與PSC具有全基因組顯著性（P＜5×10-8）的遺傳變異SNP位點進行匯集。設(shè)置連鎖不平衡參數(shù)（r2）閾值為0.1，遺傳距離為1000 kb，即篩選出同時滿足假設(shè)1、2、3的SNP，剩余 4個SNP分別為rs9268127、rs3094662、rs281863378、rs241438。利用人類基因型-表型關(guān)聯(lián)數(shù)據(jù)庫檢索4個SNP有關(guān)的表型，主要排除其對應(yīng)表型與IBD具有相關(guān)意義的SNP（n=0），通過GWAS提取結(jié)局CRC的信息，從結(jié)局中獲取以上4個SNP與結(jié)局的關(guān)系，由于英國生物銀行在CRC中未測定rs281863378的位點，結(jié)果剩余3個SNP為rs9268127、rs3094662、rs241438。合并暴露與結(jié)局數(shù)據(jù)集，該合并數(shù)據(jù)集包含以上3個工具變量同時與結(jié)局、暴露的關(guān)系，并刪除回文SNP（n=0）。最后剩余的SNP即為指代暴露的最終工具變量（表2）。

2.2 7種方法的孟德爾隨機化結(jié)果 以孟德爾隨機化Egger回歸法、中位數(shù)加權(quán)法、IVW隨機效應(yīng)模型、最大似然比法、線性中位數(shù)加權(quán)法、IVW radial法、IVW固定效應(yīng)模型做TSMR，除孟德爾隨機化 Egger回歸法外，皆顯示OR值及95%CI均＞1，具有統(tǒng)計學意義。以IVW固定效應(yīng)模型為例（OR= 1.002 243， 95%CI：1.001 319～1.003 167，P=1.91×10-6），可知PSC對CRC具有正向因果關(guān)系（圖2）。

2.3 異質(zhì)性及水平多效性 以IVW法計算PSC至CRC的孟德爾隨機化結(jié)果的異質(zhì)性P=0.87＞0.05，未表現(xiàn)出明顯異質(zhì)性。水平多效性檢驗結(jié)果以Egger-intercept法求出P=0.95＞0.05，說明工具變量并不顯著通過暴露以外的途徑影響結(jié)局。留一法檢驗（敏感性分析）示結(jié)果很穩(wěn)定。工具變量森林圖及留一法檢驗結(jié)果的森林圖見3、4。

2.4 識別離群值及工具變量的評價 最后，以Radial包識別離群值，所篩選3個工具變量并無真正離群值，這與留一法檢驗的結(jié)果是一致的。利用R2及F值的計算公式，分別計算出總R2值為0.000 18，F(xiàn)值為11.86，證明本次研究所選取3個工具變量為強工具變量。

3 討論

在歐洲，PSC患者發(fā)生CRC的風險很高幾乎已成為共識，被認為主要與其多伴發(fā)IBD相關(guān)，而其伴發(fā)

炎癥性腸病的概率約為70%，這似乎意味著正因為其伴發(fā)IBD，所以才好發(fā)CRC［8］。已經(jīng)有學者［9］借助TSMR的方法探究了PSC與IBD的因果關(guān)系，并證實兩者的正因果關(guān)系。然而，PSC本身與CRC的因果關(guān)

系仍不清楚，本研究基于此，從遺傳學的角度避開混雜因素，明確了僅僅兩者之間的正因果關(guān)系。最近的一項匹配隊列研究［10］中，也再次強調(diào)了PSC與各項癌癥的關(guān)聯(lián)。作為歐洲多國LT的主要適應(yīng)證，這無疑為改善患者預(yù)后起到了指導(dǎo)性作用。研究［11］指出，約一半的PSC患者死于癌癥。在中國，LT的適應(yīng)證大多為乙型肝炎所引發(fā)的肝硬化，PSC的患者極為罕見，且對PSC的認識稍有不足，這項研究能提高對于該病的認識，并為PSC所致的結(jié)直腸癌變提供證據(jù)。以往，有學者對LT本身是否導(dǎo)致癌癥產(chǎn)生了興趣。然而，2019年一項對8115患者的多中心研究［12］顯示，單獨的LT與CRC發(fā)生風險的增加無關(guān)，而PSC合并潰瘍性結(jié)腸炎的LT人群的CRC發(fā)生風險才顯著高于普通人群，且診斷時晚期的比例很高，患者存活率明顯降低。兩項薈萃分析［5，13］同時指出，即使已經(jīng)接受了LT，因PSC而LT的患者產(chǎn)生CRC的風險仍舊很高且持續(xù)存在。這項研究無疑為薈萃分析的理論提供了依據(jù)，并加深了合理運用結(jié)腸鏡篩查對部分LT患者以及PSC患者預(yù)后管理的認識。研究［14-16］指出，對于PSC患者每1～2年進行一次結(jié)腸鏡檢查是合適的。

在以往的一些隊列研究中估算的OR值或HR值似乎因混雜因素影響而有所夸大，尤其是PSC合并IBD患者［5，17-18］。本研究的OR值很微弱，盡管以穩(wěn)定的結(jié)果證明了這種因果關(guān)系。這也是本研究的不足之處，因為未能對于PSC與IBD的患者進行分層，探討單純性IBD、PSC合并IBD分別對結(jié)腸癌、直腸癌的因果關(guān)系。令人遺憾的是，其實筆者已經(jīng)進行了嘗試，從GWAS提取數(shù)據(jù)時，未找到與之相對應(yīng)的滿意的數(shù)據(jù)集、與暴露相關(guān)的工具變量，或者對于結(jié)局分層展現(xiàn)了陰性結(jié)果等。所以，對于PSC導(dǎo)致CRC的機制還需要進一步的研究與探索。如Adamowicz等［19］即發(fā)現(xiàn)了PSC患者的結(jié)腸中microRNA-155為關(guān)鍵的調(diào)控節(jié)點，這為后續(xù)治療PSC的藥物研發(fā)提供了方向。包括PSC影響腸道菌群的有關(guān)研究，還值得進一步的探索與努力，而不僅僅是熊去氧膽酸治療與LT［20-21］。

本次研究存在一些局限性。首先，由于數(shù)據(jù)集的限制，研究初衷必須要求基于兩個不同的具有高度可信度的生物銀行展開TSMR研究，這對筆者帶來了限制，特別是單純性IBD、PSC合并IBD的暴露因素分層與大腸癌的結(jié)局分層的關(guān)聯(lián)沒有被探索。第二，數(shù)據(jù)集包括歐洲人群，這限制了結(jié)果對非歐洲人群的適用性。未來需要更多的研究來驗證這些結(jié)果在其他人群和其他種族中的適用性。對于亞洲人群，PSC的全基因組研究還是空白，本研究結(jié)果是否可以作為亞洲人群的適用參考還有待考證；第三，PSC是罕見病，本研究暴露變量的數(shù)據(jù)集樣本量不足，統(tǒng)計效能較低，雖然研究結(jié)果與觀察性研究相符合。但利用如前所述的方法學，筆者在更換暴露變量數(shù)據(jù)集，也即2017年所公布的目前為止樣本量最大的關(guān)于PSC的GWAS數(shù)據(jù)集［22］中呈現(xiàn)了陰性結(jié)果（Cochrans Q檢驗示P＜0.05，水平多效性P＞0.05，以IVW隨機效應(yīng)模型為金標準，PMID：27992413）（圖5）?；跀?shù)據(jù)集不同而產(chǎn)生的不同結(jié)果，可能有如下原因：（1）不同數(shù)據(jù)集篩選入組的PSC患者可能有種族差異，歐洲人群大多為混合人種，這為結(jié)果帶來了偏倚，具有明顯的人群效應(yīng)可能；（2）不同數(shù)據(jù)集的納入排除標準不一致，本研究主要采用2021年芬蘭生物銀行公布的數(shù)據(jù)，無法明確該數(shù)據(jù)集的納入排除標準與2017年數(shù)據(jù)集是否一致；（3）樣本量不足，盡管2017年公布數(shù)據(jù)集為目前為止樣本量最大的數(shù)據(jù)集，病例組有2871例，但基于PSC的罕見性，樣本量不足以獲得較高的統(tǒng)計學效能。綜上，還有待數(shù)據(jù)集的擴充與進一步的研究予以明確PSC與CRC的因果關(guān)系。

但毫無疑問的是，本研究在一定程度上證實了PSC與CRC的因果關(guān)系，為PSC患者或部分LT患者的結(jié)腸鏡篩查的合理性提供了證據(jù)。通過TSMR，證明了PSC本身與CRC存在正向因果關(guān)系。因此筆者謹慎地建議無論是否合并IBD，都應(yīng)加強對PSC患者的腸鏡篩查。例如，對單純PSC患者每年進行1次腸鏡篩查，而對PSC合并IBD的患者進行每年2次腸鏡篩查。

利益沖突聲明：本研究不存在研究者、倫理委員會成員、受試者監(jiān)護人以及與公開研究成果有關(guān)的利益沖突。

作者貢獻聲明：李鎮(zhèn)圻負責課題設(shè)計，資料分析，撰寫論文；杜寧參與收集數(shù)據(jù)，圖形的可視化；和紅陽負責擬定寫作思路，指導(dǎo)撰寫文章，修改文章及最后定稿。

志謝：感謝英國生物銀行及芬蘭生物銀行的公開數(shù)據(jù)集及有關(guān)工作人員的努力。

數(shù)據(jù)可用性聲明：獲取本研究所有數(shù)據(jù)集的GWAS ID號可直接聯(lián)系相應(yīng)作者。

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收稿日期：

2022-08-03；錄用日期：2022-10-01

本文編輯：劉曉紅