激酶錨定蛋白12在慢性肝病中的作用

董海艦 李暉 陶雨靜 郭佳玲 鐘宇汝 曾子鍵

摘要：激酶錨定蛋白（AKAP）12是一種支架蛋白，通過將細胞內(nèi)信號蛋白組裝成特定的復(fù)合體來提高時空信號的特異性和效率。近年來，AKAP12在慢性肝病中的作用越來越受到關(guān)注。本文介紹了AKAP12的生理功能，并對AKAP12在慢性肝病中的作用進行了總結(jié)，以期為AKAP12小分子作為新的慢性肝病治療靶點研究奠定基礎(chǔ)。

關(guān)鍵詞：A型激酶錨定蛋白質(zhì)類； 肝硬化； 非酒精性脂肪性肝病； 肝疾病，???? 酒精性； 癌， 肝細胞

基金項目：四川省科技廳項目（2020YFS0379）

Role of A-kinase anchor protein 12 in chronic liver diseases

DONG Haijian1，2， LI Hui1， TAO Yujing1，2， GUO Jialing1，2， ZHONG Yuru1，2， ZENG Zijian1，2. （1. Central Laboratory， The Affiliated Hospital of Chengdu University of Traditional Chinese Medicine， Chengdu 610072， China; 2. School of Clinical Medicine， Chengdu University of Traditional Chinese Medicine， Chengdu 610072， China）

Corresponding author：

LI Hui， 1400124746@qq.com （ORCID：0000-0002-5919-1396）

Abstract：

A-kinase anchor protein 12 （AKAP12） is a scaffold protein that improves the specificity and efficiency of spatio-temporal signals by assembling intracellular signal proteins into specific complexes. In recent years， the role of AKAP12 in chronic liver diseases has attracted more and more attention. This article introduces the physiological functions of AKAP12 and reviews the role of AKAP12 in chronic liver diseases， in order to lay a foundation for the use of AKAP12 small molecule as a new therapeutic target for chronic liver diseases.

Key words：

A Kinase Anchor Proteins； Liver Cirrhosis； Non-alcoholic Fatty Liver Disease； Liver Diseases， Alcoholic； Carcinoma， Hepatocellular

Research funding：

Sichuan Science and Technology Program （2020YFS0379）

激酶錨定蛋白（A-kinase anchor proteins，AKAP）是一個支架蛋白家族，主要作用是將蛋白激酶、磷酸酶、信號終止分子與其相應(yīng)的底物隔離，從而調(diào)節(jié)細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)［1］。AKAP12屬于AKAPs 家族，最初是從一名重癥肌無力患者中分離出來，曾命名為Gravin，而在嚙齒動物中則被稱為Src抑制的C激酶底物［2］；通過C端兩親性螺旋結(jié)合cAMP依賴的蛋白激酶的調(diào)節(jié)亞單位、蛋白激酶C（protein kinase C，PKC）、蛋白磷酸酶2B、鈣調(diào)蛋白來調(diào)控細胞周期和細胞骨架的結(jié)構(gòu)。此外，AKAP12通過將細胞內(nèi)信號蛋白組裝成特定的復(fù)合體來提高時空信號的特異性和效率。

1 AKAP12的生理功能

AKAP12是一種有絲分裂負性調(diào)節(jié)因子，定位于整個細胞質(zhì)，主要在足小體和細胞邊緣富集，在細胞骨架結(jié)構(gòu)調(diào)控中起重要作用；經(jīng)過佛波酯短期處理，AKAP12可從質(zhì)膜轉(zhuǎn)移到細胞核外圍，與此同時，肌動蛋白應(yīng)力纖維丟失；AKAP12主要引起肌動蛋白的初始溶解，隨后應(yīng)力纖維可重新出現(xiàn)，因此并不抑制肌動蛋白結(jié)構(gòu)的形成。此外，AKAP12與有絲分裂激酶Aurora A和Polo樣激酶1形成復(fù)合體，在細胞分裂時調(diào)節(jié)有絲分裂紡錘體的定向，使分裂保持對稱性［3］。PKC通過調(diào)節(jié)AKAP12的絲氨酸磷酸化，改變它與細胞骨架的相互作用以及控制有絲分裂的能力；AKAP12過度表達可誘導(dǎo)細胞扁平化，導(dǎo)致未轉(zhuǎn)化細胞在G1早期發(fā)生生長停滯，AKAP12重建肌動蛋白細胞骨架，為后續(xù)的細胞分裂做好準備［4-5］（圖1）。

在血管發(fā)育過程中，AKAP12通過調(diào)節(jié)肌動蛋白細胞骨架調(diào)節(jié)因子和連接細胞間黏附分子以及肌動蛋白骨架的連接物的表達，在維持血管內(nèi)皮細胞完整性中發(fā)揮重要作用。缺乏AKAP12的斑馬魚胚胎將出現(xiàn)嚴重出血，部分原因可能是內(nèi)皮細胞-細胞間粘連紊亂［6］。

此外，AKAP12是調(diào)節(jié)神經(jīng)膠質(zhì)細胞功能的關(guān)鍵因子。在小鼠中，AKAP12在胼胝體中的表達水平高于皮質(zhì)，并隨著年齡的增長而逐漸降低。值得注意的是，AKAP12主要由出生后的星形膠質(zhì)細胞表達，而不是由胼胝體發(fā)育過程中的另一種主要膠質(zhì)細胞——少突膠質(zhì)前體細胞表達；與野生型小鼠相比，AKAP12基因敲除小鼠的星形膠質(zhì)細胞和少突膠質(zhì)前體細胞數(shù)量均減少，出生后胼胝體發(fā)育也隨之變得緩慢［7］。AKAP12可通過影響血管生成和緊密連接來調(diào)節(jié)血-腦屏障的形成，通過減少激活蛋白-1，增加星形膠質(zhì)細胞中抗?jié)B透因子血管生成素1的表達來降低血管內(nèi)皮細胞生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的表達［8］；AKAP12還通過增加星形膠質(zhì)細胞中的血管生成素1含量，降低VEGF水平，促進血-視網(wǎng)膜屏障的形成［9］。

2 AKAP12在慢性肝病中的作用

2.1 AKAP12與肝纖維化 肝纖維化可由多種病因引起，如肝炎病毒感染、酗酒、自身免疫性或代謝性疾病，其特征是膠原和其他細胞外基質(zhì)過度沉積、瘢痕形成，導(dǎo)致肝臟結(jié)構(gòu)和功能改變［10］；近年來，AKAP12在肝纖維化進展過程中的作用越來越受到關(guān)注，部分文獻報道AKAP12具有抗肝纖維化作用，但也有文獻報道，AKAP12發(fā)揮促肝纖維化的作用。

2.1.1 AKAP12抑制肝纖維化進展的相關(guān)研究 經(jīng)硫代乙酰胺處理8周后，毛細血管化肝竇內(nèi)皮細胞（liver sinusoidal endothelial cell，LSEC）中AKAP12的表達卻呈現(xiàn)下降趨勢。AKAP12可減少Ⅰ型膠原α1、彈性蛋白和編碼上皮細胞黏附分子的表達，但對細胞外基質(zhì)的積聚并沒有明顯影響。隨著肝纖維化的進展，AKAP12在門靜脈成纖維細胞和LSEC中的表達逐漸減少。在3，5-二乙氧羰基-1，4-二氫吡啶（DDC）誘導(dǎo)的膽管纖維化模型中，AKAP12可降低內(nèi)皮素-1的表達，抑制細胞外基質(zhì)積聚、血管生成和重塑，阻止門靜脈成纖維細胞的激活，促進纖維化消退，并使肌成纖維細胞和肝竇逐漸恢復(fù)正常［11］。也有研究［12］表明，AKAP12可以通過抑制PI3K/AKT/PCSK6通路來實現(xiàn)對肝纖維化的抑制作用。

此外，AKAP12也可以通過維護血管內(nèi)皮屏障功能，保持血管完整性，發(fā)揮抗肝纖維化作用。AKAP12可以改善脂多糖誘導(dǎo)的血管內(nèi)皮細胞功能障礙，降低活性氧和促炎因子的水平，增加內(nèi)皮型一氧化氮合酶，通過抑制PKC促進細胞外信號調(diào)節(jié)激酶5的轉(zhuǎn)錄活性［13］；AKAP12促進內(nèi)皮損傷修復(fù)的機制可能是將PKA和PKC靶向于特定的膜相關(guān)部位；以往的研究［14-15］結(jié)果表明，PKC有促肝纖維化的作用，PKC抑制劑可減輕肝纖維化，而PKC激活劑——氧化二酰甘油則明顯加重CCl4誘導(dǎo)的小鼠肝纖維化；AKAP12在VEGF刺激下，遷移活躍的內(nèi)皮細胞中表達水平較高，在靜止的內(nèi)皮細胞中表達水平則較低［16］。

組織缺氧是導(dǎo)致肝纖維化進展的另一個重要因素，可誘導(dǎo)AKAP12的表達；AKAP12中有兩個低氧誘導(dǎo)因子（hypoxia-inducible factor，HIF）的結(jié)合位點，其中最遠端的HIF結(jié)合位點是缺氧誘導(dǎo)AKAP12的關(guān)鍵。AKAP12以HIF-1α依賴的方式抑制血管生成，增強內(nèi)皮細胞連接的通透性，可作為血管生成的“剎車”系統(tǒng)。此外，AKAP12還調(diào)控PKA激動劑誘導(dǎo)的內(nèi)皮屏障功能應(yīng)答［17］。

2.1.2 AKAP12促進肝纖維化進展的相關(guān)研究 AKAP12有助于激活肝星狀細胞（HSC），HSC是各種肝損傷發(fā)生后肝纖維化形成的中心環(huán)節(jié)。無論是CCl4誘導(dǎo)的急性肝衰竭的肝組織，還是激活的HSC中，AKAP12表達均明顯升高，主要影響HSC肌動蛋白骨架的重塑過程［18］。血小板衍生生長因子是一種促進HSC增殖的生長因子，在肝纖維化的進展中起重要作用［19-20］，它能夠誘導(dǎo)大鼠HSC中的AKAP12酪氨酸磷酸化和細胞骨架網(wǎng)絡(luò)的快速重排，這是由PKC通過Rho蛋白介導(dǎo)的［21］。同樣，在脂多糖誘導(dǎo)的肝損傷中，LSEC中AKAP12的表達顯著增加［22］。

上述矛盾的研究結(jié)果反映了AKAP12在肝纖維化發(fā)展過程中調(diào)控的復(fù)雜性。

2.2 AKAP12與非酒精性脂肪性肝病 AKAP12在非酒精性脂肪性肝病中的作用也是矛盾的。研究［23］表明，AKAP12在非酒精性脂肪性肝炎（NASH）大鼠模型中表達水平降低，與炎癥程度呈負相關(guān)，有可能成為其潛在的調(diào)控靶點。

但據(jù)最近的研究［24］報道，在高脂飼料誘導(dǎo)的動脈粥樣硬化小鼠模型中，AKAP12介導(dǎo)的信號復(fù)合體通過抑制固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白-2和肝臟3-羥基-3-甲基-戊二酰輔酶A還原酶的表達，增加主動脈斑塊的形成，加重高脂飼料喂養(yǎng)小鼠肝臟中的脂肪堆積和損傷，促進了高脂血癥和動脈粥樣硬化。

上述研究結(jié)果也得出了相反的結(jié)論，再次證實了AKAP12調(diào)控作用的復(fù)雜性，值得進一步研究證實。

2.3 AKAP12與酒精性肝病 AKAP12的磷酸化水平在酒精性肝病/酒精性肝炎患者中普遍升高，通過減少熱休克蛋白47（heat shock protein 47，HSP47）與膠原之間的相互作用，AKAP12發(fā)揮抑制肝纖維化的作用；乙醇可增加AKAP12的磷酸化水平，降低HSC中AKAP12對PKC/Cyclin-D1的支架活性，誘導(dǎo)HSP47與膠原的相互作用，從而促進HSC活化［25］。

2.4 AKAP12與肝細胞癌（HCC） AKAP12是一種腫瘤抑制因子，通過抑制PKC的激活，阻斷細胞周期，抑制腫瘤細胞的血管生成、增殖、趨化和侵襲［26］，AKAP12在多種腫瘤中的表達下降，這可能是AKAP12通過其支架功能抑制PKC的激活導(dǎo)致的［27］，啟動子超甲基化是多種癌癥中AKAP12表達缺失的基礎(chǔ)，也是癌癥進展和轉(zhuǎn)移的潛在生物標志物。近年來，AKAP12與HCC的關(guān)系日益受到關(guān)注。AKAP12可能是HCC的候選抑癌基因，在HCC組織中通過啟動子高甲基化而下調(diào)表達，85%的HCC組織中觀察到AKAP12基因啟動子的高甲基化，AKAP12 DNA甲基化與HCC患者的低復(fù)發(fā)風(fēng)險和長期無進展生存密切相關(guān)［28］，AKAP12在細胞中的過度表達或缺乏會改變對惡性腫瘤進展或轉(zhuǎn)移的易感性，AKAP12缺陷小鼠的腫瘤發(fā)病率更高。

一種新的人類長鏈非編碼RNA（LncRNA）——LNC-HC，在HCC患者中的水平顯著降低，LNC-HC可作為競爭的內(nèi)源性RNA，競爭性結(jié)合hsa-miR-183-5p，從而抑制肝癌細胞的增殖，而AKAP12是hsa-miR-183-5p的一種靶基因［29］。miR-103通過抑制AKAP12的表達，增加PKCα的活性，促進肝癌細胞增殖，抑制其凋亡；而AKAP12的過度表達和PKC表達的下調(diào)都可以通過抑制端粒酶的活性來抑制腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移［30］。HCC組織中AKAP12基因表達下調(diào)，并與miR-1251-5p水平呈負相關(guān)，AKAP12的過表達降低了肝癌細胞的增殖、遷移和侵襲，而抑制AKAP12則增強了miR-1251-5p基因敲除后減弱的肝癌細胞的增殖、遷移和侵襲，miR-1251-5p通過靶向AKAP12參與抗腫瘤作用［28］。此外，有研究［31］表明，黃連素對人肝癌細胞有明顯的細胞毒作用，黃連素在HepG2細胞中的抗增殖作用涉及到細胞凋亡和細胞周期停滯，黃連素調(diào)節(jié)AKAP12信號通路可能為HCC的治療提供一個有前景的策略。

3 小結(jié)

AKAP12在慢性肝病中的作用較為復(fù)雜，在硫代乙酰胺和DDC誘導(dǎo)的肝纖維化中，毛細血管LSEC中AKAP12的表達減少;與上述結(jié)果矛盾的是，CCl4誘導(dǎo)活化的HSC和脂多糖誘導(dǎo)的LSEC中AKAP12的表達增加；因此，有必要進一步研究AKAP12在肝纖維化發(fā)生發(fā)展中的作用。AKAP12也參與了NASH的發(fā)生和發(fā)展，可能是治療NASH相關(guān)炎癥的潛在靶點；乙醇通過增加AKAP12的磷酸化和上調(diào)HSP47與膠原之間的相互作用來促進酒精性肝病中HSC的激活。作為一種腫瘤抑制因子，AKAP12在HCC中的表達降低，而啟動子高甲基化是導(dǎo)致AKAP12表達降低的最重要原因。多種研究結(jié)果顯示，AKAP12在慢性肝病方面可能是一個潛在的治療靶點，但尚需進一步研究證實。

此外，AKAP12在慢性乙型肝炎、自身免疫性肝病中的作用尚缺乏研究依據(jù)，作用還不明確，需要進一步探討。

利益沖突聲明：

所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：

董海艦負責撰寫論文；陶雨靜、郭佳玲、鐘宇汝、曾子鍵參與收集文獻，修改論文；李暉負責擬定寫作思路，指導(dǎo)文章撰寫并最后定稿。

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收稿日期：

2022-07-06；錄用日期：2022-08-08

本文編輯：朱晶