兒童幽門螺桿菌相關(guān)性胃炎與胃黏膜閉鎖蛋白關(guān)系的研究

趙燕　田飛　張麗娟　陳云慶　王彩霞

［摘要］ 目的 探討幽門螺桿菌（Hp）相關(guān)性胃炎患兒感染的Hp類型、胃黏膜閉鎖蛋白陽(yáng)性表達(dá)率及胃黏膜炎癥程度間的關(guān)系。方法 選取2018年6月—2021年12月于我院接受胃鏡檢查并且確診為Hp相關(guān)性胃炎的90例患兒作為研究對(duì)象。采用免疫印跡法檢測(cè)患兒血清Hp抗體表達(dá)情況，對(duì)Hp進(jìn)行血清學(xué)菌株分型，并觀察患兒胃黏膜病理變化；采用免疫組織化學(xué)定量法檢測(cè)胃黏膜閉鎖蛋白陽(yáng)性表達(dá)率，分析Hp菌株類型、胃黏膜閉鎖蛋白陽(yáng)性表達(dá)率及胃黏膜炎癥程度間的關(guān)系。結(jié)果 Ⅰ型菌株感染患兒胃黏膜閉鎖蛋白陽(yáng)性表達(dá)率顯著低于Ⅱ型及中間型（P<0.05），Ⅱ型與中間型比較無(wú)顯著差異（P＞0.05）。不同Hp菌株感染患兒胃黏膜炎癥程度有顯著差異（H=18.013，P<0.01），Ⅱ型輕于Ⅰ型及中間型（P<0.05），Ⅰ型與中間型差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。胃黏膜輕、中、重度炎癥患兒的閉鎖蛋白陽(yáng)性表達(dá)性率分別為80.0%、35.1%和11.6%，3種炎癥程度患兒閉鎖蛋白陽(yáng)性表達(dá)率均有顯著差異（χ²=19.655，P<0.05）。結(jié)論 Hp相關(guān)性胃炎患兒的胃黏膜閉鎖蛋白陽(yáng)性表達(dá)率與Hp菌株類型及胃黏膜炎癥程度有關(guān)，Ⅰ型菌株感染和胃黏膜重度炎癥時(shí)閉鎖蛋白陽(yáng)性表達(dá)率最低；不同類型菌株感染所致胃黏膜炎癥程度不同，Ⅱ型菌株感染所致胃黏膜炎癥程度最輕。Hp抗體分型檢測(cè)或可預(yù)測(cè)胃黏膜緊密連接和炎癥程度，胃黏膜閉鎖蛋白有望成為治療Hp相關(guān)性胃炎的重要靶點(diǎn)。

［關(guān)鍵詞］ 胃炎；幽門螺桿菌；閉鎖蛋白；胃黏膜；兒童

［中圖分類號(hào)］ R725.7

［文獻(xiàn)標(biāo)志碼］ A

RELATIONSHIP BETWEEN HELICOBACTER PYLORI-ASSOCIATED GASTRITIS AND GASTRIC MUCOSAL OCCLUDIN IN CHILDREN＼ ZHAO Yan， TIAN Fei， ZHANG Lijuan， CHEN Yunqing， WANG Caixia （Department of Pediatrics， The Affiliated Hospital of Qingdao University， Qingdao 266003， China）

［ABSTRACT］ Objective To explore the relationship between Helicobacter pylori （Hp） type， positive expression rate of gastric mucosal occludin and degree of gastric mucosal inflammation in children with Hp-associated gastritis. Methods Ninety children who received gastroscopy and were diagnosed with Hp-associated gastritis in our hospital from June 2018 to December 2021 were selected as the research object. The expression of serum Hp antibody in children was measured by Western blot. The strains of Hp were serotyped. The pathological changes of gastric mucosa in children were observed. The positive expression rate of gastric mucosal occludin was determined by quantitative immunohistochemistry method. The relationship between Hp strain type， positive expression rate of gastric mucosal occludin and degree of gastric mucosal inflammation was analyzed. Results The positive expression rate of gastric mucosal occludin in children infected with type Ⅰ strain was significantly lower than that in children infected with type Ⅱ strain or intermediate type strain （P<0.05）， but there was no significant difference in the positive expression rate between children infected with type Ⅱ strain and those infected with intermediate type strain （P>0.05）. There were significant differences in the degree of gastric mucosal inflammation among children infected with different Hp strains （H=18.013，P<0.01）; the degree was significantly less severe in children infected with type Ⅱ strain than in children infected with typeⅠstrain or intermediate type strain （P<0.05）， but there was no significant difference in the degree between children infected with typeⅠstrain and those infected with intermediate type strain （P>0.05）. The positive expression rates of occludin in children with mild， moderate， and severe gastric mucosal inflammation were 80.0%， 35.1%， and 11.6%， respectively （χ²=19.655，P<0.05）. ConclusionThe positive expression rate of occludin in the gastric mucosa of children with Hp-associated gastritis is related to the type of Hp strain and the degree of gastric mucosal inflammation， and the positive expression rate of occludin is the lowest when typeⅠstrain is infected and gastric mucosal inflammation is severe. The degree of gastric mucosal inflammation caused by different types of strain infection is different， and the degree of gastric mucosal inflammation caused by type Ⅱ strain infection is the mildest. Hp antibody typing detection may predict the tight junction and inflammation degree of gastric mucosa， and occludin is expected to become an important target for the treatment of Hp-related gastritis.

［KEY WORDS］ Gastritis; Helicobacter pylori; Occludin; Gastric mucosa; Children

幽門螺桿菌（Hp）作為Ⅰ級(jí)致癌原^[1]，與慢性胃炎、消化性潰瘍及胃黏膜相關(guān)淋巴組織淋巴瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，且屬于胃癌重要危險(xiǎn)因素之一^[2]。兒童是Hp的易感人群，全球約有三分之一的兒童感染Hp^[3]，且一旦被感染很少自然清除。并非所有Hp感染患兒均存在相同臨床結(jié)局，其不僅與宿主及環(huán)境等因素相關(guān)，還可能與Hp菌株毒力因子類型有關(guān)^[4-5]。緊密連接蛋白在胃黏膜機(jī)械屏障中起著非常重要的作用，胃黏膜閉鎖蛋白是緊密連接蛋白的重要組成部分^[6-7]。閉鎖蛋白的異常表達(dá)會(huì)導(dǎo)致緊密連接蛋白的結(jié)構(gòu)和功能紊亂^[6]，上皮細(xì)胞間通透性增加，胃黏膜屏障遭到破壞，上述過(guò)程與胃部疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)^[8]。國(guó)內(nèi)有研究探討了Hp陽(yáng)性與陰性的慢性胃炎患兒胃黏膜閉鎖蛋白陽(yáng)性表達(dá)率差異^[9]，但關(guān)于不同Hp菌株感染及胃黏膜不同炎癥程度下閉鎖蛋白陽(yáng)性表達(dá)率的異同，目前尚無(wú)相關(guān)研究。本研究回顧性分析我院90例Hp相關(guān)性胃炎患兒的臨床資料，探討不同Hp菌株類型及胃黏膜炎癥程度與胃黏膜閉鎖蛋白陽(yáng)性表達(dá)率間的關(guān)系，旨在為Hp相關(guān)性胃炎患兒的臨床診療提供新思路。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年6月—2021年12月于我院行胃鏡檢查并確診為Hp相關(guān)性胃炎^[10-11]的患兒作為研究對(duì)象?；純杭{入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡<14歲者；②未行Hp根除治療者；③同期行Hp抗體分型檢測(cè)者；④臨床資料完整者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①檢查前2周內(nèi)服用質(zhì)子泵抑制劑和（或）檢查前4周內(nèi)服用抗生素及鉍劑者；②嚴(yán)重心肝腎功能不全者；③有消化道手術(shù)史及消化道穿孔者。

收集所有患兒的臨床資料，包括年齡、性別、血清Hp抗體分型檢測(cè)結(jié)果、¹³C尿素呼氣試驗(yàn)（¹³C-UBT）結(jié)果及胃黏膜組織病理檢查結(jié)果。根據(jù)血清Hp抗體分型檢測(cè)結(jié)果，將Hp分為Ⅰ型、中間型、Ⅱ型^[12-13]。胃黏膜組織病理炎癥程度參照最新的指南^{[11，14]}分為輕、中、重度。

1.2 免疫組織化學(xué)法檢測(cè)胃黏膜閉鎖蛋白陽(yáng)性表達(dá)率

固定胃黏膜組織標(biāo)本，然后脫水、石蠟包埋、切片（3～4 μm厚），室溫下脫蠟、水化，多次洗滌，加入牛奶液體封閉5 min，滴加閉鎖蛋白抗體（Abcam公司，滴度1∶1 000），37 ℃下孵育2 h，磷酸鹽緩沖液（PBS）洗滌3次，每次2 min，再加入熒光標(biāo)記的二抗（Abcam公司），37 ℃下孵育20 min，PBS洗滌，二氨基聯(lián)苯胺顯色，封片，在光學(xué)顯微鏡下觀察閉鎖蛋白表達(dá)情況。以PBS代替一抗作為陰性對(duì)照。閉鎖蛋白的陽(yáng)性表達(dá)部位是細(xì)胞膜，以呈現(xiàn)淡黃色-棕褐色為陽(yáng)性反應(yīng)細(xì)胞；免疫組化結(jié)果評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)參照2000年TANAKA改良的定量記分法^[15]。

2 結(jié)果

2.1 Hp相關(guān)性胃炎患兒臨床資料比較

共有90例患兒納入本研究，其中男65例，女25例，平均年齡為（10.38±1.97）歲。Ⅰ型菌株感染52例，中間型菌株感染18例，Ⅱ型菌株感染20例；閉鎖蛋白陽(yáng)性26例，閉鎖蛋白陰性64例；胃黏膜輕度炎癥10例，中度炎癥37例，重度炎癥43例。各型感染患兒的性別、年齡無(wú)顯著差異（P＞0.05）。見(jiàn)表1。

2.2 不同Hp菌株感染類型患兒胃黏膜閉鎖蛋白陽(yáng)性表達(dá)率比較

免疫組化結(jié)果示，Ⅱ型、中間型、Ⅰ型菌株感染患兒胃黏膜閉鎖蛋白染色強(qiáng)度依次變淺，說(shuō)明表達(dá)量逐漸減少（圖1）。Ⅰ型、中間型、Ⅱ型菌株感染患兒胃黏膜閉鎖蛋白陽(yáng)性表達(dá)率比較差異顯著（χ²=19.163，P<0.001）；其中Ⅰ型患兒閉鎖蛋白陽(yáng)性表達(dá)率顯著低于Ⅱ型及中間型（P<0.05）。見(jiàn)表1。

2.3 不同Hp菌株感染患兒胃黏膜炎癥程度比較

不同Hp菌株感染患兒胃黏膜炎癥程度有顯著差異（H=18.013，P<0.01），其中Ⅱ型輕于Ⅰ型及中間型（P<0.05）。見(jiàn)表1。

2.4 胃黏膜閉鎖蛋白陽(yáng)性表達(dá)率與患兒胃黏膜炎癥程度的關(guān)系

胃黏膜輕、中、重度炎癥患兒閉鎖蛋白陽(yáng)性表達(dá)率分別為80.0%、35.1%和11.6%，3種炎癥程度患兒閉鎖蛋白陽(yáng)性表達(dá)率差異顯著（χ²=19.655，P<0.05），且兩兩比較均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P<0.05）。

3 討論

Meta分析結(jié)果顯示我國(guó)兒童Hp感染率約為30.31%，且其隨年齡增長(zhǎng)呈上升趨勢(shì)，并與經(jīng)濟(jì)衛(wèi)生條件和家庭聚集性等因素相關(guān)^[16-17]。Hp是兒童慢性胃炎的重要致病因素，兒童感染Hp后可選擇的抗生素少，耐藥率、復(fù)發(fā)率均高^[18]，因此對(duì)于兒童Hp感染的研究顯得尤為重要。越來(lái)越多的研究重視將Hp菌株進(jìn)行分型。緊密連接蛋白是胃黏膜屏障細(xì)胞間連接結(jié)構(gòu)中最重要的一種蛋白復(fù)合體，閉鎖蛋白是緊密連接蛋白當(dāng)中最具代表性的蛋白之一^[6，19]，閉鎖蛋白的異常表達(dá)與多種疾病密切相關(guān)。

本研究發(fā)現(xiàn)，在兒童Hp相關(guān)性胃炎中，感染不同Hp菌株的患兒其胃黏膜閉鎖蛋白的陽(yáng)性表達(dá)率存在著顯著差異，Ⅰ型菌株感染患兒的胃黏膜閉鎖蛋白陽(yáng)性表達(dá)率低于其他兩型菌株。研究表明，感染Hp可導(dǎo)致胃黏膜閉鎖蛋白表達(dá)下降^[20-22]。本研究進(jìn)一步研究顯示，Hp菌株類型與胃黏膜閉鎖蛋白陽(yáng)性表達(dá)率有關(guān)。分析其可能的原因包括Ⅰ型菌株可同時(shí)分泌細(xì)胞毒素相關(guān)蛋白A（CagA）和細(xì)胞空泡毒素A（VacA）^[12]，CagA是Hp感染引起炎癥反應(yīng)的重要效應(yīng)蛋白^[23]，炎癥作用導(dǎo)致胃黏膜閉鎖蛋白陽(yáng)性表達(dá)率下降；VacA也可導(dǎo)致機(jī)體慢性Hp感染^[24]，還會(huì)疏松上皮細(xì)胞之間的緊密連接^[23]，同時(shí)引發(fā)炎癥反應(yīng)^[25]，共同導(dǎo)致閉鎖蛋白陽(yáng)性表達(dá)率下降；VacA和CagA協(xié)同通過(guò)錯(cuò)綜復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)導(dǎo)致胃黏膜閉鎖蛋白陽(yáng)性表達(dá)率發(fā)生變化。有研究表明緊密連接蛋白的表達(dá)與胃黏膜損傷嚴(yán)重程度密切相關(guān)^[26]，提示對(duì)于因消化道癥狀就診且¹³C-UBT結(jié)果為陽(yáng)性的患兒，或許可以通過(guò)Hp血清抗體分型來(lái)預(yù)測(cè)胃黏膜受損情況，從而有針對(duì)性地進(jìn)行胃鏡檢查，這樣既能避免過(guò)度醫(yī)療導(dǎo)致患兒痛苦，同時(shí)也避免了因早期未予重視導(dǎo)致胃黏膜進(jìn)一步受損，有助于制定個(gè)體化的診療方案。

本研究結(jié)果表明，與其他兩型相比Ⅱ型菌株引起胃黏膜炎癥程度較輕，與師夢(mèng)等^[27]研究結(jié)果相符合。分析原因可能因?yàn)棰蛐途瓴荒芊置赩acA和CagA，而Ⅰ型菌株可以同時(shí)分泌VacA和CagA，中間型菌株則只能分泌VacA或者CagA中的任意一種^{[13，23]}。CagA可誘導(dǎo)機(jī)體分泌高水平的炎癥因子IL-1和IL-8^[28-29]，IL-8可能會(huì)放大機(jī)體對(duì)Hp的炎癥反應(yīng)^[30]，具有強(qiáng)大的致炎作用；VacA可維護(hù)Hp生存的局部微環(huán)境，同時(shí)可以活化淋巴細(xì)胞和肥大細(xì)胞產(chǎn)生炎癥因子^[25]，誘發(fā)炎癥反應(yīng)。本研究結(jié)果提示，不同Hp菌株類型所致胃黏膜炎癥程度不同，與上述結(jié)果均提示，早期行Hp血清抗體分型檢測(cè)或可初步預(yù)測(cè)胃黏膜病變程度，有望提高Hp抗體分型檢測(cè)在臨床中的應(yīng)用價(jià)值。

胃黏膜病理檢查可反映胃黏膜炎癥程度，但不同炎癥程度下胃黏膜屏障結(jié)構(gòu)發(fā)生何種變化尚不明確。本研究結(jié)果表明胃黏膜輕、中、重度炎癥患兒胃黏膜閉鎖蛋白陽(yáng)性表達(dá)率依次下降。閉鎖蛋白的異常表達(dá)將導(dǎo)致緊密連接的結(jié)構(gòu)和功能受損，上皮細(xì)胞之間的通透性增加，各種病原體或者毒素通過(guò)緊密連接侵入機(jī)體，導(dǎo)致多種疾病的發(fā)生^[19]。在成人研究中，慢性胃炎患者胃黏膜閉鎖蛋白的表達(dá)顯著低于健康對(duì)照組^[20-21]。本研究進(jìn)一步明確了在兒童中胃黏膜不同炎癥程度下閉鎖蛋白陽(yáng)性表達(dá)率的差異。胃黏膜炎癥程度越重，閉鎖蛋白表達(dá)水平越低，細(xì)菌、內(nèi)毒素等更易侵入黏膜下，加重炎癥程度，形成惡性循環(huán)。因此，探究通過(guò)上調(diào)閉鎖蛋白表達(dá)水平恢復(fù)緊密連接的完整結(jié)構(gòu)及功能，可以成為今后治療Hp相關(guān)性胃炎的重要研究方向。

綜上所述，Hp相關(guān)性胃炎患兒的胃黏膜閉鎖蛋白陽(yáng)性表達(dá)率與Hp菌株類型及胃黏膜炎癥程度有關(guān)，Hp抗體分型檢測(cè)或可預(yù)測(cè)胃黏膜緊密連接和炎癥程度，胃黏膜閉鎖蛋白則有望成為治療Hp相關(guān)性胃炎的重要靶點(diǎn)。

倫理批準(zhǔn)和知情同意：本研究涉及的所有試驗(yàn)均已通過(guò)青島大學(xué)附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)的審核批準(zhǔn)（文件號(hào)QYFYWZLL27174）。所有試驗(yàn)過(guò)程均遵照《人體醫(yī)學(xué)研究的倫理準(zhǔn)則》的條例進(jìn)行。受試對(duì)象或其親屬已經(jīng)簽署知情同意書(shū)。作者聲明：趙燕、王彩霞、田飛、張麗娟、陳云慶參與了研究設(shè)計(jì)；趙燕、王彩霞參與了論文的寫(xiě)作和修改。所有作者均閱讀并同意發(fā)表該論文，且均聲明不存在利益沖突。

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（本文編輯 范睿心 厲建強(qiáng)）