骨骼肌介導(dǎo)的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)保護(hù)效應(yīng)：作用途徑和分子機(jī)制

王少堃 ，王世強(qiáng) ， ，王一杰 ，郭凱林 ，胥祉涵

運(yùn)動(dòng)作為一種簡(jiǎn)便易行的非藥物干預(yù)手段，惠及大腦及機(jī)體的多個(gè)器官。骨骼肌是機(jī)體運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)的動(dòng)力部分，傳統(tǒng)上僅被認(rèn)為是一種效應(yīng)器官，在神經(jīng)-體液的雙重調(diào)節(jié)作用下通過收縮、牽拉骨骼帶動(dòng)肢體完成機(jī)體的動(dòng)作執(zhí)行。研究發(fā)現(xiàn)，骨骼肌還能夠產(chǎn)生和分泌數(shù)百種生物活性分子，即肌細(xì)胞因子（myokines）。這些肌細(xì)胞因子以自分泌、旁分泌以及內(nèi)分泌的方式，廣泛參與調(diào)節(jié)機(jī)體的多種生理活動(dòng)和病理過程（Kim et al.，2019）。肌細(xì)胞因子的發(fā)現(xiàn)，為探究骨骼肌與大腦之間的信息交流提供了重要基礎(chǔ)。

由于受到血腦屏障（blood-brain barrier，BBB）的保護(hù)，大腦是一個(gè)相對(duì)獨(dú)立的器官。作為運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)神經(jīng)保護(hù)效應(yīng)的關(guān)鍵性機(jī)制，運(yùn)動(dòng)狀態(tài)下的骨骼肌收縮如何從外周對(duì)大腦產(chǎn)生效益仍缺乏系統(tǒng)研究。許多研究證實(shí)了骨骼肌在運(yùn)動(dòng)刺激下會(huì)產(chǎn)生并分泌多種肌細(xì)胞因子，這些肌細(xì)胞因子進(jìn)入血液循環(huán)后以激素形式發(fā)揮生物學(xué)功能，其可透過BBB 作用于腦組織，產(chǎn)生促進(jìn)神經(jīng)發(fā)生、提高突觸可塑性、增加腦血流量等一系列神經(jīng)保護(hù)效應(yīng)（Kim et al.，2019）。鑒于運(yùn)動(dòng)通過調(diào)控骨骼肌內(nèi)分泌功能產(chǎn)生神經(jīng)保護(hù)效應(yīng)的機(jī)制，本研究探究運(yùn)動(dòng)時(shí)骨骼肌與大腦之間的其他分子聯(lián)系，系統(tǒng)總結(jié)骨骼肌介導(dǎo)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)保護(hù)效應(yīng)的作用途徑和分子機(jī)制，從運(yùn)動(dòng)方式、運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度和運(yùn)動(dòng)持續(xù)時(shí)間3 個(gè)方面進(jìn)一步探討促進(jìn)腦健康的運(yùn)動(dòng)干預(yù)策略，旨在為運(yùn)動(dòng)神經(jīng)保護(hù)效應(yīng)的應(yīng)用提供理論基礎(chǔ)，為神經(jīng)系統(tǒng)疾病的運(yùn)動(dòng)療法提供更多可能性。

1 運(yùn)動(dòng)通過骨骼肌內(nèi)分泌途徑產(chǎn)生神經(jīng)保護(hù)效應(yīng)

1.1 腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子

腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）是神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子家族的一員，除在神經(jīng)系統(tǒng)廣泛表達(dá)外，骨骼肌也可表達(dá)和分泌BDNF，是目前研究成果相對(duì)較多的肌細(xì)胞因子（Kim et al.，2019）。

BDNF 與運(yùn)動(dòng)對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)疾病，如阿爾茨海默?。ˋlzheimer’s disease，AD）、帕金森?。≒arkinson’s disease，PD）和亨廷頓?。℉untington’s disease，HD）等的保護(hù)作用密切相關(guān)（任可欣，2021）。成熟的BDNF 能通過特異性結(jié)合位于神經(jīng)細(xì)胞膜上的高親和力酪氨酸激酶受體B（tyrosine kinase receptor B，Trk B），激活磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K）/蛋 白 激 酶B（protein kinase B，Akt）、絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）及其下游的環(huán)磷腺苷效應(yīng)元件結(jié)合蛋白（cAMP-response element binding protein，CREB）、磷脂酶Cγ（phospholipase Cγ，PLCγ）及其下游的蛋白激酶C（protein kinase C，PKC）等信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，促進(jìn)神經(jīng)元生長(zhǎng)、存活和樹突發(fā)育，增強(qiáng)突觸可塑性，從而增強(qiáng)認(rèn)知功能，提 高 學(xué) 習(xí) 記憶與情 緒 調(diào) 控 能 力（Kowiański et al.，2018）。此外，BDNF 通過結(jié)合低親和力p75 神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子受體（p75 neurotrophin receptor，p75NTR）誘導(dǎo)神經(jīng)元凋亡和樹突萎縮，起到清除異?；蛲挥|可塑性受損的神經(jīng)元的作用（Kowiański et al.，2018）。

運(yùn)動(dòng)可提高骨骼肌BDNF 的表達(dá)量，提高幅度與運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度呈正相關(guān)，同時(shí)可以改善中樞神經(jīng)系統(tǒng)的功能（宗博藝 等，2019）。運(yùn)動(dòng)還能夠提高海馬BDNF 的水平，促進(jìn)海馬細(xì)胞增殖，伴隨海馬體積增大，認(rèn)知功能增強(qiáng)，可降低神經(jīng)系統(tǒng)疾病的患病風(fēng)險(xiǎn)（Ma?czyńska et al.，2019）。由此推測(cè)，由于循環(huán)中完整的BDNF 可以通過一種高容量、可飽和的轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)透過BBB 進(jìn)入腦組織，骨骼肌來源的BDNF可能會(huì)對(duì)大腦產(chǎn)生效益（Ma?czyńska et al.，2019）。因此，盡管BDNF 主要在大腦產(chǎn)生，但運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)的神經(jīng)保護(hù)效應(yīng)至少可以部分解釋為骨骼肌源性BDNF 的有益作用。

1.2 鳶尾素

鳶尾素（irisin）是2012 年發(fā)現(xiàn)的一種肌細(xì)胞因子，它在過氧化物酶體增殖物激活受體-γ 共激活因子-1α（peroxisome proliferator-activated receptor-γ coactivator-1α，PGC-1α）的調(diào)控下，由含Ⅲ型纖連蛋白結(jié)構(gòu)域蛋白5（fibronectin type III domain-containing protein 5，F(xiàn)NDC5）在合成后迅速被蛋白水解酶剪切修飾而成，隨后分泌進(jìn)入血液循環(huán)（Young et al.，2019）。作為運(yùn)動(dòng)敏感基因，正常生理狀態(tài)下，骨骼肌PGC-1α 表達(dá)水平較低，但當(dāng)受到運(yùn)動(dòng)刺激時(shí)，PGC-1α 的表達(dá)水平會(huì)迅速提高，同時(shí)顯著提高FNDC5 和鳶尾素的表達(dá)水平（Jodeiri Farshbaf et al.，2021）。

研究發(fā)現(xiàn)，鳶尾素在調(diào)節(jié)腦內(nèi)BDNF 的表達(dá)中發(fā)揮了重要作用。在海馬體中，PGC-1α 結(jié)合雌激素受體α 后能上調(diào)FNDC5 和BDNF 的表達(dá)，敲除PGC-1α 基因會(huì)使FNDC5和BDNF 表達(dá)量均降低（Wrann et al.，2013）。在初級(jí)皮質(zhì)神經(jīng)元中，過表達(dá)FNDC5 能使BDNF 表達(dá)增加，若采用RNA 干擾對(duì)FNDC5 表達(dá)進(jìn)行干擾，會(huì)引起B(yǎng)DNF 表達(dá)下降（Wrann et al.，2013）。外周鳶尾素具有激活其他組織中PGC-1α 基因的作用（Young et al.，2019）。因此，運(yùn)動(dòng)時(shí)骨骼肌產(chǎn)生的鳶尾素經(jīng)血液循環(huán)透過BBB 進(jìn)入腦組織，能激活PGC-1α/FNDC5/BDNF 通路，促進(jìn)BDNF 表達(dá)。

除了調(diào)節(jié)BNDF 表達(dá)外，循環(huán)鳶尾素進(jìn)入腦組織后，還參與維持神經(jīng)元的功能穩(wěn)態(tài)。鳶尾素通過激活信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子3（signal transducer and activator of transcription 3，STAT3）通路誘導(dǎo)神經(jīng)元增殖，促進(jìn)海馬神經(jīng)發(fā)生（Moon et al.，2013）；通過激活A(yù)kt 和細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶（extracellular regulated protein kinases，ERK）1/2 信號(hào)通路抑制炎癥信號(hào)通路，減少大腦缺血情況下由氧化應(yīng)激和炎癥造成的神經(jīng)元損傷（Li et al.，2017）。

研究發(fā)現(xiàn)，不同的運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度會(huì)對(duì)外周鳶尾素水平產(chǎn)生不同的影響。在一次性急性跑臺(tái)運(yùn)動(dòng)中，高強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)（80%V˙O2max）可引起受試者外周鳶尾素水平升高，但低強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)（40%V˙O2max）卻不能使鳶尾素水平發(fā)生變化（Tsuchiya et al.，2014）。L?ffler 等（2015）指出，急性大強(qiáng)度的運(yùn)動(dòng)能引起血清鳶尾素水平迅速、短暫升高，而長(zhǎng)期的運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練對(duì)血清鳶尾素水平?jīng)]有顯著影響。因此，一定的運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度可能是調(diào)控骨骼肌鳶尾素表達(dá)進(jìn)而產(chǎn)生運(yùn)動(dòng)神經(jīng)保護(hù)效應(yīng)的必要條件。

1.3 組織蛋白酶B

組織蛋白酶B（cathepsin B，CTSB）是一種蛋白水解酶。Moon 等（2016）發(fā)現(xiàn)，CTSB 是一種肌細(xì)胞因子，且與運(yùn)動(dòng)促進(jìn)海馬神經(jīng)元的生長(zhǎng)、存活以及空間記憶的形成密切相關(guān)。在Moon 等（2016）的體外實(shí)驗(yàn)中，將腺苷酸活化蛋白激酶（AMP-activated protein kinase，AMPK）激動(dòng)劑AICAR 加入L6 成肌細(xì)胞培養(yǎng)基中以模擬運(yùn)動(dòng)效果，發(fā)現(xiàn)培養(yǎng)液中CTSB 水平升高；動(dòng)物實(shí)驗(yàn)方面，運(yùn)動(dòng)可以誘導(dǎo)小鼠骨骼肌CTSB 基因的表達(dá)，提高血漿的CTSB 水平，同時(shí)增強(qiáng)海馬BDNF 的表達(dá)和神經(jīng)發(fā)生，提高空間記憶能力。敲除了骨骼肌CTSB 基因的小鼠在自愿運(yùn)動(dòng)后沒有出現(xiàn)這種情況，并在被強(qiáng)迫游泳時(shí)表現(xiàn)出抑郁癥狀。當(dāng)外周靜脈注射重組CTSB 至CTSB 基因敲除小鼠體內(nèi)15 min 后，血液和腦組織中CTSB 蛋白水平均明顯提高，并引起B(yǎng)DNF mRNA 和蛋白水平的提高；在人體實(shí)驗(yàn)中，運(yùn)動(dòng)可提升受試者外周CTSB 水平，同時(shí)提高其記憶力。研究顯示，運(yùn)動(dòng)時(shí)CTSB 促進(jìn)海馬神經(jīng)元存活和遷移、增強(qiáng)突觸可塑性，是通過多功能蛋白P11 依賴性機(jī)制上調(diào)海馬BDNF 和雙皮質(zhì)激素（doublecortin，DCX）表達(dá)實(shí)現(xiàn)的（Moon et al.，2016）。綜上所述，運(yùn)動(dòng)可通過激活骨骼肌AMPK 通路誘導(dǎo)CTSB表達(dá)，CTSB 經(jīng)血液循環(huán)透過BBB 引起海馬BDNF 和DCX水平提高，產(chǎn)生促進(jìn)神經(jīng)發(fā)生、增強(qiáng)學(xué)習(xí)記憶等神經(jīng)保護(hù)效應(yīng)。

1.4 胰島素樣生長(zhǎng)因子1

胰島素樣生長(zhǎng)因子1（insulin-like growth factor 1，IGF-1）是胰島素多肽家族的一員。IGF-1 在調(diào)節(jié)神經(jīng)系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)與功能中發(fā)揮關(guān)鍵作用，并與運(yùn)動(dòng)改善神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者的認(rèn)知功能和學(xué)習(xí)記憶能力密切相關(guān)（Lewitt et al.，2019）。

運(yùn)動(dòng)能刺激骨骼肌產(chǎn)生并分泌IGF-1，提升循環(huán)IGF-1水平（Kim et al.，2019）。IGF-1 水平的變化常伴有BDNF水平的變化，如1 型糖尿病患者血清IGF-1 和BDNF 的基礎(chǔ)水平均低于正常個(gè)體，高強(qiáng)度間歇運(yùn)動(dòng)則能同時(shí)提高循環(huán)IGF-1 和腦組織BDNF 的水平（?ebrowska et al.，2018）。通過頸動(dòng)脈注射IGF-1 會(huì)引起腦組織BDNF 水平的提高，而IGF-1 抗體或IGF-1 受體拮抗劑的中和作用則會(huì)抑制由運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)的海馬BDNF 表達(dá)上調(diào)和神經(jīng)元再生（于濤，2020）。研究顯示，IGF-1 能通過激活海馬MAPK 激酶（mitogen-activated protein kinase kinase，MEK）/ERK 和PI3K/Akt 通路誘導(dǎo)BDNF 表達(dá)和神經(jīng)元增殖、分化，以發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用（Yuan et al.，2015）。

1.5 血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子

血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）是一種血管生成調(diào)節(jié)因子，在誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖、遷移和存活，提高血管通透性，促進(jìn)血管再生中發(fā)揮重要作用（Fournier et al.，2012）。運(yùn)動(dòng)能誘導(dǎo)骨骼肌產(chǎn)生和分泌VEGF，同時(shí)引起海馬VEGF 水平升高和神經(jīng)元增殖。特異性敲除小鼠骨骼肌VEGF 基因或用靜脈注射攜帶嵌合型VEGFR1 受體的腺相關(guān)病毒載體（adeno-associated virus，AAV）阻斷循環(huán)VEGF 的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，會(huì)導(dǎo)致小鼠海馬血流量減少，削弱運(yùn)動(dòng)對(duì)海馬VEGF 水平提高和神經(jīng)發(fā)生的誘導(dǎo)作用（Lee et al.，2021； Rich et al.，2017）。VEGF 可以通過與海馬血管內(nèi)皮細(xì)胞以及神經(jīng)元前體細(xì)胞的受體胎肝激酶-1（fetal liver kinase-1，F(xiàn)lk-1）結(jié)合，激活MEK/ERK 和PI3K/Akt 等信號(hào)通路，調(diào)控血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖、分化、遷移和通透性的改變，促進(jìn)大腦血管生成和神經(jīng)發(fā)生（Fournier et al.，2012）。若抑制Flk-1 的表達(dá)，會(huì)損害海馬突觸可塑性和情感、記憶的鞏固（De Rossi et al.，2016）。

可見，骨骼肌源性VEGF 是誘導(dǎo)大腦血管生成、促進(jìn)神經(jīng)元增殖和分化、提高突觸可塑性的重要因子，是運(yùn)動(dòng)神經(jīng)保護(hù)效應(yīng)的關(guān)鍵介質(zhì)。

1.6 成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子21

成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子21（fibroblast growth factor 21，F(xiàn)GF21）是機(jī)體代謝穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。骨骼肌可通過激活mTOR 蛋白復(fù)合體1（mTOR complex 1，mTORC1）和Akt 通路調(diào)控FGF21 的表達(dá)，循環(huán)FGF21 能透過BBB，結(jié)合位于下丘腦的受體FGFR1，使共受體β-Klotho 與FGFR1 發(fā)生二聚化和自磷酸化（Guridi et al.，2015），從而調(diào)節(jié)機(jī)體的交感神經(jīng)活動(dòng)和晝夜節(jié)律（Bookout et al.，2013）。若特異性敲除腦組織中的β-Klotho 基因，F(xiàn)GF21 則無法發(fā)揮上述生理作用（Bookout et al.，2013）。動(dòng)物研究表明，F(xiàn)GF21在腦中能通過改善外周胰島素敏感性、增強(qiáng)海馬可塑性、恢復(fù)腦線粒體功能和減少神經(jīng)元凋亡，增強(qiáng)胰島素抵抗肥胖大鼠的認(rèn)知能力（Sa-Nguanmoo et al.，2016）。

雖然抗阻訓(xùn)練和高強(qiáng)度間歇訓(xùn)練均能引起骨骼肌FGF21 水平的顯著提升（He et al.，2018），但有研究顯示，除了運(yùn)動(dòng)刺激外，饑餓和胰島素刺激也可上調(diào)骨骼肌FGF21 的表達(dá)，在線粒體肌病小鼠模型中，骨骼肌FGF21的表達(dá)水平亦顯示提高（Keipert et al.，2014）。因此，盡管骨骼肌源性FGF21 能在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中發(fā)揮重要調(diào)節(jié)作用，但可能較多的是由除運(yùn)動(dòng)外的其他應(yīng)激誘導(dǎo)的，未來需要進(jìn)一步揭示運(yùn)動(dòng)如何通過調(diào)控骨骼肌FGF21 的表達(dá)產(chǎn)生神經(jīng)保護(hù)效應(yīng)。

1.7 肌源性脂肪細(xì)胞因子

1.7.1 瘦素

瘦素（leptin）是一種多肽類激素，許多神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)病過程涉及瘦素的代謝異常（Guo et al.，2017； Watanabe et al.，2021）。運(yùn)動(dòng)可使骨骼肌產(chǎn)生瘦素，運(yùn)動(dòng)后循環(huán)瘦素的水平顯著提升（田振軍 等，2013）。中樞神經(jīng)系統(tǒng)存在大量瘦素受體，循環(huán)瘦素可通過BBB 上的LepRa 受體可飽和轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制或者腦脊液進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，與相應(yīng)受體結(jié)合后參與大腦生理功能的調(diào)節(jié)（Schulz et al.，2010）。瘦素通過與位于下丘腦的受體LepRb 結(jié)合，激活Janus 酪氨酸激酶2（Janus family tyrosine kinases-2，JAK2）/STAT3、PI3K 和ERK1/2 通路，調(diào)控機(jī)體能量平衡和代謝穩(wěn)態(tài)（彭瑾 等，2021）；與海馬神經(jīng)元上的受體結(jié)合，激活JAK2/STAT3 和PI3K/Akt 通路，促進(jìn)神經(jīng)祖細(xì)胞增殖和海馬神經(jīng)發(fā)生，調(diào)節(jié)突觸功能，提高情緒調(diào)控和學(xué)習(xí)記憶能力（Garza et al.，2012）。瘦素還可通過激活A(yù)MPK 和PGC/過氧化物酶體增殖活化受體（peroxisome proliferators-activated receptors，PPAR）通路，改善神經(jīng)元線粒體功能，增強(qiáng)神經(jīng)元存活，減少神經(jīng)元凋亡（程瑾 等，2014）。

1.7.2 脂聯(lián)素

脂聯(lián)素（adiponectin，ADN）是一種生物活性多肽，參與了神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)病機(jī)制（張小曼 等，2012）。運(yùn)動(dòng)能夠誘導(dǎo)骨骼肌產(chǎn)生ADN，ADN 透過BBB 進(jìn)入腦組織后，通過與海馬體上的受體ADNR1結(jié)合，激活A(yù)DNR1/AMPK通路，發(fā)揮促進(jìn)神經(jīng)元增殖和神經(jīng)發(fā)生的作用（Yau et al.，2014）。ADN 還能通過AMPK 途徑降低ROS 水平以減少神經(jīng)元凋亡，并促進(jìn)腦血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生一氧化氮，使腦血管發(fā)生擴(kuò)張，提高腦血流量（Qiu et al.，2011）。ADN基因敲除會(huì)削弱運(yùn)動(dòng)對(duì)海馬神經(jīng)發(fā)生的誘導(dǎo)能力（Qiu et al.，2011）。

綜上所述，瘦素和ADN 與神經(jīng)系統(tǒng)疾病密切相關(guān)。運(yùn)動(dòng)可刺激骨骼肌產(chǎn)生并分泌瘦素和ADN，瘦素和ADN進(jìn)入腦組織后能發(fā)揮一系列神經(jīng)保護(hù)作用，其有望成為治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病的新靶點(diǎn)。

運(yùn)動(dòng)通過骨骼肌內(nèi)分泌途徑產(chǎn)生神經(jīng)保護(hù)效應(yīng)的機(jī)制如圖1 所示。

2 運(yùn)動(dòng)通過骨骼肌能量代謝途徑產(chǎn)生神經(jīng)保護(hù)效應(yīng)

2.1 乳酸

乳酸是常見的能量代謝產(chǎn)物，其可借助單羧酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（monocarboxylate transporters，MCTs）透過BBB 進(jìn)入腦組織（El Hayek et al.，2019），發(fā)揮以下神經(jīng)保護(hù)作用：1）乳酸可激活神經(jīng)元中的N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartic acid，NMDA）受體及其下游ERK 信號(hào)通路，刺激突觸可塑性相關(guān)基因的表達(dá)，促進(jìn)長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)和記憶的形成（Yang et al.，2014）。2）乳酸可通過結(jié)合BBB 上的羥基羧酸受體1（hydroxycarboxylic acid receptor 1，HCAR1）促進(jìn)腦內(nèi)VEGF 的表達(dá)和血管再生，敲除了HCAR1 基因的小鼠在運(yùn)動(dòng)后沒有出現(xiàn)這種情況（Morland et al.，2017）。乳酸結(jié)合HCAR1 后，還能抑制腺苷酸環(huán)化酶活性，降低海馬cAMP 水平，有助于緩解認(rèn)知功能障礙（Morland et al.，2015）。3）乳酸可提高神經(jīng)元BDNF 的表達(dá)水平，增強(qiáng)認(rèn)知功能。在El Hayek 等（2019）的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，將乳酸注射至小鼠腹腔，會(huì)引起海馬BDNF 和Trk B 水平的提高，同時(shí)增強(qiáng)小鼠的學(xué)習(xí)記憶能力。若用MCT 抑制劑阻礙外周乳酸進(jìn)入腦組織，運(yùn)動(dòng)后小鼠腦中BDNF 的表達(dá)水平不會(huì)升高。進(jìn)一步研究顯示，乳酸對(duì)腦內(nèi)BDNF 的調(diào)控作用是通過NAD+依賴的組蛋白去乙?；赋聊畔⒄{(diào)節(jié)因子1（sirtuin 1，SIRT1）介導(dǎo)的，運(yùn)動(dòng)和腹腔注射乳酸均可引起海 馬SIRT1 表 達(dá) 增 加，SIRT1 通 過 激 活PGC-1α/FNDC5/BDNF 通路來提高腦內(nèi)BDNF 的水平（Müller et al.，2020）。

綜上所述，運(yùn)動(dòng)時(shí)骨骼肌通過無氧代謝產(chǎn)生的乳酸在進(jìn)入血液循環(huán)后，可透過BBB 作用于大腦，上調(diào)BDNF 和VEGF 的表達(dá)，從而增強(qiáng)神經(jīng)可塑性，提高血管再生能力，改善認(rèn)知功能。

2.2 α-酮戊二酸

α-酮戊二酸是一種能量代謝中間產(chǎn)物，運(yùn)動(dòng)時(shí)骨骼肌中的三羧酸循環(huán)和谷氨酸脫氨基反應(yīng)均可產(chǎn)生大量的α-酮戊二酸。α-酮戊二酸能通過調(diào)節(jié)TET 蛋白的酶活性來影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)與功能（Lio et al.，2019）。TET蛋白是一類依賴于α-酮戊二酸和二價(jià)鐵離子起催化作用的雙加氧酶，通過參與調(diào)節(jié)DNA 甲基化和DNA 去甲基化之間的動(dòng)態(tài)平衡，在機(jī)體的生長(zhǎng)、發(fā)育和衰老過程中發(fā)揮至關(guān)重要的作用。TET 可通過調(diào)控神經(jīng)發(fā)育相關(guān)基因中5-羥甲基胞嘧啶（5-hydroxymethylcytosine，5hmC）的含量來影響大腦的發(fā)育（Li et al.，2014）。TET 基因敲除的小鼠神經(jīng)元活性基因失調(diào)，出現(xiàn)神經(jīng)元凋亡和突觸可塑性嚴(yán)重受損的情況（Rudenko et al.，2013）。TET 還能催化腦內(nèi)BDNF 基因啟動(dòng)子上的5-甲基胞嘧啶（5-methylcytosine，5mC）生成5hmC，引起DNA 去甲基化，促使BDNF 基因表達(dá)（Ambigapathy et al.，2015）。TET 基因缺失會(huì)導(dǎo)致海馬神經(jīng)元生成受到抑制，空間記憶和認(rèn)知能力受損（Rudenko et al.，2013）。

TET 發(fā)揮作用的酶活性受到α-酮戊二酸水平的影響（Lio et al.，2019）。運(yùn)動(dòng)可通過提高骨骼肌α-酮戊二酸的水平增加TET 活性，促進(jìn)BDNF 表達(dá)和海馬神經(jīng)發(fā)生，從而促進(jìn)大腦發(fā)育，增強(qiáng)認(rèn)知功能和學(xué)習(xí)記憶（Yuan et al.，2020）。

運(yùn)動(dòng)通過骨骼肌能量代謝途徑產(chǎn)生神經(jīng)保護(hù)效應(yīng)的機(jī)制如圖2 所示。

圖2 運(yùn)動(dòng)通過骨骼肌能量代謝途徑產(chǎn)生神經(jīng)保護(hù)效應(yīng)Figure 2.Exercise Induces Neuroprotective Effects through Skeletal Muscle Energy Metabolism

3 運(yùn)動(dòng)通過骨骼肌抗炎途徑產(chǎn)生神經(jīng)保護(hù)效應(yīng)

神經(jīng)炎癥是指在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中發(fā)生的局部炎癥，神經(jīng)炎癥功能紊亂會(huì)引起認(rèn)知功能障礙，誘發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)疾病。外周炎癥可通過多種機(jī)制破壞BBB 的正常功能，從而使外周炎癥細(xì)胞和促炎細(xì)胞因子易于通過BBB 或淋巴管進(jìn)入腦組織，導(dǎo)致神經(jīng)炎癥的發(fā)生和發(fā)展（黃曉雯 等，2021）。運(yùn)動(dòng)可通過誘導(dǎo)骨骼肌產(chǎn)生外周抗炎效應(yīng)來緩解神經(jīng)炎癥，進(jìn)而改善神經(jīng)系統(tǒng)疾病。

3.1 運(yùn)動(dòng)通過調(diào)控骨骼肌IL-6 表達(dá)發(fā)揮抗炎作用

運(yùn)動(dòng)能夠通過調(diào)控多種肌細(xì)胞因子的表達(dá)參與機(jī)體免疫功能的調(diào)節(jié)過程，以白細(xì)胞介素-6（interleukin-6，IL-6）最具代表性。IL-6 作為一種促炎細(xì)胞因子參與了神經(jīng)炎癥反應(yīng)，并與多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)病過程密切相關(guān)（劉秋燕 等，2019）。

研究發(fā)現(xiàn)，靜息狀態(tài)時(shí)人體骨骼肌IL-6 處于非常低的水平，急性運(yùn)動(dòng)可使循環(huán)IL-6 水平呈指數(shù)型升高，運(yùn)動(dòng)結(jié)束時(shí)或不久后能達(dá)到近基礎(chǔ)水平100 倍的峰值（Pedersen，2013）。急性運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)IL-6 的驟升，能觸發(fā)外周抗炎級(jí)聯(lián)反應(yīng)，促進(jìn)抗炎細(xì)胞因子（如IL-1ra 和IL-10）的產(chǎn)生，抑制IL-1α、IL-1β 和TNF-α 等促炎細(xì)胞因子的釋放，降低機(jī)體的氧化應(yīng)激（章嵐 等，2014）。慢性運(yùn)動(dòng)對(duì)骨骼肌IL-6 的調(diào)控有所不同。流行病學(xué)研究顯示，體力活動(dòng)水平與循環(huán)IL-6 的基礎(chǔ)水平呈負(fù)相關(guān)（Sponder et al.，2017）。耐力訓(xùn)練會(huì)降低IL-6 基礎(chǔ)水平，也會(huì)降低急性運(yùn)動(dòng)引起骨骼肌IL-6 水平升高的幅度，卻上調(diào)了IL-6R 受體的表達(dá)，據(jù)此推測(cè)耐力運(yùn)動(dòng)使得骨骼肌對(duì)IL-6 的分泌產(chǎn)生適應(yīng)（Sponder et al.，2017）。

綜上所述，不同類型的運(yùn)動(dòng)可作用于IL-6 的不同方面，從而改善機(jī)體的炎癥狀態(tài)。急性運(yùn)動(dòng)刺激骨骼肌釋放大量的IL-6，可引發(fā)外周抗炎效應(yīng)，間接緩解神經(jīng)炎癥；慢性運(yùn)動(dòng)可使骨骼肌對(duì)IL-6 產(chǎn)生適應(yīng)，降低IL-6 基礎(chǔ)水平，阻礙其進(jìn)入腦組織。

3.2 運(yùn)動(dòng)通過調(diào)控犬尿氨酸代謝過程發(fā)揮抗炎作用

色氨酸是一種必需氨基酸，通常在肝臟中代謝為犬尿氨酸（kynurenine，KYN）。KYN 有2 條代謝途徑：一條是大部分的KYN 代謝為3-羥基犬尿氨酸（3-hydroxykynurenine，3-HKYN），并進(jìn)一步代謝為喹啉酸（quinolinic acid，QA）；另一條途徑是代謝為犬尿喹啉酸（kynurenic acid，KYNA）。QA 極具神經(jīng)毒性，能通過誘發(fā)神經(jīng)元損傷引起神經(jīng)功能退行性改變（秦宇 等，2020）。KYNA 能夠?qū)筈A 產(chǎn)生的神經(jīng)毒性作用。KYN 向KYNA 的轉(zhuǎn)化，是由犬尿氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（kynurenine aminotransferase，KAT）催化的（秦宇 等，2020）。正常情況下，KYN 和KYNA 維持著動(dòng)態(tài)平衡。當(dāng)機(jī)體處于炎癥或應(yīng)激狀態(tài)時(shí)，促炎細(xì)胞因子可促使KYN 向QA 方向代謝，損害BBB 的完整性，導(dǎo)致外周QA易于進(jìn)入腦組織。因此，KYN代謝通路被認(rèn)為是連接神經(jīng)炎癥與神經(jīng)系統(tǒng)疾病的主要途徑（Agudelo et al.，2014）。

運(yùn)動(dòng)能通過激活骨骼肌PGC-1α/PPARα/δ 通路上調(diào)KAT 表達(dá)，循環(huán)KAT 水平的提高促使外周組織中的能借助L 型 氨 基 酸 轉(zhuǎn) 運(yùn) 蛋 白1（L-type aminoacid transporter 1，LAT1）輕松透過BBB 的KYN 代謝為不能透過BBB 的KYNA，緩解神經(jīng)炎癥（Agudelo et al.，2014）。KYNA 還可通過激活G 蛋白偶聯(lián)受體35（G protein coupled receptor 35，GPR35）刺激脂肪組織中抗炎基因的表達(dá)，減少外周炎癥反應(yīng)，降低病理性谷氨酸的水平以發(fā)揮保護(hù)BBB 的作用，維持神經(jīng)系統(tǒng)微環(huán)境的穩(wěn)態(tài)（Fallarini et al.，2010）。

可見，運(yùn)動(dòng)刺激下的骨骼肌可作為抗炎器官為機(jī)體創(chuàng)造良好的抗炎環(huán)境，通過調(diào)控IL-6 表達(dá)和KYN 代謝過程緩解外周和神經(jīng)炎癥，降低神經(jīng)毒害作用，進(jìn)而減少認(rèn)知功能損傷，預(yù)防和改善神經(jīng)系統(tǒng)疾?。▓D3）。

圖3 運(yùn)動(dòng)通過骨骼肌抗炎途徑產(chǎn)生神經(jīng)保護(hù)效應(yīng)Figure 3.Exercise Induces Neuroprotective Effect through Skeletal Muscle Anti-inflammatory Pathway

4 骨骼肌介導(dǎo)的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)保護(hù)效應(yīng)途徑及基于該途徑的運(yùn)動(dòng)干預(yù)策略

4.1 骨骼肌介導(dǎo)的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)保護(hù)效應(yīng)途徑

基于以上分析，骨骼肌介導(dǎo)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)保護(hù)效應(yīng)有以下3 條途徑：1）運(yùn)動(dòng)通過調(diào)控骨骼肌內(nèi)分泌功能上調(diào)肌細(xì)胞因子相關(guān)基因的表達(dá)，肌細(xì)胞因子以激素的形式作用于腦組織，產(chǎn)生神經(jīng)保護(hù)效應(yīng)；2）運(yùn)動(dòng)可促進(jìn)骨骼肌能量代謝，代謝產(chǎn)物乳酸和α-酮戊二酸可進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，產(chǎn)生神經(jīng)保護(hù)效應(yīng)；3）運(yùn)動(dòng)可誘導(dǎo)骨骼肌外周抗炎效應(yīng)，緩解神經(jīng)炎癥。這3 條途徑均顯示骨骼肌在運(yùn)動(dòng)神經(jīng)保護(hù)效應(yīng)中發(fā)揮了重要的介導(dǎo)作用。在這3 條途徑中，存在對(duì)運(yùn)動(dòng)具有敏感性的骨骼肌基因或蛋白（如PGC-1α、AMPK 等），作為該途徑的啟動(dòng)者，通過調(diào)控目的基因的表達(dá)和代謝產(chǎn)物的合成，從外周向腦組織傳遞神經(jīng)保護(hù)性調(diào)節(jié)信號(hào)，從而改善神經(jīng)系統(tǒng)疾病（圖4）。

圖4 骨骼肌介導(dǎo)的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)保護(hù)效應(yīng)途徑Figure 4.The Pathways of the Skeletal Muscle Mediated Exercise-Induced Neuroprotective Effects

4.2 骨骼肌介導(dǎo)的神經(jīng)保護(hù)效應(yīng)運(yùn)動(dòng)干預(yù)策略

4.2.1 運(yùn)動(dòng)方式

有氧運(yùn)動(dòng)與抗阻運(yùn)動(dòng)是臨床上常見的2 種促進(jìn)腦健康的運(yùn)動(dòng)方式。有氧運(yùn)動(dòng)被廣泛證實(shí)具有促進(jìn)骨骼肌分泌細(xì)胞因子、改善認(rèn)知記憶相關(guān)腦區(qū)結(jié)構(gòu)與功能、延緩認(rèn)知衰退的作用（Kwon et al.，2020）。規(guī)律性的有氧運(yùn)動(dòng)還能有效改善機(jī)體慢性炎癥狀態(tài)，降低神經(jīng)系統(tǒng)疾病的患病風(fēng)險(xiǎn)（周永戰(zhàn) 等，2019）；抗阻運(yùn)動(dòng)可對(duì)炎癥進(jìn)行有效干預(yù)，相較于有氧運(yùn)動(dòng)，其是改善由肥胖和肌肉丟失導(dǎo)致的慢性炎癥的較佳運(yùn)動(dòng)方式（徐唯，2016）?？棺柽\(yùn)動(dòng)能夠明顯地誘導(dǎo)神經(jīng)肌肉適應(yīng)，增加骨骼肌的肥厚程度，提高骨骼肌基礎(chǔ)代謝率，預(yù)防骨骼肌萎縮，從而對(duì)骨骼肌功能和大腦認(rèn)知等產(chǎn)生效益（Chow et al.，2021）。研究發(fā)現(xiàn)，將有氧運(yùn)動(dòng)與抗阻運(yùn)動(dòng)相結(jié)合，無論是對(duì)于機(jī)體炎癥反應(yīng)（徐唯，2016）、骨骼肌能量代謝（田野 等，2015）還是大腦認(rèn)知（Sumińska，2021），其干預(yù)效果均比單一運(yùn)動(dòng)方式更佳。因此，將有氧運(yùn)動(dòng)與抗阻運(yùn)動(dòng)相結(jié)合，可為神經(jīng)保護(hù)效應(yīng)運(yùn)動(dòng)干預(yù)策略的臨床應(yīng)用提供更多新思路。

4.2.2 運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度

運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度是制定運(yùn)動(dòng)干預(yù)策略的關(guān)鍵要素，不同的運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度表現(xiàn)出不同的干預(yù)效果。相較于低強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)，中等強(qiáng)度和高強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)能顯著提高血清BDNF、IGF-1 等肌細(xì)胞因子的水平，改善認(rèn)知功能和學(xué)習(xí)記憶能力（Fernández-Rodríguez et al.，2021； Jeon et al.，2017）。在許多神經(jīng)系統(tǒng)疾病的運(yùn)動(dòng)干預(yù)中，中等強(qiáng)度和高強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)顯示出比低強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)更明顯的改善效果（Balchin et al.，2016）。從骨骼肌能量代謝的角度來說，運(yùn)動(dòng)負(fù)荷越高，機(jī)體血乳酸水平越高，產(chǎn)生的神經(jīng)保護(hù)效應(yīng)更加持久。研究證實(shí)，單次高強(qiáng)度間歇訓(xùn)練能使血乳酸水平和循環(huán)BDNF、VEGF水平顯著提高；長(zhǎng)期高強(qiáng)度間歇訓(xùn)練有利于改善腦血管功能，提高認(rèn)知和記憶能力（胡靜蕓 等，2021；宗博藝 等，2021）。此外，高強(qiáng)度間歇訓(xùn)練和中等強(qiáng)度持續(xù)訓(xùn)練均能激活I(lǐng)L-6 抗炎效應(yīng)，提高外周抗炎細(xì)胞因子的水平，降低機(jī)體的氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)（Hoekstra et al.，2017）?？梢?，中等強(qiáng)度和高強(qiáng)度的運(yùn)動(dòng)在骨骼肌介導(dǎo)的神經(jīng)保護(hù)效應(yīng)中能夠發(fā)揮更好的誘導(dǎo)作用。

4.2.3 運(yùn)動(dòng)持續(xù)時(shí)間

在骨骼肌介導(dǎo)的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)保護(hù)效應(yīng)中，無論是內(nèi)分泌、能量代謝還是抗炎途徑，均通過骨骼肌產(chǎn)生的生物分子向腦組織傳遞調(diào)節(jié)信號(hào)來實(shí)現(xiàn)。研究證實(shí)，運(yùn)動(dòng)后這些生物分子的外周水平會(huì)依次呈現(xiàn)出升高、到達(dá)峰值、降低的總體變化趨勢(shì)（He et al.，2018）。因此，若想獲得長(zhǎng)久的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)保護(hù)效應(yīng)，應(yīng)通過長(zhǎng)期的骨骼肌活動(dòng)使有益的外周生物分子處于較高水平。事實(shí)上，許多研究表明，相較于短時(shí)間的運(yùn)動(dòng)，長(zhǎng)時(shí)間的運(yùn)動(dòng)對(duì)延緩認(rèn)知衰退、提高學(xué)習(xí)記憶等具有更好的效果（張連成 等，2020）。

綜上所述，長(zhǎng)時(shí)間、中高強(qiáng)度、有氧與抗阻相結(jié)合的運(yùn)動(dòng)，可能會(huì)最大限度地發(fā)揮骨骼肌介導(dǎo)的神經(jīng)保護(hù)效應(yīng)。由于技術(shù)上的限制，目前大多數(shù)相關(guān)研究是在動(dòng)物模型和體外系統(tǒng)中進(jìn)行的，臨床證據(jù)相對(duì)缺乏，較多的流行病學(xué)和臨床關(guān)注運(yùn)動(dòng)對(duì)大腦結(jié)構(gòu)和功能產(chǎn)生的直接影響。未來需進(jìn)一步明確不同的運(yùn)動(dòng)方式、運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度、運(yùn)動(dòng)持續(xù)時(shí)間和頻率等對(duì)骨骼肌內(nèi)分泌、能量代謝和抗炎功能的影響及其與腦健康之間的聯(lián)系，綜合考慮年齡、性別、疾病和遺傳等影響因素，探索針對(duì)不同人群的個(gè)性化運(yùn)動(dòng)干預(yù)策略。

5 總結(jié)與展望

5.1 總結(jié)

運(yùn)動(dòng)不僅是促進(jìn)認(rèn)知功能、提高學(xué)習(xí)記憶和情緒調(diào)控能力的有效方式，更是預(yù)防和改善神經(jīng)系統(tǒng)疾病的重要手段。本研究以“運(yùn)動(dòng)-骨骼肌-大腦”為主線，系統(tǒng)地總結(jié)運(yùn)動(dòng)通過骨骼肌產(chǎn)生神經(jīng)保護(hù)效應(yīng)的3 條途徑和分子機(jī)制，指出長(zhǎng)時(shí)間、中高強(qiáng)度、有氧與抗阻相結(jié)合的運(yùn)動(dòng)是促進(jìn)腦健康的有效干預(yù)策略。

5.2 展望

雖然國(guó)內(nèi)外相關(guān)研究為骨骼肌介導(dǎo)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)保護(hù)效應(yīng)提供了依據(jù)，但仍然存在一些問題：1）蛋白質(zhì)組學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，骨骼肌能合成并分泌數(shù)百種肌細(xì)胞因子，現(xiàn)有對(duì)肌細(xì)胞因子的認(rèn)識(shí)和研究可能只是“冰山一角”，未來還需進(jìn)一步篩選其他能夠參與介導(dǎo)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)保護(hù)效應(yīng)的肌細(xì)胞因子，并探索其相應(yīng)受體；2）由于人體是一個(gè)有機(jī)整體，運(yùn)動(dòng)刺激骨骼肌產(chǎn)生的生物活性分子是否通過作用于機(jī)體的其他組織調(diào)節(jié)其靶向大腦的相關(guān)因子活性從而改善大腦功能，仍需進(jìn)一步研究；3）目前對(duì)于運(yùn)動(dòng)通過骨骼肌誘導(dǎo)神經(jīng)保護(hù)效應(yīng)的炎癥機(jī)制知之甚少，隨著腦膜淋巴管的發(fā)現(xiàn)，今后需更加深層次地揭示外周炎癥與神經(jīng)系統(tǒng)疾病的聯(lián)系。