抗氨基甲?；鞍卓贵w在結(jié)締組織病中的研究進展

董蓉蓉?楊清銳?麻貞貞

【摘要】結(jié)締組織?。–TD）是一種常見的慢性自身免疫性疾病，常累及多器官、多系統(tǒng)，其診斷不僅需要臨床表現(xiàn)的支持，更有賴于特異性自身抗體的存在。抗氨基甲?；鞍祝╝nti-CarP）抗體是近年來新發(fā)現(xiàn)的自身抗體，在多種CTD的診斷、分層及治療評估中發(fā)揮重要作用。該文就anti-CarP抗體在CTD中的研究進展進行綜述。

【關(guān)鍵詞】抗氨基甲?；鞍卓贵w；結(jié)締組織??；類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎；系統(tǒng)性紅斑狼瘡；系統(tǒng)性硬化病；干燥綜合征

Research progress on anti-carbamylated protein antibodies in connective tissue disease Dong Rongrong， Yang Qingrui， Ma Zhenzhen. Department of Rheumatology and Immunology， Shandong Provincial Hospital， Shandong University， Jinan 250021， China

Corresponding author， Ma Zhenzhen， E-mail： mazhenzhendz@163.com

【Abstract】Connective tissue disease （CTD） is a group of chronic autoimmune diseases characterized by pathological changes in systemic organs and multisystems. The diagnosis of CTD mainly depends on clinical manifestations and specific autoantibodies. As a newly discovered autoantibody in recent years， anti-carbamylated protein （anti-CarP） antibodies play an important role in the diagnosis， stratification and treatment evaluation of various CTDs. This article reviews the research progress on anti-CarP antibodies in CTD.

【Key words】Anti-carbamylated protein antibodies； Connective tissue disease； Rheumatoid arthritis;

Systemic lupus erythematosus； Systemic sclerosis； Sj?grens syndrome

結(jié)締組織病（CTD）是一組病程長、臨床表現(xiàn)多樣、預(yù)后差異較大的疾病，其診斷主要依賴臨床表現(xiàn)及特異性自身抗體的存在。在臨床實踐中，部分患者由于缺乏特異性自身抗體，導(dǎo)致早期診斷困難，因此探究新型抗體是研究CTD的重要部分?？拱被柞；鞍祝╝nti-CarP）抗體是近年來發(fā)現(xiàn)的新型自身抗體之一，研究表明多種CTD患者體內(nèi)anti-CarP 抗體水平明顯高于健康人群，且與疾病的診斷效率、風(fēng)險分層及治療評估相關(guān)，有望成為CTD新型生物學(xué)標志物［1-2］。

一、anti-CarP抗體的功能特點

氨基甲?；磻?yīng)是一種非酶促、不可逆的蛋白翻譯后修飾過程，在這個過程中異氰酸形式的氰酸鹽與賴氨酸的ε-NH2基團側(cè)鏈結(jié)合，將賴氨酸轉(zhuǎn)化為高瓜氨酸［3］?，F(xiàn)有的研究表明，人體內(nèi)的氰酸鹽主要由尿素氮或血清硫氰酸鹽分解產(chǎn)生。生理條件下氰酸鹽水平較低，不能有效誘導(dǎo)氨基甲?；磻?yīng)的發(fā)生。但當血尿素氮升高、機體炎癥反應(yīng)及吸煙時，體內(nèi)多種蛋白質(zhì)如白蛋白、血紅蛋白、LDL、纖維蛋白原、烯醇化酶、78 kDa葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白、波形蛋白和α-1抗胰蛋白酶氨基甲?；矫黠@增強［3-5］。其中，低轉(zhuǎn)運蛋白氨基甲?；潭雀撸?］。研究發(fā)現(xiàn)，蛋白氨基甲?；瘏⑴c機體的多項生理病理過程，與機體衰老、白內(nèi)障、動脈粥樣硬化、慢性腎臟病及神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)生相關(guān)［7］。此外，有研究認為氨基甲?；c蛋白質(zhì)氨基結(jié)合后正電荷受抑制，改變蛋白質(zhì)表面離子的相互作用，引發(fā)蛋白質(zhì)二級和（或）三級結(jié)構(gòu)的構(gòu)象變化，使蛋白質(zhì)異常結(jié)構(gòu)區(qū)域暴露，導(dǎo)致anti-CarP 抗體的產(chǎn)生［7-8］。

二、anti-CarP抗體與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）是一種以滑膜炎、關(guān)節(jié)軟骨及骨破壞為主要特征的慢性炎性自身免疫性疾病。多項研究證實，RA患者體內(nèi)存在anti-CarP抗體，且anti-CarP抗體陽性的RA患者首次發(fā)病年齡早，合理藥物治療前病程長，死亡風(fēng)險是anti-CarP抗體陰性患者的1.79倍［9-11］。

1. anti-CarP抗體與RA診斷

2011年研究者首次在RA患者中發(fā)現(xiàn)了anti-CarP抗體，而后多項研究統(tǒng)計顯示RA患者中anti-CarP抗體的陽性率為30%～46%，且在不同人群中差異不大［1-2， 12-14］。Verheul等［13］的薈萃分析發(fā)現(xiàn)血清anti-CarP抗體陽性對RA疾病診斷的靈敏度為42%，特異度為96%；研究將血清anti-CarP抗體與RF和抗瓜氨酸肽抗體（ACPA）聯(lián)合應(yīng)用于RA的診斷作對比，發(fā)現(xiàn)anti-CarP抗體診斷RA的特異度較高（98%～100%），但靈敏度較低（11%～39%）。Regueiro等［15］的研究發(fā)現(xiàn)三者聯(lián)合檢測有助于預(yù)測高危RA患者的疾病發(fā)展，改善RA的早期分類，其陽性預(yù)測值為96.1%，優(yōu)于2010年美國風(fēng)濕病學(xué)會/歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟 RA分類標準中定義的血清學(xué)標準（陽性預(yù)測值為88.8%）。

anti-CarP抗體同樣適用于RA的臨床前篩查。有研究者發(fā)現(xiàn)，在RA患者發(fā)病前14年已經(jīng)可以在其血清中檢測到anti-CarP抗體的存在，時間與ACPA大致相同，早于RF，并在發(fā)病前抗體滴度逐漸增加［16］。與針對氨基甲?；w維蛋白原（CarFib）的抗體相比，針對氨基甲?；ヅＱ澹–arFCS）的anti-CarP抗體與未來RA的發(fā)生風(fēng)險相關(guān)性更加明顯［16］。

anti-CarP抗體與RA的遺傳風(fēng)險相關(guān)。Koppejan等［17］在109例北美土著人群RA患者一級親屬中開展血清學(xué)檢測，發(fā)現(xiàn)其anti-CarP抗體陽性率為18.3%；Alessandri 等［18］的研究中共納入141例歐洲RA患者一級親屬， 檢測發(fā)現(xiàn)anti-CarP抗體陽性率為9.2%。提示anti-CarP抗體對預(yù)測RA患者一級親屬的發(fā)病風(fēng)險有一定價值。anti-CarP抗體如何參與RA的發(fā)病機制目前尚未可知，可能與RA患者HLA-DRB1*03表達增強有關(guān)。目前RA已知的遺傳風(fēng)險幾乎均與共有表位（SE） HLA-DRB1等位基因相關(guān)， Regueiro等［19］進行薈萃分析發(fā)現(xiàn)，anti-CarP抗體陽性患者在排除SE及ACPA的影響后，HLA-DRB1*03等位基因表達較anti-CarP抗體陰性組高1.66倍。

2.? anti-CarP抗體與RA的骨破壞

已有多項研究證實anti-CarP抗體與RA較為嚴重的骨破壞相關(guān)，尤其是對于ACPA陰性的RA患者骨質(zhì)破壞影像學(xué)進展更為明顯［11， 20-22］。因此，anti-CarP抗體可為RA患者的預(yù)后分層提供參考。在Humphreys等［11］的研究中共納入1995例RA患者，根據(jù)anti-CarP抗體檢測結(jié)果分為陰性組及陽性組，研究比較了2組RA患者的28處關(guān)節(jié)疾病活動度（DAS28）評分，結(jié)果提示陽性組RA患者疾病活動度更高，且該類患者的殘疾程度更為嚴重。anti-CarP抗體參與RA關(guān)節(jié)炎癥及骨質(zhì)破壞的具體機制目前尚未完全明確。ONeil等［21］研究發(fā)現(xiàn)，RA患者關(guān)節(jié)滑膜組織中富含中性粒細胞，其產(chǎn)生中性粒細胞胞外誘捕網(wǎng)（NETs）的能力明顯增強。NETs可以捕獲病原微生物，在固有免疫反應(yīng)中發(fā)揮重要作用，并與炎性細胞的活化及炎癥級聯(lián)反應(yīng)密切相關(guān)［23］。NETs形成的過程中，其瓜氨酸自身抗原及氨基甲?；陨砜乖饣郊毎饪臻g，RA成纖維樣滑膜細胞發(fā)揮抗原呈遞的作用，內(nèi)化含有自身抗原的NETs，上調(diào)Ⅱ類主要組織相容性復(fù)合物的表達，誘導(dǎo)自身免疫反應(yīng)及自身抗體的產(chǎn)生，但其誘導(dǎo)免疫反應(yīng)的具體過程仍不清楚［24］。此外，RA患者關(guān)節(jié)間隙中低轉(zhuǎn)運蛋白較多，氨基甲?；潭雀?，anti-CarP抗體可與之結(jié)合形成免疫復(fù)合物并進一步激活補體系統(tǒng)，該免疫復(fù)合物不易清除，易引發(fā)慢性炎癥反應(yīng)，造成關(guān)節(jié)炎癥持續(xù)進展及骨質(zhì)破壞的發(fā)生［7］。

3. anti-CarP抗體與RA-ILD

RA相關(guān)性間質(zhì)性肺疾?。≧A-ILD）是RA常見的并發(fā)癥，其診斷困難、預(yù)后差、缺乏有效治療手段，已成為RA患者的主要死亡原因之一。在Vidal-Bralo等［12］的研究中，共納入331例RA患者，最終發(fā)現(xiàn)anti-CarP抗體陽性患者死于呼吸系統(tǒng)疾病的概率是anti-CarP抗體陰性組的3倍以上（HR=3.19，95%CI 1.52～6.69，P = 0.002），這些呼吸系統(tǒng)疾病發(fā)生頻率由高到低依次為肺部感染、肺間質(zhì)性病變及COPD等。隨后多項研究顯示anti-CarP抗體可能與RA-ILD的發(fā)生相關(guān)。竺紅等［25］的研究中納入186例RA患者、129例RA-ILD患者，結(jié)果顯示 RA-ILD患者anti-CarP 抗體滴度高于單純RA患者（21.14 kU/L vs. 11 kU/L，

P < 0.001）。Castellanos-Moreira等［26］納入139例RA患者，其中37例為RA-ILD患者，以CarFCS、CarFib和氨基甲?；w維蛋白/微絲蛋白嵌合高瓜氨酸多肽（CarCFFHP）為抗原進行對比，結(jié)果顯示anti-CarP抗體在RA-ILD患者中陽性率更高（抗CarFCS抗體 70% vs. 43%，P < 0.001；抗CarFib抗體 73% vs. 51%，P = 0.019；抗CarCFFHP抗體 38% vs. 19%，P = 0.015）；anti-CarP抗體陽性組合并RA-ILD的風(fēng)險是anti-CarP抗體陰性組的2～4倍（抗CarFCS抗體 OR = 0.42，95%CI 1.13～10.40，P < 0.05；抗CarFib抗體OR = 2.85，95%CI 0.83～ 9.71，P > 0.05；抗CarCFFHP抗體 OR=3.11，95%CI 1.06～9.14，P = 0.015；抗CarFCS-IgA OR = 4.30，95%CI 1.41～13.04，P = 0.03）。目前anti-CarP抗體參與RA-ILD的致病機制尚不明確，有研究認為該抗體可能以肺內(nèi)的高瓜氨酸肽為靶標促進后續(xù)的炎癥反應(yīng)，參與RA-ILD的發(fā)生、發(fā)展［26］。另一種解釋是，由于蛋白水解酶的靈敏度增加而引發(fā)的炎癥級聯(lián)反應(yīng)直接對肺部造成損害，而肺內(nèi)發(fā)現(xiàn)的游離氨基甲?；被峒铀倭俗杂苫推渌装Y介質(zhì)的產(chǎn)生［26］?？傮w而言，anti-Carp抗體有望為RA-ILD早期診斷及預(yù)后評估提供新的方向。

4. anti-CarP抗體與RA的治療評價

Kumar等［9］的研究中共納入60例RA患者，并給予阿巴西普治療，其中53例RA患者治療6個月、24例患者治療12個月。在給予阿巴西普治療的同時，93%的患者聯(lián)合應(yīng)用抗風(fēng)濕病藥物（87%的患者服用甲氨蝶呤，13%的患者服用來氟米特），88%的患者聯(lián)合應(yīng)用潑尼松。研究結(jié)果顯示，接受阿巴西普治療6個月以上的anti-CarP抗體陽性RA患者，體內(nèi)anti-CarP抗體水平、DAS28評分比治療前明顯下降， 且隨著用藥時間的延長，DAS28評分進一步下降。在一項基礎(chǔ)研究中，Verheul等［20］以24只膠原誘導(dǎo)關(guān)節(jié)炎（CIA）恒河猴為研究對象，分別給予阿巴西普（10 mg/kg）、托珠單抗（10 mg/kg）及安慰劑干預(yù)，每周1次共5周，最終應(yīng)用半定量臨床評分（CIA評分<3分為亞臨床型關(guān)節(jié)炎；CIA評分≥3分為臨床型的關(guān)節(jié)炎）進行評估。結(jié)果顯示，阿巴西普干預(yù)組CIA恒河猴模型（n = 7）臨床評分較低（P = 0.02）且不會發(fā)展為典型的關(guān)節(jié)炎，同時anti-CarP抗體水平較未治療組有下降趨勢（P = 0.087）；托珠單抗干預(yù)組CIA恒河猴（n = 7）與未治療組臨床評分無明顯差異、無法避免關(guān)節(jié)炎的發(fā)展，anti-CarP抗體水平亦無明顯變化。2項研究結(jié)果均提示 anti-CarP抗體可作為阿巴西普在RA中治療效果的評價指標，而anti-CarP抗體能否評估其他生物制劑對RA的治療效果仍有待進一步研究。

三、anti-Carp抗體與SLE

SLE是一種以多種自身抗體產(chǎn)生伴多器官損傷為主要特征的全身性、自身免疫性疾病。多項研究顯示，SLE患者anti-CarP抗體滴度高于健康對照人群，但抗體陽性率相差較大，約8%～54%不等。我國Li等［27］的研究納入100例SLE患者，其anti-CarP抗體的陽性率為25%；日本Nakabo等［1］的研究納入241例SLE患者，其anti-CarP抗體的陽性率為22%；土耳其?zdemir等［28］的研究納入57例SLE患者，其anti-CarP抗體的陽性率為54.4%；Ziegelasch等［29］的研究納入236例瑞士SLE患者、205例荷蘭SLE患者，其anti-CarP抗體陽性率分別為9.8%和8.3%。造成這種差異的原因可能有2點：①研究隊列人群組成的差異；②可能與實驗中用于檢測anti-CarP抗體的抗原類型有關(guān)。已知在RA患者中使用氨甲酰化胎牛血清和CarFib檢測的anti-CarP抗體水平存在一定的差異，而目前在SLE患者中anti-CarP抗體水平的檢測方法尚未統(tǒng)一［30］。

1. anti-CarP抗體與SLE關(guān)節(jié)損害

anti-CarP抗體與RA的關(guān)節(jié)破壞相關(guān)，關(guān)節(jié)受累同樣是SLE的常見癥狀。針對anti-CarP抗體是否與SLE關(guān)節(jié)損害有關(guān)，Massaro等［31］納入78例關(guān)節(jié)受累的SLE患者，其中anti-CarP抗體的陽性率為46.1%，高于健康對照者的2.4%和無關(guān)節(jié)受累SLE患者的13.3%。Ceccarelli等［32］在此基礎(chǔ)上進一步探討anti-CarP抗體、ACPA、RF與SLE患者關(guān)節(jié)受累的關(guān)系。該研究納入152例SLE關(guān)節(jié)受累患者，其中anti-CarP抗體陽性率為28.3%。影像學(xué)證據(jù)顯示，anti-CarP抗體與SLE超聲檢測到的關(guān)節(jié)損害相關(guān)：anti-CarP抗體陽性的SLE患者超聲檢測到的關(guān)節(jié)損害比例高于anti-CarP抗體陰性的SLE患者（63.1% vs. 41.2%，P = 0.002）。該研究還顯示，ACPA作為SLE患者關(guān)節(jié)受累的生物學(xué)標志物，其特異度高（91.8%）但靈敏度低（47.8%），而anti-CarP抗體陽性的SLE患者ACPA的陽性率高于anti-CarP抗體陰性的SLE患者（23.2% vs. 6.4%，P = 0.001）。因此對于伴有關(guān)節(jié)損害的SLE患者，anti-CarP抗體是一種比ACPA更敏感的生物學(xué)標志物。同時SLE患者anti-CarP抗體的滴度與CRP、腫脹比率、超聲炎癥評分均呈正相關(guān)［31］。由此可見，anti-CarP與SLE患者的關(guān)節(jié)受累相關(guān)，可用于提示其未來出現(xiàn)關(guān)節(jié)損害的可能，有望成為評估SLE患者關(guān)節(jié)損害的生物學(xué)標志物。

2. anti-CarP抗體與SLE病情活動度

目前關(guān)于anti-CarP抗體與SLE病情活動度的研究并不多且結(jié)果各異。我國Li等［27］的研究顯示，anti-CarP陽性SLE患者的年齡、ESR、CRP、Ig、RF、3代抗環(huán)瓜氨酸肽抗體（CCP3）和D-二聚體均高于陰性組；補體（C）3、紅細胞、血紅蛋白低于陰性組。anti-CarP抗體的滴度與紅細胞和血紅蛋白呈負相關(guān)，與ESR、CCP3和總IgG呈正相關(guān)，即便剔除年齡和病程的影響后仍有統(tǒng)計學(xué)意義。該研究根據(jù)SLE病情活動度，將患者分為非活動組、輕度活動組、中度活動組及重度活動組；病情活動組SLE患者的anti-CarP IgG高于非活動組，以輕度活動組最高［anti-CarP IgG中位數(shù)：非活動組58.2 AU、輕度活動組87.8 AU，組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05）；中度活動組78.2 AU、重度活動組77.1 AU，組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）］。然而Massaro等［31］和Ceccarelli等［32］的研究也對anti-CarP抗體與SLE病情活動度的關(guān)系進行了探討，認為兩者無關(guān)。關(guān)于anti-CarP抗體與SLE患者病情活動度的相關(guān)性仍有待進一步驗證。

四、anti-CarP抗體與系統(tǒng)性硬化病

系統(tǒng)性硬化?。⊿Sc）是一種病因和發(fā)病機制不明的，以局限性或彌漫性皮膚及內(nèi)臟纖維化為特征的CTD。近年來，學(xué)者們對anti-CarP抗體與SSc進行了初步探討。Favoino等［6］的研究顯示，SSc患者anti-CarP抗體水平與健康對照者相近，而與患者年齡、改良羅德南皮膚評分（mRSS）呈負相關(guān)，其認為anti-CarP抗體滴度與皮膚受累程度呈負相關(guān)；但Riccardi等［33］的研究顯示，SSc纖維化亞組（包括皮膚彌漫性病變或間質(zhì)性肺疾?。┑幕颊遖nti-CarP抗體水平反而升高。這一矛盾的結(jié)果可能是由于皮膚富含氨基甲?；鞍祝逯械牟糠挚贵w與皮膚氨基甲?；鞍捉Y(jié)合從而導(dǎo)致血清中抗體滴度降低；當血清中anti-CarP抗體滴度升高，皮膚中的氨基甲?；鞍字饾u飽和，血清中的anti-CarP抗體才逐漸顯現(xiàn)，尚需檢測SSc患者皮膚中氨基甲酰抗體來進一步驗證。Riccardi等［33］報道，anti-CarP抗體陽性組SSc患者發(fā)生皮膚彌漫性病變或間質(zhì)性肺疾病的概率是陰性組的2倍，發(fā)生指端潰瘍的概率是陰性組的1.9倍；而在法國波爾多地區(qū)，anti-CarP抗體陽性的SSc患者發(fā)生皮膚彌漫性病變或間質(zhì)性肺疾病的概率是陰性組的4倍以上，發(fā)生指端潰瘍的概率是陰性組的4倍。anti-CarP抗體可能在SSc纖維化病程中發(fā)揮重要作用，或許可作為SSc患者病情及預(yù)后分層的新型標志物。

五、anti-CarP抗體與原發(fā)性干燥綜合征

原發(fā)性干燥綜合征（pSS）是一種主要累及全身外分泌腺的自身免疫性慢性炎癥性疾病，以唾液腺和淚腺癥狀為主。來自歐洲的2項研究表明，pSS患者anti-CarP抗體陽性率為26.9%、30%，明顯高于健康對照者［2， 34］。Bergum等［34］的研究中納入78例pSS患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)pSS患者anti-CarP抗體滴度與其病灶評分、異位生發(fā)中心（GC）樣結(jié)構(gòu)形成呈正相關(guān)，與刺激性唾液流量呈負相關(guān)。唾液腺內(nèi)形成GC樣結(jié)構(gòu)已成為pSS病情進展及預(yù)后不良的臨床標志，且與pSS患者繼發(fā)淋巴瘤的發(fā)生呈正相關(guān)［35］。anti-CarP抗體陽性的pSS患者異位GC樣結(jié)構(gòu)的發(fā)生頻率升高9倍以上［34］。綜上所述，現(xiàn)有的研究提示anti-CarP抗體可以預(yù)測pSS患者的預(yù)后，并有望成為評估pSS病情活動及預(yù)測并發(fā)癥的補充生物學(xué)標志物。

六、結(jié) 語

anti-CarP抗體可見于多種CTD，目前的研究提示anti-CarP抗體與RA患者的關(guān)節(jié)損害程度、病情活動度、合并RA-ILD風(fēng)險具有相關(guān)性，是RA診斷、風(fēng)險分層的補充指標，并可作為評價阿巴西普在RA中治療效果的生物學(xué)標志；與SLE患者關(guān)節(jié)損害及病情活動度亦有一定相關(guān)性，有望成為衡量SLE患者關(guān)節(jié)損害的標志物；與SSc患者皮膚彌漫性病變和間質(zhì)性肺疾病密切相關(guān)；與pSS患者唾液腺受累、預(yù)后存在密切關(guān)聯(lián)，且與合并淋巴瘤具有一定的相關(guān)性。因此，anti-CarP抗體目前尚存在多種可能性，未來仍需進一步深入研究探索其在CTD中充當?shù)慕巧?/p>

參 考 文 獻

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（收稿日期：2022-09-09）

（本文編輯：林燕薇）