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    SIRT1介導(dǎo)間歇性禁食改善高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖小鼠脂肪組織線粒體功能和炎癥狀態(tài)

    2023-04-27 15:42:40鄧小杰王甜徐芬梁華
    新醫(yī)學(xué) 2023年4期
    關(guān)鍵詞:禁食脂肪組織高脂

    鄧小杰?王甜?徐芬?梁華

    【摘要】目的 探討間歇性禁食對(duì)高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖小鼠白色脂肪組織線粒體功能和炎癥狀態(tài)的影響以及沉默信息調(diào)節(jié)因子2相關(guān)酶1(SIRT1)在其中的作用。方法 將5~6周齡雄性C57BL/6小鼠隨機(jī)分為普通自由飲食組(CD組)、高脂自由飲食組(HFD組)和高脂間歇性禁食組(HFD-IF組,隔日禁食24 h),每組各5只,喂養(yǎng)12周。用HE染色觀察各組小鼠白色脂肪組織情況,并檢測(cè)白色脂肪SIRT1、磷酸化腺苷酸活化蛋白激酶(p-AMPK)、叉頭轉(zhuǎn)錄因子1(FOXO1)、線粒體功能和炎癥相關(guān)基因的表達(dá)情況。在小鼠尾靜脈注射腺相關(guān)病毒(AAV)-shSirt1敲減SIRT1表達(dá),分別給予小鼠高脂自由飲食和高脂間歇性禁食,檢測(cè)上述指標(biāo)。結(jié)果 HE染色結(jié)果顯示HFD-IF組脂肪細(xì)胞體積減小。蛋白免疫印跡結(jié)果顯示高脂自由飲食時(shí)脂肪組織SIRT1、p-AMPK、 FOXO1蛋白表達(dá)均下調(diào),間歇性禁食后均上調(diào)(P均< 0.05)。定量PCR結(jié)果顯示HFD組線粒體功能基因Tfam、Nrf1、Pgc-1a表達(dá)下調(diào)(P均< 0.001),炎癥基因TNF-α、單核細(xì)胞趨化蛋白1、生長因子樣模體黏液樣激素樣受體表達(dá)均上調(diào)(P均< 0.01),間歇性禁食后線粒體功能相關(guān)基因均上調(diào)(P均< 0.05),炎癥相關(guān)基因均下調(diào)(P均< 0.05)。敲減SIRT1后,HFD-IF組的上述指標(biāo)上調(diào)或下降的趨勢(shì)均有所減弱甚至消失(P均< 0.05)。結(jié)論 SIRT1通過改善小鼠內(nèi)臟白色脂肪組織線粒體功能和炎癥狀態(tài)從而介導(dǎo)間歇性禁食改善高脂喂養(yǎng)誘導(dǎo)的肥胖。

    【關(guān)鍵詞】間歇性禁食; 沉默信息調(diào)節(jié)因子2相關(guān)酶1;高脂飲食;白色脂肪

    SIRT1-mediated intermittent fasting improves adipose tissue mitochondrial function and inflammation in high-fat diet-induced obese mice Deng Xiaojie△, Wang Tian, Xu Fen, Liang Hua.△Department of Endocrinology and Metabolism, the Third Affiliated Hospital of Sun Yat-sen University,Guangzhou 510630,China

    Corresponding author, Liang Hua, E-mail: lianghua@mail.sysu.edu.cn

    【Abstract】Objective To investigate the role of SIRT1 in the effect of intermittent fasting on mitochondrial function and inflammation in white adipose tissue(WAT) of obese mice induced by high-fat diet. Methods Male C57BL/6 mice aged 5-6 weeks were randomly divided into the control diet (CD) group (n = 5), high‐fat diet (HFD) group (n = 5) and high-fat diet intermittent fasting (HFD-IF, alternate-day fasting 24 h) group (n = 5) and fed for 12 weeks. The pathological changes of WAT were observed by HE staining. The expression levels of SIRT1, p-AMPK, FOXO1 and mitochondrial function, inflammation-related genes in WAT of each group were detected. AAV-shSirt1 virus was delivered by tail-vein injection into mice to knockdown SIRT1. HFD and HFD-IF were given. The parameters above were determined. Results HE staining indicated that the adipose cell volume was decreased in the HFD-IF group. Western blot showed that the expression levels of SIRT1, p-AMPK and FOXO1 in adipose tissues were significantly down-regulated in the HFD mice (all P < 0.05), which were significantly up-regulated after intermittent fasting (all P < 0.05).? qPCR revealed that the expression levels of mitochondrial functional genes, including Tfam, Nrf1 and Pgc-1a were dramatically down-regulated in the HFD group (all P < 0.001), whereas those of inflammatory markers, such as TNF-α,MCP-1 and F4/80, was significantly up-regulated (all P < 0.01). After intermittent fasting, the expression levels of genes related to mitochondrial function were up-regulated (all P < 0.05), whereas those of inflammatory markers were down-regulated (all P < 0.05). After knockdown of SIRT1, the trend of up-regulating or down-regulating the expression levels of these parameters was weakened or even absent in the HFD-IF group (all P < 0.05). Conclusion SIRT1 mediates intermittent fasting in improving high-fat diet-induced obesity via ameliorating adipose tissue mitochondrial function and inflammation.

    【Key words】 Intermittent fasting; SIRT1; High-fat diet; White adipose tissue

    肥胖是全球重大的公共健康問題[1]。肥胖改變?nèi)泶x并導(dǎo)致胰島素抵抗,其機(jī)制涉及脂肪組織的線粒體功能損傷和炎癥[2]。間歇性禁食(IF)是指在特定時(shí)間段內(nèi)限定熱量攝入的一種飲食管理手段[3]。研究表明,IF可以作為一種有效的行為干預(yù)方式來減少包括肥胖在內(nèi)的代謝性疾病的負(fù)擔(dān)及延長壽命,但具體機(jī)制尚未完全明確[4]。沉默信息調(diào)節(jié)因子2相關(guān)酶1(SIRT1)是一種依賴煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)的去乙?;?,表達(dá)受能量狀態(tài)調(diào)節(jié),NAD+高表達(dá)可改善高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖和胰島素抵抗形成,并改善脂肪組織和肝臟的線粒體功能,減輕氧化應(yīng)激和炎癥程度[5-10]。因此推測(cè),SIRT1在IF改善肥胖中可能發(fā)揮重要作用。本研究通過構(gòu)建隔日禁食的間歇性高脂飲食小鼠模型、利用尾靜脈注射腺相關(guān)病毒(AAV)敲減SIRT1等手段,探討IF對(duì)高脂誘導(dǎo)的肥胖小鼠脂肪組織線粒體功能、炎癥通路的影響以及SIRT1在其中的介導(dǎo)作用,為揭示SIRT1在IF調(diào)控機(jī)體代謝平衡中的作用提供理論基礎(chǔ)。

    材料與方法

    一、動(dòng)物模型的建立及IF方案

    5~6周齡雄性C57/BL6小鼠35只,體重18~22 g,購至江蘇集萃藥康生物科技股份有限公司。動(dòng)物飼養(yǎng)于中山大學(xué)SPF級(jí)環(huán)境中,控制溫度、濕度,進(jìn)行12 h光-暗循環(huán)。小鼠經(jīng)過1周適應(yīng)性喂養(yǎng)后,將15只小鼠根據(jù)空腹血糖和體重隨機(jī)分為普通自由飲食組(CD組,n = 5)、高脂自由飲食組(HFD組,n = 5)和高脂IF組(HFD-IF組,n = 5),HFD-IF組采取隔日禁食24 h、自由飲水,喂養(yǎng)12周。第2批小鼠適應(yīng)性喂養(yǎng)1周后,將16只小鼠隨機(jī)分為HFD組和HFD-IF組,干預(yù)4周后,通過尾靜脈分別注射腺相關(guān)敲減SIRT1病毒和腺相關(guān)對(duì)照病毒,分別設(shè)為高脂自由飲食對(duì)照組(shCtrl-HFD組,n = 4)、高脂自由飲食敲減組(shSirt1-HFD組,n = 4)、高脂IF對(duì)照組(shCtrl-HFD-IF組,n = 4)、高脂IF敲減組(shSirt1-HFD-IF組,n = 4),繼續(xù)喂養(yǎng)8周。所有小鼠實(shí)驗(yàn)結(jié)束后,用異氟烷麻醉后摘除眼球取血,采用頸椎脫臼法將其處死,留取小鼠附睪旁脂肪組織,切取部分組織置于4%多聚甲醛固定,將其余組織儲(chǔ)存于-80℃冰箱。本實(shí)驗(yàn)通過中山大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物倫理委員會(huì)審批(批件號(hào):SYSU-IACUC-2021-000374)。

    二、實(shí)驗(yàn)試劑和材料

    1.主要試劑

    高脂飼料(貨號(hào)D12492)購自Research Diets公司(美國);AAV-shRNA-Sirt1和AAV-shRNA-Control購自廣州東澤生物科技有限公司(中國),SIRT1干擾序列5′-TCGAACAATTCTTAAAGAT-3′,RIPA裂解液、蛋白酶抑制劑和BCA試劑盒購自Thermo Fisher公司(美國);磷酸酶抑制劑(貨號(hào)CW2383S)購自康為世紀(jì)(中國);TRIzol試劑(貨號(hào)T9424)購自Sigma-Aldrich公司(美國);Prime ScriptTMRT Master Mix逆轉(zhuǎn)錄試劑盒(貨號(hào)RR036A)購自TaKaRa公司(日本);LightCycler 480 SYBR Green I Master購自Roche公司(美國);SIRT1、腺苷酸激活蛋白激酶(AMPK)、p-AMPK、叉頭轉(zhuǎn)錄因子O1(FOXO1)、β-actin抗體均購自Cell Signaling Technology公司(美國);IRDye 800CW二抗(貨號(hào)926-32211)購自LI-COR公司(美國);甘油三酯(貨號(hào)A110-1-1)、總膽固醇試劑盒(貨號(hào)A111-1-1)購自南京建成生物工程研究所(中國江蘇)。

    2. 主要儀器

    熒光倒置顯微鏡及體視顯微鏡(Leica);Nanadrop2000分光光度計(jì)(Thermo);實(shí)時(shí)熒光定量PCR儀(Roche LightCycler 480);全自動(dòng)酶標(biāo)儀(Thermo);雙色紅外成像系統(tǒng)Odyssey(LI-COR)。

    三、方 法

    1. HE染色

    將小鼠脂肪組織固定,經(jīng)過浸蠟、包埋、切片后,按照步驟進(jìn)行二甲苯脫蠟,蘇木素和0.5%伊紅分別染色、脫水和封片,顯微鏡下觀察并拍照。采用Image J軟件統(tǒng)計(jì)脂滴大小。

    2.組織蛋白提取和蛋白免疫印跡

    取小鼠脂肪組織100 mg~200 μL預(yù)冷RIPA裂解液中,勻漿后采用14 000轉(zhuǎn)/分于4℃離心

    20 min,吸取中間清液層得到蛋白原液。用BCA試劑盒檢測(cè)蛋白濃度配平后,取30 μg總蛋白進(jìn)行凝膠電泳,將蛋白轉(zhuǎn)移到聚偏二氟乙烯膜上,用5%脫脂牛奶室溫封閉1 h后,加入相應(yīng)的Ⅰ抗稀釋液(1∶1 000)于4℃過夜孵育。孵育結(jié)束后用TBST洗膜3次,加入Ⅱ抗稀釋液(1∶10 000)室溫避光孵育1 h后,再次洗膜,使用Odyssey紅外熒光成像系統(tǒng)掃描,并用Image J軟件測(cè)量蛋白條帶灰度值進(jìn)行定量。

    3. 組織RNA提取和RT-qPCR檢測(cè)

    使用TRIzol試劑提取小鼠脂肪組織總RNA,用分光光度計(jì)測(cè)定總RNA濃度和純度,用逆轉(zhuǎn)錄試劑盒將RNA逆轉(zhuǎn)錄為cDNA。使用試劑盒并采用PCR檢測(cè)儀進(jìn)行PCR擴(kuò)增。反應(yīng)體系的配制及反應(yīng)程序均按照試劑盒說明書。內(nèi)參照為β-actin,結(jié)果使用2-??Ct方法分析計(jì)算目的基因的相對(duì)表達(dá)量。

    4.血清檢測(cè)

    小鼠血清中甘油三酯(TG)和總膽固醇(TC)水平的測(cè)定按照相應(yīng)試劑盒進(jìn)行測(cè)定。

    四、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

    采用GraphPad Prism 8.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析和圖表繪制分析。數(shù)據(jù)采用? 表示。數(shù)據(jù)符合正態(tài)分布,多組比較采用單因素方差分析,進(jìn)一步兩兩比較采用LSD-t檢驗(yàn);P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

    結(jié)果

    一、IF能減小高脂飲食喂養(yǎng)小鼠脂肪細(xì)胞體積并降低血脂水平

    小鼠脂肪組織HE染色和稱重結(jié)果顯示,與CD組相比,HFD組小鼠脂肪細(xì)胞體積增大且質(zhì)量更重(F = 30.732,P < 0.001;F = 63.267,P < 0.001),而HFD-IF組小鼠脂肪細(xì)胞體積較HFD組減小且質(zhì)量減輕(F = 30.732,P < 0.001;F =

    63.267,P < 0.001),脂質(zhì)含量明顯降低,見圖1。HFD組小鼠血清中TG、TC水平高于CD組[TG HFD vs. CD:(148.66±11.44)mg/dL vs.

    (79.33±5.43) mg/dL,F(xiàn) = 22.913, P < 0.001;TC HFD vs. CD:(160.40±7.62) mg/dL vs. (100.12±2.05) mg/dL,F(xiàn) = 38.717, P < 0.001],而HFD-IF組較HFD組小鼠水平下降[TG HFD-IF vs. HFD:(80.96±6.69)mg/dL vs. (148.66±11.44)

    mg/dL,P < 0.001;TC HFD-IF vs. HFD:(116.23±3.63)mg/dL vs. (160.40±7.62)mg/dL,P < 0.001]。

    二、IF上調(diào)高脂飲食小鼠白色脂肪組織中SIRT1及激活A(yù)MPK、FOXO1通路

    蛋白免疫印跡結(jié)果顯示,HFD組小鼠中SIRT1、p-AMPK、FOXO1表達(dá)均較CD組降低

    (F = 35.641,P < 0.001;F = 7.503,P = 0.037;F =

    9.935,P = 0.012),而IF使SIRT1、p-AMPK、FOXO1水平升高(F = 35.641,P = 0.043;F = 7.503,P = 0.034;F = 9.935、P = 0.044)。見圖2。

    三、IF增加高脂飲食小鼠白色脂肪組織線粒體生物合成并減輕炎癥程度

    與CD組相比,HFD組小鼠脂肪組織中線粒體生物合成相關(guān)基因Pgc-1a、Tfam和Nrf1的mRNA相對(duì)表達(dá)量均降低(F = 23.561,P < 0.001;F = 15.872,P < 0.001;F = 24.456,P < 0.001),而炎癥相關(guān)基因TNF-α、單核細(xì)胞趨化蛋白1(MCP-1)和生長因子樣模體黏液樣激素樣受體(F4/80)的mRNA表達(dá)水平均升高(F = 16.742,P = 0.006;

    F = 17.743,P = 0.003;F = 8.492,P = 0.007);與HFD組相比,HFD-IF組小鼠線粒體生物合成相關(guān)基因表達(dá)水平上升(Pgc-1a、Tfam和Nrf1分別為P = 0.003、P = 0.022、P = 0.021),炎癥相關(guān)基因表達(dá)下降(TNF-α、MCP-1和F4/80分別為P < 0.001、P < 0.001、P = 0.043)。

    四、敲減SIRT1削弱IF減小高脂飲食喂養(yǎng)小鼠脂肪細(xì)胞體積和降低血脂的作用

    通過尾靜脈注射AAV-shSirt1敲減SIRT1表達(dá)后,shSirt1-HFD組與shCtrl-HFD組脂肪細(xì)胞體積大小比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P > 0.05),而shSirt1-HFD-IF組與對(duì)照組相比,脂肪質(zhì)量無明顯變化但細(xì)胞體積減小的程度有所下降(體積F = 17.993,P = 0.047;質(zhì)量F = 46.439,P =

    0.881),見圖3A~B。敲減SIRT1后,IF降低HFD誘導(dǎo)的高血脂作用被減弱(IF后TG shCtrl vs. shSirt1:(82.30±2.12) mg/dL vs. (124.74±2.94)? mg/dL,F(xiàn) = 97.605, P < 0.001;TC shCtrl vs. shSirt1:(105.56±2.95) mg/dL vs. (144.83±5.10) mg/dL,F(xiàn) = 28.871, P = 0.002)。以上結(jié)果提示敲減SIRT1后,IF改善高脂飲食誘導(dǎo)的脂肪細(xì)胞體積增大和降低血脂的作用有所削弱。

    五、敲減SIRT1減低間歇性禁食激活白色脂肪組織AMPK及FOXO1的作用

    蛋白免疫印跡結(jié)果顯示,敲減SIRT1后,SIRT1的蛋白水平均降低(F = 9.653,P = 0.038;F = 11.307,P = 0.027),見圖4A。與之前的實(shí)驗(yàn)結(jié)果相同,shCtrl-HFD-IF組 FOXO1、p-AMPK的蛋白水平較shCtrl-HFD組增加(F = 7.468,P = 0.028;F = 15.313,P = 0.003),敲減SIRT1后shSirt1-HFD-IF組與shCtrl-HFD-IF組相比,可以看到IF上調(diào)的FOXO1、p-AMPK表達(dá)的作用減弱(FOXO1 P = 0.026、p-AMPK P = 0.012),見圖4B。

    六、敲減SIRT1消除IF增加高脂飲食小鼠白色脂肪組織線粒體合成和炎癥的作用

    RT-qPCR結(jié)果顯示,shCtrl-HFD-IF組與shCtrl-HFD組相比,線粒體功能相關(guān)基因如Tfam、Nrf1和Pgc-1a的mRNA表達(dá)均增加(F = 19.495,P < 0.001;F = 16.386,P = 0.008;F = 12.254,P =

    0.002),炎癥相關(guān)基因MCP-1、F4/80和TNF-α的mRNA水平下調(diào)(F = 9.857,P = 0.014;F = 5.039,P = 0.050;F = 10.264,P = 0.047)。而敲減SIRT1后,與shCtrl-HFD-IF組相比,shCtrl-HFD-IF組IF的這種改善作用基本消失(Tfam P = 0.008、Nrf1 P < 0.001、Pgc-1a P = 0.018;MCP-1 P = 0.002、F4/80 P = 0.524、TNF-α P = 0.030)。見圖5。

    討論

    脂肪組織是具有能量?jī)?chǔ)存和分泌功能的器官,在肥胖的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用。脂肪組織線粒體功能與炎癥和許多跟肥胖相關(guān)的疾病發(fā)生有關(guān),如脂肪肝、脂代謝紊亂、胰島素抵抗和糖尿病等[11-12]。IF作為一種越來越受到關(guān)注的飲食方式,已成為肥胖與代謝性疾病發(fā)病機(jī)制及干預(yù)措施研究的重要模型。既往研究顯示IF具有改善葡萄糖耐量、脂代謝紊亂、脂肪組織炎癥和延長壽命的作用,但具體機(jī)制尚不明確[13-14]。本研究顯示SIRT1在IF改善HFD誘導(dǎo)的脂肪組織線粒體功能和炎癥狀態(tài)中發(fā)揮重要作用,可能通過激活A(yù)MPK和FOXO1通路增加線粒體生物合成發(fā)揮抗炎作用。

    本課題組的前期研究證實(shí)SIRT1作為受能量代謝調(diào)控的去乙?;鞍祝诟咧瑮l件下其在肝臟中的表達(dá)降低,禁食時(shí)表達(dá)上調(diào)[15-16]。在本研究中,白色脂肪組織中SIRT1的蛋白表達(dá)結(jié)果與既往研究結(jié)果相似,相關(guān)研究證實(shí),SIRT1可通過調(diào)控脂肪組織和肝臟的Pgc-1a促進(jìn)線粒體生物合成,并能控制促炎基因轉(zhuǎn)錄從而調(diào)節(jié)脂肪組織炎癥程度[9, 17-18]。本研究顯示高脂誘導(dǎo)小鼠白色脂肪組織Pgc-1a、Tfam和Nrf1的表達(dá)降低,MCP-1、F4/80以及TNF-α的表達(dá)增加,提示存在線粒體功能障礙和脂肪炎癥,IF能改善上述基因的表達(dá);然而尾靜脈注射AAV-shSirt1敲低小鼠SIRT1表達(dá)后,IF對(duì)上述線粒體功能及炎癥相關(guān)基因的作用被顯著減弱,提示SIRT1可能通過改善線粒體功能障礙、減輕機(jī)體組織炎癥程度而緩解機(jī)體代謝性疾病。

    AMPK是機(jī)體的能量感受器,具有特異性調(diào)控線粒體生物過程的作用[19]。SIRT1是激活A(yù)MPK改善線粒體功能所必需的[8]。此外,SIRT1還通過上調(diào)FOXO1發(fā)揮抗自噬、抗氧化應(yīng)激和抗炎等作用[10-20]。本研究顯示,IF能上調(diào)HFD小鼠脂肪組織p-AMPK和FOXO1蛋白水平,但敲低SIRT1的表達(dá)后,IF上調(diào)p-AMPK、FOXO1表達(dá)的作用減弱,提示SIRT1通過激活A(yù)MPK和FOXO1參與IF改善肥胖脂肪組織線粒體功能和炎癥的機(jī)制。

    綜上所述,IF可能通過調(diào)控脂肪組織線粒體功能和炎癥狀態(tài)從而改善肥胖,而SIRT1在其中起重要作用。本研究?jī)H探討了IF對(duì)白色脂肪組織的作用,需進(jìn)一步檢測(cè)其在組織代謝中的作用并通過體外實(shí)驗(yàn)更深入探討SIRT1在其中的作用。

    參 考 文 獻(xiàn)

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    (收稿日期:2022-11-01)

    (本文編輯:洪悅民)

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