我國生物安全實(shí)驗(yàn)室管理體系發(fā)展歷程及思考

張 倩，常 凱，陳 穎，李沐洋，孫洪濤，王君瑋，陶雨風(fēng)，富宏坤

（1. 青島海關(guān)技術(shù)中心，山東青島 266100；2. 青島國際旅行保健中心，山東青島 266071；3. 中國合格評定國家認(rèn)可中心，北京 100062；4. 中國動(dòng)物衛(wèi)生與流行病學(xué)中心，山東青島 266032）

隨著全球新發(fā)、再發(fā)病原微生物傳播事件的發(fā)生，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)操作過程中存在的生物安全風(fēng)險(xiǎn)日益被人們重視。從嚴(yán)重急性呼吸綜合征（SARS）、中東呼吸綜合征（MERS）到新型冠狀病毒感染（COVID-19）疫情席卷全球，越來越多的以動(dòng)物為載體的實(shí)驗(yàn)需要用到生物安全實(shí)驗(yàn)室。

我國生物安全驗(yàn)室建設(shè)和管理體系建立與發(fā)達(dá)國家相比起步比較晚。隨著國家對生物安全的重視，生物安全實(shí)驗(yàn)室建設(shè)得到了快速發(fā)展，相關(guān)法律法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)也越來越完善，但仍存在很多問題亟待解決。如何通過加強(qiáng)生物安全實(shí)驗(yàn)室建設(shè)，提升管理水平，減少生物安全事故的發(fā)生，保障實(shí)驗(yàn)的準(zhǔn)確性、科學(xué)性和有效性，是國內(nèi)外學(xué)者一直探討的問題。本文通過研究國際組織和發(fā)達(dá)國家生物安全實(shí)驗(yàn)室管理體系的建立和發(fā)展歷程，來對比分析我國生物安全實(shí)驗(yàn)室管理體系的建立過程，以及現(xiàn)階段管理體系運(yùn)行和實(shí)驗(yàn)室實(shí)際發(fā)展需求產(chǎn)生的矛盾，以期為下一步制定科學(xué)的標(biāo)準(zhǔn)法規(guī)和適宜的技術(shù)規(guī)范提供參考，切實(shí)提高我國生物安全實(shí)驗(yàn)室管理和運(yùn)行水平。

1 國外生物安全實(shí)驗(yàn)室管理體系發(fā)展歷程

20 世紀(jì)50、60 年代，蘇聯(lián)和德國發(fā)生了多起實(shí)驗(yàn)室病原微生物感染人事件[1]。實(shí)驗(yàn)室生物安全問題引起了歐美國家監(jiān)管部門的關(guān)注，并著手研究制定實(shí)驗(yàn)室生物安全措施。1974 年，美國疾病預(yù)防控制中心（CDC）聯(lián)合美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）發(fā)布了《基于危害的病原體分類》，第一次按照生物安全水平將實(shí)驗(yàn)室劃分為4個(gè)級別[2]，并得到國際同行的肯定。

為指導(dǎo)各國實(shí)驗(yàn)室生物安全的建設(shè)與管理，減少病原微生物感染性事件發(fā)生，世界衛(wèi)生組織（WHO）于1983 年頒布了《實(shí)驗(yàn)室生物安全手冊》（LaboratoryBiosafetyManual，以下簡稱《LBM》）。該版《LBM》根據(jù)設(shè)備和技術(shù)條件的不同將生物安全實(shí)驗(yàn)室劃分為4 個(gè)級別，根據(jù)致病性和傳染性危險(xiǎn)程度將病原微生物劃分為4 類風(fēng)險(xiǎn)，并規(guī)定不同類別病原微生物要在對應(yīng)級別的生物安全實(shí)驗(yàn)室中操作[3]。WHO 鼓勵(lì)各國采納生物安全的基本理念，并根據(jù)自己國內(nèi)實(shí)驗(yàn)室建設(shè)的實(shí)際情況制定生物安全管理?xiàng)l例和操作規(guī)范?！禠BM》的出版，標(biāo)志著實(shí)驗(yàn)室生物安全問題在全球范圍內(nèi)有了統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)和指導(dǎo)原則。與此同時(shí)，美國CDC 聯(lián)合NIH 于1984 年出版了《微生物和生物醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)室生物安全準(zhǔn)則》（BiosafetyinMicrobiologicaland BiomedicalLaboratories，以下簡稱《BMBL》），也明確提出了將感染性病原微生物和實(shí)驗(yàn)室活動(dòng)分為4 個(gè)級別的概念[4]?！禠BM》和《BMBL》成為當(dāng)時(shí)各國建立生物安全實(shí)驗(yàn)室的兩個(gè)重要參考標(biāo)準(zhǔn)，許多國家在其指導(dǎo)下制定了本國實(shí)驗(yàn)室生物安全規(guī)范和操作標(biāo)準(zhǔn)。

隨著新型致病微生物的不斷出現(xiàn)，生物科技的飛速發(fā)展，以及生物反恐形勢的日益嚴(yán)峻，實(shí)驗(yàn)室生物安全問題也引起了眾多國家的關(guān)注。為了適應(yīng)新形勢和新狀況，WHO 分別在 1993、2004、2020 年對《LBM》進(jìn)行了3 次修訂，隨后美國CDC 與NIH 也將《BMBL》進(jìn)行了更新，2020 年已更新至第6 版?！禠BM》和《BMBL》雖幾經(jīng)修訂，但基本都是根據(jù)流行病的特點(diǎn)和當(dāng)時(shí)需要，在上一個(gè)版本的基礎(chǔ)上進(jìn)行刪減和擴(kuò)充。而WHO 在2020 年發(fā)布的第4 版《LBM》[5]內(nèi)容有了較大變化，它取消了實(shí)驗(yàn)室生物安全水平分級，強(qiáng)調(diào)基于風(fēng)險(xiǎn)評估的實(shí)驗(yàn)室生物安全策略，尤其是“安全文化”的重要性。這種新理念更加靈活和貼近實(shí)際需求，是未來的一種發(fā)展趨勢。

2 我國生物安全實(shí)驗(yàn)室管理體系的建立

我國生物安全實(shí)驗(yàn)室管理體系建設(shè)起步較晚。20 世紀(jì)80 年代，我國與歐美等國家合作建立了第一批高等級生物安全實(shí)驗(yàn)室，90 年代開始自行設(shè)計(jì)與建設(shè)。但是，我國首個(gè)與生物安全實(shí)驗(yàn)室有關(guān)的標(biāo)準(zhǔn)是2002 年衛(wèi)生部發(fā)布的《微生物和生物醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)室生物安全通用準(zhǔn)則》（WS233—2002），其對當(dāng)時(shí)的實(shí)驗(yàn)室建設(shè)和規(guī)范化管理起到了積極的促進(jìn)作用。

SARS 疫情后，國家開始重視生物安全實(shí)驗(yàn)室的建設(shè)與管理。2004 年，國家先后發(fā)布了《實(shí)驗(yàn)室 生物安全通用要求》（GB19489—2004）、《生物安全實(shí)驗(yàn)室建筑技術(shù)規(guī)范》（GB50346—2004）和《病原微生物實(shí)驗(yàn)室生物安全管理?xiàng)l例》。其中《實(shí)驗(yàn)室 生物安全通用要求》（GB19489—2004）[6]首次提出了將實(shí)驗(yàn)室生物安全防護(hù)水平分為4 個(gè)級別的概念，并對每個(gè)級別實(shí)驗(yàn)室建設(shè)提出了具體要求，在建設(shè)與管理上開始與國際接軌。2006 年衛(wèi)生部發(fā)布了《可感染人類的高致病性病原微生物菌（毒）種或樣本運(yùn)輸管理規(guī)定》，同時(shí)印發(fā)了《人間傳染的病原微生物名錄》（以下簡稱《名錄》）?！睹洝穼⒉≡⑸锓譃? 個(gè)風(fēng)險(xiǎn)等級，并規(guī)定病原微生物實(shí)驗(yàn)活動(dòng)應(yīng)與所需生物安全實(shí)驗(yàn)室的級別一一對應(yīng)，至此我國實(shí)驗(yàn)室生物安全建設(shè)比WHO《LBM》的發(fā)布已經(jīng)晚了20 余年。

2006 年之后，我國生物安全實(shí)驗(yàn)室建設(shè)步入了飛速發(fā)展階段?；谇捌谠趯?shí)驗(yàn)室建設(shè)、運(yùn)行管理、生物安全控制等方面積累的寶貴經(jīng)驗(yàn)，國家分別在2008 年、2011 年和2017 年對《實(shí)驗(yàn)室 生物安全通用要求》（GB19489—2004）、《生物安全實(shí)驗(yàn)室建筑技術(shù)規(guī)范》（GB50346—2004）和《微生物和生物醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)室生物安全通用準(zhǔn)則》（WS233—2002）進(jìn)行了修訂。其中《實(shí)驗(yàn)室 生物安全通用要求》（GB19489—2008）和《生物安全實(shí)驗(yàn)室建筑技術(shù)規(guī)范》（GB50346—2011）由于建立了系統(tǒng)的生物安全管理體系和實(shí)驗(yàn)室認(rèn)可評價(jià)體系，并創(chuàng)新了各級別生物安全實(shí)驗(yàn)室的分類方法，成為當(dāng)時(shí)國際上領(lǐng)先的標(biāo)準(zhǔn)。

2016 年11 月，國家發(fā)改委和科技部聯(lián)合頒布了《高級別生物安全實(shí)驗(yàn)室體系建設(shè)規(guī)劃（2016—2025 年）》，提出到 2025 年我國將建立布局合理、網(wǎng)絡(luò)運(yùn)行良好的高級別生物安全實(shí)驗(yàn)室國家體系。2021 年《中華人民共和國生物安全法》的頒布實(shí)施，標(biāo)志著我國生物安全步入了依法治理的新階段。

隨著這些法律法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的密集發(fā)布與實(shí)施，我國已逐步形成了以實(shí)驗(yàn)室生物安全建設(shè)為核心內(nèi)容的管理體系，并初步實(shí)現(xiàn)了對生物安全實(shí)驗(yàn)室從立項(xiàng)、審核、環(huán)評到最后認(rèn)可和資格批復(fù)等一整套流程的全覆蓋。我國從20 世紀(jì)80 年代開始合作建設(shè)第一批生物安全實(shí)驗(yàn)室，至今已完成了從無到有、從點(diǎn)到面，標(biāo)準(zhǔn)體系初步形成，實(shí)驗(yàn)室管理體制逐步完善，各部門積極參與的跨越式發(fā)展，提升了我國應(yīng)對突發(fā)公共衛(wèi)生事件的能力。

3 我國生物安全實(shí)驗(yàn)室管理體系運(yùn)行現(xiàn)狀

目前，我國實(shí)驗(yàn)室生物安全技術(shù)和標(biāo)準(zhǔn)體系逐步完善，尤其是高級別生物安全實(shí)驗(yàn)室的設(shè)計(jì)、建設(shè)、運(yùn)行和管理能力均達(dá)到了國際先進(jìn)水平。但是與發(fā)達(dá)國家相比，還存在一定的差距，在整體的管理與運(yùn)行中不斷出現(xiàn)新狀況和新問題。

3.1 標(biāo)準(zhǔn)滯后，生物安全管理體系不健全

我國與實(shí)驗(yàn)室和生物安全有關(guān)的強(qiáng)制性標(biāo)準(zhǔn)《實(shí)驗(yàn)室 生物安全通用要求》（GB19489—2008）和《生物安全實(shí)驗(yàn)室建筑技術(shù)規(guī)范》（GB50346—2011）距離發(fā)布日期已超過10 年。這段時(shí)間內(nèi)，我國生物安全實(shí)驗(yàn)室建設(shè)取得了突飛猛進(jìn)的發(fā)展，標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)容已不能完全適應(yīng)當(dāng)前生物安全實(shí)驗(yàn)室發(fā)展需求。另外，與國外先進(jìn)生物安全實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)化管理體系相比，我國針對生物安全實(shí)驗(yàn)室的各項(xiàng)管理規(guī)定大多屬于綱領(lǐng)性文件，具體的詳細(xì)操作規(guī)范較少，沒有形成針對某一行業(yè)的實(shí)驗(yàn)室管理規(guī)范和標(biāo)準(zhǔn)[7]。比如，近幾年數(shù)量和規(guī)模都快速增長的疫苗生產(chǎn)車間，這種與生物安全相關(guān)的大規(guī)模試驗(yàn)和工業(yè)化生產(chǎn)活動(dòng)，其暗藏的風(fēng)險(xiǎn)要比同級別普通生物安全實(shí)驗(yàn)室大很多，但目前還沒有相關(guān)的具體操作標(biāo)準(zhǔn)。這些都是影響我國生物安全實(shí)驗(yàn)室發(fā)展的因素。

3.2 使用量極大的基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)室存在諸多安全隱患

設(shè)在全國各地的一、二級生物安全實(shí)驗(yàn)室，在運(yùn)行和管理上尚未得到應(yīng)有的重視。目前，國家對高級別生物安全實(shí)驗(yàn)室的審批和年度審核都十分嚴(yán)格，具有一套完整的備案、認(rèn)可和審批程序，但對分布在各地的使用廣泛的基礎(chǔ)生物安全實(shí)驗(yàn)室在管理上相對松懈。當(dāng)前，衛(wèi)生管理部門雖對生物安全基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)室實(shí)施強(qiáng)制性備案制度，但未制定強(qiáng)制監(jiān)管措施，導(dǎo)致管理和監(jiān)督均存在缺失。尤其是醫(yī)療和疾病控制機(jī)構(gòu)的生物安全基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)室使用率非常高，檢測的感染性樣本來源于各類門診患者，而制度缺失、管理松懈問題非常普遍。這些隱患還體現(xiàn)在實(shí)驗(yàn)室生物安全設(shè)施設(shè)備不足、生物安全管理體系不健全或可執(zhí)行性差、實(shí)驗(yàn)室專業(yè)人員比例不高、在崗培訓(xùn)流于形式、生物安全管理措施落實(shí)不到位等方面[8-9]。

3.3 實(shí)驗(yàn)室工作人員尤其是高校學(xué)生和科研機(jī)構(gòu)中的流動(dòng)人員安全意識淡薄

2010 年東北農(nóng)業(yè)大學(xué)28 名師生感染布魯氏菌，2019 年中國農(nóng)業(yè)科學(xué)院蘭州獸醫(yī)研究所65名高校學(xué)生感染布魯氏菌。Choucrallah 等[10]和Wurtz 等[11]分別對加拿大和世界各地實(shí)驗(yàn)室獲得性感染的原因進(jìn)行調(diào)查，發(fā)現(xiàn)多數(shù)的獲得性感染事故都是由人為因素導(dǎo)致的。高校學(xué)生和科研機(jī)構(gòu)短期進(jìn)修人員普遍存在對新的實(shí)驗(yàn)室環(huán)境不熟悉、實(shí)驗(yàn)操作技能不熟練、生物安全自我防護(hù)意識薄弱等問題，且菌毒種的轉(zhuǎn)移性導(dǎo)致實(shí)驗(yàn)室生物安全管理難度大，這些因素都增加了病原微生物的散播風(fēng)險(xiǎn)。

3.4 生物安全實(shí)驗(yàn)室維護(hù)費(fèi)用大，閑置率高

生物安全3 級及以上實(shí)驗(yàn)室的建設(shè)和維護(hù)費(fèi)用昂貴，作為國家生物安全的儲備力量，其使用率并不高。COVID-19 疫情全球大流行期間，我國為了抗擊疫情而建立的大量疫苗生產(chǎn)車間和病毒檢測實(shí)驗(yàn)室，也必然會隨著疫情防控的全面放開而閑置。如何提高這些生物安全實(shí)驗(yàn)室的使用率，使其成為抗擊新疫情的儲備力量，是監(jiān)管和管理部門應(yīng)該思考和亟待解決的問題。

4 思考與建議

4.1 修訂完善現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)，制定新標(biāo)準(zhǔn)

我國生物安全實(shí)驗(yàn)室現(xiàn)有的國家標(biāo)準(zhǔn)體系尚有很多內(nèi)容有待修訂、補(bǔ)充和完善。比如，《實(shí)驗(yàn)室 生物安全通用要求》（GB19489—2008）和《生物安全實(shí)驗(yàn)室建筑技術(shù)規(guī)范》（GB50346—2011）是目前國內(nèi)與生物安全實(shí)驗(yàn)室有關(guān)的主要國家標(biāo)準(zhǔn)，但距離發(fā)布時(shí)間已逾十年，其內(nèi)容已不能完全適應(yīng)當(dāng)前生物安全實(shí)驗(yàn)室發(fā)展需求，尤其是工業(yè)化的疫苗車間這種與生物安全密切相關(guān)的大型實(shí)驗(yàn)與生產(chǎn)活動(dòng)。如何有效開展生物安全設(shè)施建設(shè)、使用與管理，亟需修訂現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)針對某些行業(yè)制定操作可行的實(shí)驗(yàn)室管理標(biāo)準(zhǔn)或指南，以確保人員的職業(yè)健康及環(huán)境安全。

4.2 加強(qiáng)對基礎(chǔ)生物安全實(shí)驗(yàn)室的監(jiān)督與管理

加強(qiáng)監(jiān)督、強(qiáng)化管理是消除基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)室生物安全隱患的唯一手段。通常，生物安全實(shí)驗(yàn)室從建設(shè)、驗(yàn)收、體系建立到實(shí)驗(yàn)活動(dòng)實(shí)施，各環(huán)節(jié)的生物安全風(fēng)險(xiǎn)控制都由國家級機(jī)構(gòu)負(fù)責(zé)。國家主管部門可以通過控制審批或備案數(shù)量、監(jiān)督檢查、制定法律法規(guī)等強(qiáng)制性手段來強(qiáng)化對基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)室的管理，不斷將生物安全理念植入從業(yè)人員思想意識中，督促基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)室的各種實(shí)驗(yàn)活動(dòng)不斷規(guī)范化和正規(guī)化，降低風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)。當(dāng)前，建議積極推動(dòng)對動(dòng)物病原微生物2 級實(shí)驗(yàn)室的強(qiáng)制性管理工作，做到不留死角，不斷擴(kuò)大監(jiān)管范圍[12]。

4.3 加強(qiáng)人員管理和培訓(xùn)

人員作為實(shí)驗(yàn)活動(dòng)的實(shí)施主體，是開展生物安全風(fēng)險(xiǎn)控制的關(guān)鍵。尤其是高校實(shí)驗(yàn)室，人員流動(dòng)性和不確定性大，個(gè)人防護(hù)意識差，一個(gè)研究常常涉及多個(gè)實(shí)驗(yàn)室，導(dǎo)致人員感染風(fēng)險(xiǎn)增大。建議效仿美國和瑞典等發(fā)達(dá)國家的做法，將生物安全理念引進(jìn)大學(xué)學(xué)堂，針對生命科學(xué)和生物學(xué)領(lǐng)域的學(xué)生開設(shè)實(shí)驗(yàn)室生物安全相關(guān)課程，保證從業(yè)人員具有良好的生物安全意識和知識背景[13]。加強(qiáng)對實(shí)驗(yàn)室從業(yè)人員、學(xué)生和流動(dòng)人員的管理與培訓(xùn)，做好人員資格資質(zhì)審查、應(yīng)急演練、監(jiān)督、考核、授權(quán)、能力驗(yàn)證以及身心健康監(jiān)測，這些都是降低實(shí)驗(yàn)室獲得性感染和病原微生物泄露風(fēng)險(xiǎn)的有效措施。

4.4 探索實(shí)驗(yàn)室生物安全管理新模式

當(dāng)前，多數(shù)國家現(xiàn)行的實(shí)驗(yàn)室生物安全建設(shè)和管理標(biāo)準(zhǔn)，仍然沿用病原微生物分類與生物安全實(shí)驗(yàn)室分級相對應(yīng)的方法。但《LBM》第4 版取消了實(shí)驗(yàn)室生物安全水平分級，強(qiáng)調(diào)基于風(fēng)險(xiǎn)評估的實(shí)驗(yàn)室生物安全策略，這對未來生物安全實(shí)驗(yàn)室的發(fā)展方向給出了指引。所以，針對我國COVID-19 疫情后大量生物安全實(shí)驗(yàn)室空置的情況，探討一種新的管理模式勢在必行。比如，針對空置率極高的2 級生物安全實(shí)驗(yàn)室，要在保證生物安全的基礎(chǔ)上強(qiáng)化以循證為基礎(chǔ)的風(fēng)險(xiǎn)評估工作，使這類實(shí)驗(yàn)室能更加靈活經(jīng)濟(jì)地運(yùn)作，為將來可能出現(xiàn)的疫病做好防控準(zhǔn)備。

5 結(jié)語

在未來，國際合作和交流將不斷加強(qiáng)，一些新技術(shù)和新設(shè)備將不斷用于實(shí)驗(yàn)室生物安全領(lǐng)域。國家監(jiān)管部門要做好生物安全實(shí)驗(yàn)室發(fā)展的頂層設(shè)計(jì)，為生物安全實(shí)驗(yàn)室創(chuàng)建一個(gè)健康的發(fā)展環(huán)境，在確保安全的前提下提高創(chuàng)新能力。具體可通過建立和完善實(shí)驗(yàn)室生物安全標(biāo)準(zhǔn)體系，擴(kuò)大專業(yè)評審人員隊(duì)伍，增加對基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)室設(shè)備設(shè)施的投入，加強(qiáng)實(shí)驗(yàn)室強(qiáng)制性備案和明確認(rèn)可范圍等方式來強(qiáng)化管理?？傊?，21 世紀(jì)人類面臨的最大挑戰(zhàn)之一是傳染病的全球大流行，并且當(dāng)今世界的變數(shù)和不確定性風(fēng)險(xiǎn)也越來越大，生物安全實(shí)驗(yàn)室已經(jīng)不僅僅是開展人獸傳染病研究和防治的重要場所，也是國家應(yīng)對重大傳染病疫情及生物危害的重要基礎(chǔ)設(shè)施，成為國家安全的重要組成部分。