胡云皓,吳好庭,門(mén)立強(qiáng),劉 緋,王 嘉,孔冬妮,鄧 永,翟天舒,萬(wàn)建青,毛婭卿
(中國(guó)獸醫(yī)藥品監(jiān)察所,北京 100081)
裂谷熱(Rift Valley fever,RVF)是由布尼亞病毒科白蛉病毒屬的裂谷熱病毒(Rift Valley fever virus,RVFV)引起的超急性或急性發(fā)熱性人獸共患傳染病,主要通過(guò)伊蚊和庫(kù)蚊傳播,反芻動(dòng)物和人類易感,臨床癥狀表現(xiàn)為高熱、淋巴結(jié)炎,鼻腔和眼部有分泌物以及嘔吐,典型特征是高流產(chǎn)率和新生兒高死亡率[1]。RVF傳播病媒在全球廣泛分布,隨著近年來(lái)進(jìn)出口貿(mào)易頻繁,全球氣候變化,導(dǎo)致RVFV跨界傳播風(fēng)險(xiǎn)逐漸增加。RVF是《中華人民共和國(guó)進(jìn)境動(dòng)物檢疫疫病名錄》中的二類傳染病[2]。我國(guó)于2016年確診首例輸入性RVF病例[3]。目前,該病已有疫苗應(yīng)用于家畜免疫,但暫無(wú)批準(zhǔn)用于人的疫苗[4],尚不能有效防控該病,因此提高對(duì)RVF傳播風(fēng)險(xiǎn)因素的認(rèn)識(shí),完善生物安全防控制度,對(duì)預(yù)防該病在國(guó)內(nèi)的暴發(fā)至關(guān)重要。
RVF在許多非洲國(guó)家呈地方性流行,在阿拉伯半島和一些印度洋島嶼也曾發(fā)生過(guò)大規(guī)模疫情[5],特別是在暴雨和洪澇災(zāi)害后常呈暴發(fā)性流行[6]。
RVFV主要感染綿羊、山羊、牛和駱駝等反芻動(dòng)物,其中綿羊最易感,其他易感物種還包括羚羊、非洲水牛、猴子、貓、狗以及嚙齒動(dòng)物。RVF最早于1930—1931年在肯尼亞裂谷地區(qū)暴發(fā)[7],此后肯尼亞每隔3~15年就會(huì)暴發(fā)疫情[8-9]。1950年南非暴發(fā)RVF疫情,造成10萬(wàn)只綿羊死亡,50萬(wàn)只流產(chǎn)[7];1973年,蘇丹發(fā)生RVF疫情[10];1974—1975年納米比亞和南非發(fā)生大范圍RVF疫情,莫桑比克、贊比亞和津巴布韋也周期性發(fā)生疫情[10];1977年,埃及發(fā)生人RVF疫情[7],此后在尼羅河流域和三角洲地區(qū)持續(xù)發(fā)生綿羊、山羊、牛、水牛和駱駝感染情況[10]。1987年,毛里塔尼亞南部和塞內(nèi)加爾北部的塞內(nèi)加爾河流域發(fā)生了嚴(yán)重的RVF疫情[10]。1997—1998年,肯尼亞?wèn)|北部和索馬里西南部發(fā)生RVF疫情,造成了人員死亡和牲畜(特別是駱駝)損失[10]。1998年,毛里塔尼亞和塞內(nèi)加爾再次暴發(fā)RVF疫情[10]。2000年9月,位于阿拉伯半島的沙特阿拉伯和也門(mén)報(bào)告發(fā)生RVF疫情,造成綿羊和山羊廣泛流產(chǎn),這是RVF首次在非洲以外地區(qū)發(fā)生,引發(fā)了人們對(duì)RVF可能會(huì)蔓延到亞洲其他地區(qū)和歐洲的擔(dān)憂[1]。據(jù)WOAH-WAHIS數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì),2005—2022年全球共有22個(gè)非洲國(guó)家和2個(gè)亞洲國(guó)家以及法屬馬約特島報(bào)告發(fā)生動(dòng)物RVF疫情,累計(jì)報(bào)告疫情1 452起,約7.8萬(wàn)只(頭)動(dòng)物被感染,其中超過(guò)1.9萬(wàn)只(頭)死亡(表1)。
表1 2005—2022年全球動(dòng)物RVF發(fā)生情況
RVF是一種病毒性人獸共患病,主要影響動(dòng)物,也可傳染人。大多數(shù)人間感染由接觸受感染動(dòng)物的血液或器官導(dǎo)致,受感染蚊子叮咬也會(huì)導(dǎo)致人間感染,迄今尚無(wú)資料證明RVF可在人與人之間傳播。根據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)有關(guān)資料,2000年以來(lái),共有沙特阿拉伯、也門(mén)、埃及、肯尼亞、索馬里、坦桑尼亞、蘇丹、馬達(dá)加斯加、南非、毛里塔尼亞和尼日爾等11個(gè)國(guó)家報(bào)告發(fā)生人間RVF疫情,共報(bào)告人間病例4 641例,其中957例死亡[11](表2)。
表2 2000年以來(lái)全球人間RVFV感染情況 單位:個(gè)
研究[12-13]發(fā)現(xiàn),RVFV可以在蚊子體內(nèi)復(fù)制,感染RVFV的雌性蚊子還可能通過(guò)產(chǎn)卵或經(jīng)陰道將病毒傳播至后代,表明病毒擴(kuò)增與蚊子的數(shù)量和繁殖行為密切相關(guān)。因此,在極端干旱的強(qiáng)降雨后,蚊子數(shù)量激增,RVF的傳播風(fēng)險(xiǎn)也大大增加[14]。
2.1.1 動(dòng)物感染途徑 RVFV可感染多種動(dòng)物,且動(dòng)物年齡與發(fā)病率和死亡率之間呈反比,感染的嚴(yán)重程度與動(dòng)物的易感性相關(guān),牛、綿羊和山羊等反芻家畜最易感,其次是其他常見(jiàn)的馴養(yǎng)動(dòng)物(駱駝),而非洲的野生反芻動(dòng)物、猴子等感染RVFV后會(huì)產(chǎn)生免疫反應(yīng),無(wú)臨床表現(xiàn)[15]。動(dòng)物感染RVFV是由蚊子叮咬引起的,隨后病毒通過(guò)直接接觸受感染畜群的體液傳播。雖然呼吸道感染是RVF的典型癥狀,但目前沒(méi)有證據(jù)表明動(dòng)物之間可以通過(guò)呼吸道飛沫和鼻腔分泌物傳播[15]。此外,出現(xiàn)RVF病毒血癥的懷孕動(dòng)物可能會(huì)發(fā)生垂直傳播,但由于懷孕動(dòng)物感染后通常會(huì)導(dǎo)致流產(chǎn),后代無(wú)法存活,因此這僅限于實(shí)驗(yàn)室研究數(shù)據(jù)[16]。RVFV也可能通過(guò)野生動(dòng)物的隱性傳播使病毒持續(xù)存在,但這僅是根據(jù)某些野生動(dòng)物體內(nèi)長(zhǎng)期存在抗體猜測(cè)的[17]。
2.1.2 人感染途徑 人主要是通過(guò)直接或間接接觸受感染動(dòng)物的血液、體液或組織,或者通過(guò)攝入生的動(dòng)物制品感染RVFV,偶爾也可通過(guò)蚊子叮咬而感染,目前暫無(wú)證據(jù)表明RVFV會(huì)在人與人之間傳播[18]。因此,與動(dòng)物密切接觸的行為,例如放牧、擠奶、屠宰以及獸醫(yī)看診等都有感染RVFV的風(fēng)險(xiǎn),且與個(gè)體養(yǎng)殖戶相比,規(guī)模養(yǎng)殖場(chǎng)飼養(yǎng)員接觸發(fā)病率更高,這可能與其接觸大量動(dòng)物及其體液相關(guān)[19]。此外,在實(shí)驗(yàn)室環(huán)境中氣溶膠也是一種可能造成RVFV感染人的途徑[20],因此在操作過(guò)程中尤其要注意實(shí)驗(yàn)室生物安全。
2.2.1 頻繁的國(guó)際往來(lái)與貿(mào)易 國(guó)際旅游業(yè)的興起成為人群感染新發(fā)傳染病病原的高風(fēng)險(xiǎn)因素,便捷的航空旅行使RVF急性感染者從感染地區(qū)迅速到達(dá)新地區(qū)。據(jù)報(bào)道:2010年,一名南非游客到訪德國(guó)后被診斷為疑似RVF病例[21];熱門(mén)旅行地如達(dá)喀爾和塞內(nèi)加爾的鄰近地區(qū),常出現(xiàn)RVF輸入病例[22];2016年,一名在安哥拉務(wù)工的我國(guó)人員在當(dāng)?shù)爻霈F(xiàn)發(fā)熱、頭痛、全身關(guān)節(jié)痛及肌肉痛等癥狀,回國(guó)后被確診為RVF[23]。航空旅行大大增加了外來(lái)輸入病例,促進(jìn)了蟲(chóng)媒病毒傳播,極大可能在之前未感染地區(qū)建立本地傳播,這給公共衛(wèi)生安全帶來(lái)了巨大風(fēng)險(xiǎn)。隨著全球一體化,國(guó)際貿(mào)易更加頻繁,通過(guò)航運(yùn)、海運(yùn)或公路運(yùn)輸時(shí),攜帶RVFV動(dòng)物產(chǎn)生的分泌物和排泄物會(huì)造成病毒污染環(huán)境,導(dǎo)致人直接接觸感染。在歐洲,牛、羊等反芻家畜貿(mào)易較為頻繁,因此為降低RVF傳入風(fēng)險(xiǎn),歐盟動(dòng)物進(jìn)口政策非常嚴(yán)格[24]。
2.2.2 病例報(bào)告不足與瞞報(bào) 據(jù)報(bào)道[25],RVFV感染的流行率和發(fā)病率往往存在不一致的情況,無(wú)法有效評(píng)估疫情發(fā)展,造成RVFV外溢與流行。這一方面是由于一些流行地區(qū)缺乏診斷所需的設(shè)施,無(wú)法有效確診,從而造成病例報(bào)告不足;另一方面,臨床實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)能力不足,導(dǎo)致急性感染很少被檢測(cè)到,加大了RVF真實(shí)流行情況的分析難度[26]。動(dòng)物和人類感染RVFV后也常發(fā)生瞞報(bào),這一現(xiàn)象不僅限于RVF,其他傳染病也有類似現(xiàn)象[27]。目前還沒(méi)有對(duì)RVF患者采取限制措施的報(bào)道,但當(dāng)報(bào)告動(dòng)物RVF病例時(shí),將實(shí)施為期3年的貿(mào)易限制,這將極大影響當(dāng)?shù)亟?jīng)濟(jì)和個(gè)人收入[28]。此外,復(fù)雜的檢疫程序也很可能會(huì)導(dǎo)致動(dòng)物產(chǎn)品生產(chǎn)和銷售的延遲,進(jìn)一步加大疫情瞞報(bào)的可能性[29]。
2.2.3 環(huán)境因素 氣候和極端天氣變化會(huì)影響蚊子等蟲(chóng)媒的繁殖、分布范圍和動(dòng)物遷徙,從而加大RVFV的流行風(fēng)險(xiǎn)。隨著氣候變暖,非洲動(dòng)物向其他地區(qū)遷徙以及蚊類向地球兩極和高海拔地區(qū)擴(kuò)展的概率增加,這是RVF傳播到北非和中東,乃至繼續(xù)向亞洲其他國(guó)家和歐洲傳播的最重要途徑[24,30]。
RVF可通過(guò)以下兩種途徑傳入我國(guó):(1)通過(guò)人員流動(dòng)和動(dòng)物貿(mào)易等活動(dòng)傳入。近年來(lái),出入境人員數(shù)量逐年攀升,這增加了RVF境外輸入壓力;從國(guó)外引進(jìn)動(dòng)物、進(jìn)口動(dòng)物產(chǎn)品時(shí),可將RVFV從感染國(guó)帶到國(guó)內(nèi)。(2)自然發(fā)生RVF疫情。我國(guó)常見(jiàn)的可傳播RVF的蚊種有埃及伊蚊、尖音庫(kù)蚊和紋腿庫(kù)蚊等,其廣泛分布于廣東、福建、浙江等東南沿海區(qū)域和云南中緬邊界等地區(qū),這增加了我國(guó)發(fā)生RVF疫情的風(fēng)險(xiǎn)[30]。
由于RVF存在多種傳播途徑,傳播病毒的蚊子種類也很多,且病毒可以在蚊子中復(fù)制,因此一旦RVF大面積傳播,就很難將其根除。雖然目前RVF主要在非洲和阿拉伯半島地區(qū)流行,但隨著我國(guó)改革開(kāi)放的深入,與“一帶一路”沿線國(guó)家國(guó)際合作的推進(jìn),我國(guó)與疫區(qū)國(guó)家間的經(jīng)貿(mào)和交往越來(lái)越頻繁,因此將面臨著很大的傳入風(fēng)險(xiǎn)[31]。
3.1.1 防蚊措施 前往非洲和阿拉伯半島地區(qū)的旅行者應(yīng)盡量避免被蚊蟲(chóng)叮咬,這可以大大降低被感染風(fēng)險(xiǎn)。能夠傳播RVFV的庫(kù)蚊和伊蚊通常在日間活動(dòng),黃昏和黎明為叮咬高峰期。因此,日常活動(dòng)時(shí)應(yīng)采取避蚊措施,使用驅(qū)蚊劑對(duì)衣物進(jìn)行徹底處理,使用蚊帳或紗窗避免蚊子進(jìn)入室內(nèi),傾倒容器(如輪胎和水桶)中的積水進(jìn)而有效減少屋內(nèi)、房子周圍及頻繁活動(dòng)區(qū)域的蚊子數(shù)量[15]。
3.1.2 避免接觸被感染動(dòng)物 在RVF流行地區(qū)應(yīng)盡量遠(yuǎn)離牲畜群,如果需要接觸,特別是反芻家畜,則應(yīng)遵守安全規(guī)范,采取預(yù)防措施,佩戴防護(hù)用具,避免接觸潛在的感染物,如動(dòng)物體液和組織、生病或正在隔離的動(dòng)物[32]。此外,食用肉類和牛奶產(chǎn)品也存在感染RVFV的風(fēng)險(xiǎn),因此必須徹底烹飪以殺死包括RVFV在內(nèi)的病原微生物。
3.1.3 正確生物安全操作 在屠宰場(chǎng),動(dòng)物體液可能在加工和處理過(guò)程中被霧化,而RVFV可能會(huì)通過(guò)霧化傳播,因此在屠宰或分解尸體前,對(duì)于可能涉及風(fēng)險(xiǎn)的動(dòng)物應(yīng)進(jìn)行生物安全檢查。在生物安全三級(jí)或四級(jí)實(shí)驗(yàn)室操作RVFV時(shí),應(yīng)按照實(shí)驗(yàn)室操作規(guī)范開(kāi)展病原學(xué)和血清學(xué)研究,避免潛在的氣溶膠傳播風(fēng)險(xiǎn)[32]。
除了RVF流行國(guó)家和美國(guó),其他國(guó)家尚無(wú)批準(zhǔn)和許可的動(dòng)物用疫苗。目前所有獲準(zhǔn)用于動(dòng)物的疫苗均為1948—1977年分離的病毒株,連續(xù)傳代后,這些疫苗毒株基因組相對(duì)穩(wěn)定,毒力返強(qiáng)風(fēng)險(xiǎn)也較小[33]。然而,隨著田間毒株的進(jìn)化,病毒基因組會(huì)突變或重組,這增加了毒株譜系的多樣性,因此早期流行毒株生產(chǎn)的疫苗對(duì)當(dāng)前流行的野生毒株可能會(huì)產(chǎn)生不完全保護(hù)。
人感染RVFV的主要途徑是接觸受感染的牲畜,且RVF在動(dòng)物中的暴發(fā)往往早于人,因此,在RVF流行國(guó)家,實(shí)施牲畜疫苗接種計(jì)劃可以有效控制動(dòng)物感染RVFV,從而防止人類感染。疫苗產(chǎn)生的體液免疫能夠有效抵御RVFV感染,如新生羔羊可以通過(guò)免疫母羊的初乳獲得抗RVFV的保護(hù),但細(xì)胞免疫在預(yù)防RVF中發(fā)揮的作用仍是未知的[34]。理想的RVFV疫苗必須是有效、安全、穩(wěn)定的,并且能夠迅速引發(fā)體液免疫,誘導(dǎo)長(zhǎng)效保護(hù),成本低。目前,還沒(méi)有安全且獲得許可的商業(yè)疫苗用于控制人感染RVFV,大多數(shù)RVFV疫苗都處于試驗(yàn)階段,僅限于在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物上進(jìn)行測(cè)試。
當(dāng)從RVF流行國(guó)家進(jìn)口動(dòng)物時(shí),在動(dòng)物進(jìn)口前或抵達(dá)時(shí)為其接種疫苗可以有效控制RVF流行。埃及主要從撒哈拉以南RVF流行國(guó)家進(jìn)口動(dòng)物,RVF暴發(fā)風(fēng)險(xiǎn)很大[34]。2012—2015年,埃及從蘇丹和埃塞俄比亞合法進(jìn)口了大批駱駝和牛,所有進(jìn)口的牛在檢疫后均被屠宰,而駱駝檢疫后則可以運(yùn)輸?shù)酵涝讏?chǎng)或動(dòng)物市場(chǎng)[35]。從蘇丹進(jìn)口動(dòng)物,在檢疫隔離期間,蚊子傳播RVFV的風(fēng)險(xiǎn)通常很低,因此從蘇丹進(jìn)口的駱駝僅需隔離3 d,并在抵達(dá)時(shí)接種RVFV疫苗,牛則在蘇丹接種第一劑RVFV疫苗[35]。由于埃塞俄比亞蚊子傳播RVFV的風(fēng)險(xiǎn)較高,因此埃及從埃塞俄比亞進(jìn)口動(dòng)物時(shí)的檢疫要求更加嚴(yán)格:駱駝抵達(dá)埃及隔離區(qū)時(shí)需要隔離10~16 d,并在運(yùn)往埃及前7 d接種第一針RVFV疫苗,抵達(dá)埃及隔離區(qū)后還要進(jìn)行加強(qiáng)免疫;牛則需要運(yùn)往吉布提隔離區(qū)并接種第一針疫苗,在抵達(dá)埃及檢疫時(shí)再加強(qiáng)免疫[35]。
由于現(xiàn)有疫苗存在單劑療效不足、安全性不明以及無(wú)法區(qū)分感染和免疫接種動(dòng)物等問(wèn)題,目前正在開(kāi)發(fā)幾種有前景的候選疫苗,如重組亞單位蛋白疫苗、病毒樣顆粒疫苗和活病毒載體疫苗等,這些疫苗已經(jīng)利用動(dòng)物模型(如小鼠、綿羊和牛)對(duì)其免疫效果進(jìn)行了評(píng)估,但還未在人體上開(kāi)展相應(yīng)效果評(píng)價(jià)[36]。其中,RVFV糖蛋白Gn和Gc的亞單位疫苗在綿羊身上具有100%的保護(hù)率,在懷孕綿羊的胎兒血液或器官中未檢測(cè)到RVFV,且沒(méi)有致畸[37];編碼Gn和Gc糖蛋白的復(fù)制缺陷型黑猩猩腺病毒載體疫苗ChAdOx1 RVF,對(duì)綿羊、山羊和牛具有100%的保護(hù)率[38-39]。
WHO和WOAH指定用逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(RT-PCR),IgG、IgM抗體酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)和病毒分離3種方法作為RVFV的檢測(cè)指南[11,18]。此外,N蛋白作為檢測(cè)早期RVFV感染的最佳靶點(diǎn),目前利用其開(kāi)發(fā)了一種基于N蛋白的捕獲ELISA方法和競(jìng)爭(zhēng)ELISA方法[40]。開(kāi)發(fā)的等溫核酸擴(kuò)增方法能夠更快速直接地在臨床或現(xiàn)場(chǎng)樣品中檢測(cè)病原體核酸,而不需要提取RNA[41]。等溫重組酶聚合酶擴(kuò)增分析方法廣泛適用于包括臨床現(xiàn)場(chǎng)在內(nèi)的各種場(chǎng)所,但其靈敏度與qRT-PCR相比較低[42]。
當(dāng)前,為了有效維護(hù)全球衛(wèi)生安全,國(guó)際上制定了“同一健康”計(jì)劃。該計(jì)劃將動(dòng)物與人類疾病管理同關(guān)鍵環(huán)境因素相結(jié)合,用于預(yù)防和控制人獸共患病的感染和傳播,戰(zhàn)略意義重大[43]。對(duì)于預(yù)防和控制RVF,“同一健康”計(jì)劃包括:(1)在政府的監(jiān)督下,為易感動(dòng)物接種安全有效的RVFV疫苗,以減少人類疫情的暴發(fā)風(fēng)險(xiǎn);(2)建立定期監(jiān)測(cè)系統(tǒng)和疾病快速報(bào)告計(jì)劃;(3)針對(duì)性地開(kāi)展專業(yè)人員培訓(xùn);(4)進(jìn)行流行病學(xué)調(diào)查,及時(shí)確定風(fēng)險(xiǎn)因素;(5)規(guī)范獸醫(yī)和醫(yī)療衛(wèi)生專家的診斷和對(duì)疑似病例的管理;(6)提高公眾對(duì)RVFV傳播風(fēng)險(xiǎn)的認(rèn)識(shí);(7)通過(guò)控制蚊子繁殖降低其數(shù)量,打破病毒傳播周期;(8)制定非洲動(dòng)物進(jìn)口準(zhǔn)則并提高檢疫能力。在埃及,“同一健康”計(jì)劃的實(shí)行可以有效遏制RVF暴發(fā)。此外,還需要呼吁各國(guó)獸醫(yī)、衛(wèi)生和環(huán)境當(dāng)局在國(guó)家和地區(qū)層面進(jìn)行合作,建立聯(lián)防聯(lián)控機(jī)制以及資源共享和定期通報(bào)制度,加強(qiáng)學(xué)術(shù)交流以及病原體傳播、變異規(guī)律和致病機(jī)制的基礎(chǔ)研究。
RVF具有復(fù)雜的循環(huán)傳播途徑,可以通過(guò)多種傳播途徑感染動(dòng)物和人類,涉及廣泛的媒介、牲畜和野生動(dòng)物。雖然RVFV的傳播具有一定的地理限制,但許多國(guó)家都存在傳播媒介和易感宿主,很可能會(huì)突發(fā)疫情,對(duì)畜牧業(yè)生產(chǎn)以及人類健康造成嚴(yán)重威脅,因此國(guó)際上對(duì)RVF的關(guān)注度越來(lái)越高。由于人間疫情出現(xiàn)于動(dòng)物疫情之后,因此充分的監(jiān)測(cè)是限制其傳播的關(guān)鍵,通過(guò)早期監(jiān)測(cè)動(dòng)物疫情,實(shí)施適當(dāng)?shù)目刂拼胧ㄈ缫呙缃臃N)可以最大限度地減少疾病發(fā)生,降低總體發(fā)病率??傊?,我國(guó)應(yīng)該密切關(guān)注國(guó)際疫情形勢(shì),結(jié)合我國(guó)蚊媒的種類及其季節(jié)消長(zhǎng)情況,分析我國(guó)當(dāng)前RVF的輸入和傳播風(fēng)險(xiǎn),提早制訂相關(guān)的應(yīng)急預(yù)案,逐步建立完善的RVF防控體系,并嚴(yán)格落實(shí)綜合性防控措施,做到外防輸入、內(nèi)防擴(kuò)散,降低疫情傳入我國(guó)的風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)要加大對(duì)外來(lái)傳染病的基礎(chǔ)研究工作,積極開(kāi)展診斷技術(shù)研究和候選疫苗儲(chǔ)備工作。