《中國(guó)年輕乳腺癌診療專家共識(shí)（2022）》解讀

龔暢，劉強(qiáng)

（中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院 乳腺腫瘤中心，廣東 廣州 510120）

年輕乳腺癌患者有著獨(dú)特的醫(yī)療和心理社會(huì)需求，包括保留乳房外觀、遺傳基因檢測(cè)、卵巢功能抑制、生育、生活質(zhì)量等，需要在臨床上加以特殊關(guān)注。為規(guī)范和優(yōu)化中國(guó)年輕女性乳腺癌的診療，來自中國(guó)年輕乳腺癌（Young Breast Cancer in China，YBCC）學(xué)術(shù)委員會(huì)的137 名乳腺外科、腫瘤內(nèi)科、放療科、婦科、生殖科專家就中國(guó)年輕乳腺癌臨床診療相關(guān)問題進(jìn)行了深入探討，并通過專家投票形成《中國(guó)年輕乳腺癌診療專家共識(shí)（2022）》[1]（以下簡(jiǎn)稱YBCC 共識(shí)），為中國(guó)年輕乳腺癌的診療提供更多決策依據(jù)和未來的研究方向。YBCC 共識(shí)涉及中國(guó)年輕乳腺癌概況、乳腺癌易感基因（breast cancer susceptibility gene，BRCA）突變、化療、內(nèi)分泌治療、生育和婦科六大問題，現(xiàn)對(duì)專家討論要點(diǎn)作一解讀，與讀者共享。

1 中國(guó)年輕乳腺癌概況

中國(guó)乳腺癌的中位發(fā)病年齡約為45～49 歲，較歐美更為年輕[2]。43%的YBCC 專家認(rèn)為，近年來年輕乳腺癌的發(fā)病人數(shù)伴隨乳腺癌總體發(fā)病人數(shù)的增加而增加；另有45%的專家則認(rèn)為，在發(fā)病人數(shù)增加的同時(shí)，乳腺癌還呈現(xiàn)出了年輕化的趨勢(shì)。根據(jù)國(guó)內(nèi)醫(yī)療機(jī)構(gòu)的登記數(shù)據(jù)，≤40 歲乳腺癌占所有乳腺癌的比例近年來確有上升趨勢(shì)[3]。以中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院的數(shù)據(jù)為例，該占比由2015 年的17.7%增長(zhǎng)至2021 年的22.3%。

32%的專家認(rèn)為中國(guó)乳腺癌患者更為年輕，建議將35 歲作為中國(guó)年輕乳腺癌的界值；62%的專家考慮到40 歲以下的乳腺癌患者均可能存在保留乳房外觀、遺傳基因檢測(cè)和卵巢功能抑制等特殊需求，以及近年來中國(guó)女性生育年齡的推遲，35～40 歲的乳腺癌患者可能同樣面對(duì)生育力保護(hù)和妊娠等特殊問題，因此推薦將≤40 歲作為年輕乳腺癌的定義，體現(xiàn)了以患者需求為導(dǎo)向的臨床實(shí)踐理念，該推薦亦與國(guó)際年輕乳腺癌共識(shí)（Breast Cancer in Young Women，BCY）[4]的理念一致。達(dá)成該共識(shí)不僅可以促進(jìn)診療的規(guī)范化，還方便了學(xué)術(shù)交流，有利于后續(xù)年輕乳腺癌相關(guān)研究的一致性。

臨床結(jié)局方面，年輕乳腺癌較其他年齡組患者具有更差的預(yù)后[5-6]。究其原因，一方面，年輕乳腺癌常表現(xiàn)出高危復(fù)發(fā)的病理特征，提示其腫瘤本身存在高度侵襲性的內(nèi)在特征[7-8]；另一方面，年輕患者卵巢功能活躍，進(jìn)一步刺激了激素受體陽性乳腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)，使得年輕患者具有更高的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。因此在治療上需考慮其特殊性[9]。

2 BRCA1/2基因胚系突變與年輕乳腺癌

BRCA1/2 基因胚系突變是中國(guó)乳腺癌患者最常見的乳腺癌易感基因突變，突變率約為5.3%[10]。YBCC 專家針對(duì)乳腺癌患者行BRCA1/2 突變檢測(cè)的指征進(jìn)行投票，年輕（＜40 歲）、有家族史、三陰性乳腺癌（triple negative breast cancer，TNBC）分別得到了63%、97%、91%的專家支持。

BRCA1/2 突變的乳腺癌患者行保乳與切乳相比，乳腺癌特異性生存和總生存均未見明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[11]。根據(jù)美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)指南、美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（American Society of Clinical Oncology，ASCO）2020 和ESO-ESMO 第五版年輕女性乳腺癌國(guó)際共識(shí)指南 （ESO-ESMO 5th International Lonsensus Guidelines for Breast cancer in Young Women，BCY5），BRCA1/2 突變不是保乳術(shù)的禁忌證[4,12-13]。據(jù)此，無論是對(duì)于有家族史，或是年輕的TNBC 患者，均有超過半數(shù)專家（分別為53%和52%）不推薦其等待BRCA1/2 檢測(cè)結(jié)果再?zèng)Q定手術(shù)方式。對(duì)于術(shù)前已知攜帶BRCA1/2 突變的年輕乳腺癌患者，如果具備保乳條件，72%的專家認(rèn)為需結(jié)合患者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)再?zèng)Q定是否保乳，而25%的專家則推薦選擇保乳治療。投票結(jié)果進(jìn)一步體現(xiàn)了BRCA1/2 突變不是保乳手術(shù)的絕對(duì)禁忌證，但對(duì)于攜帶BRCA1/2 突變并且具有其他高危復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的患者，必須充分告知患者再次手術(shù)的可能性，謹(jǐn)慎做出保乳的決定[14]。年輕乳腺癌患者可能具有較為強(qiáng)烈的保乳愿望，期待更多聚焦年輕乳腺癌患者的長(zhǎng)期生存數(shù)據(jù)，進(jìn)一步驗(yàn)證保乳手術(shù)在BRCA1/2 突變的年輕患者中的安全性。

BRCA1/2 突變會(huì)顯著增加對(duì)側(cè)乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)，尤其是對(duì)于年輕、有家族史的患者[15-16]。對(duì)于攜帶BRCA1/2 突變的年輕乳腺癌患者，如患側(cè)選擇皮下腺體切除加假體植入，66%的專家認(rèn)為需結(jié)合患者年齡、家族史和對(duì)側(cè)新發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，再?zèng)Q定是否同時(shí)行對(duì)側(cè)預(yù)防性切除，而20%和13%的專家則分別不建議或建議患者同時(shí)行對(duì)側(cè)乳房預(yù)防性切除。當(dāng)患者選擇患側(cè)皮下腺體切除加假體植入時(shí)，提示患者對(duì)外形具有一定的要求，進(jìn)行對(duì)側(cè)乳房預(yù)防性切除可通過假體植入修復(fù)外形，不進(jìn)行對(duì)側(cè)乳房預(yù)防性切除則可以保留對(duì)側(cè)自然的外形并避免手術(shù)創(chuàng)傷，有必要讓患者充分認(rèn)識(shí)到對(duì)側(cè)的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)以及對(duì)側(cè)乳房的可選方案。

對(duì)于患側(cè)保乳或未進(jìn)行預(yù)防性對(duì)側(cè)切除的BRCA1/2 突變患者，82%、71%和87%的專家分別推薦術(shù)后采用B 超、鉬靶和核磁共振成像密切監(jiān)測(cè)乳腺情況。正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)體層顯像（PET/CT）不是推薦的常規(guī)復(fù)查項(xiàng)目。由于鉬靶對(duì)40 歲以下及致密乳腺診斷的準(zhǔn)確性欠佳，不建議單獨(dú)使用鉬靶檢查隨訪。未來還將進(jìn)一步討論不同復(fù)查項(xiàng)目的組合和特定項(xiàng)目的復(fù)查頻率，為臨床實(shí)踐提供更加明確的指導(dǎo)。

中國(guó)PATTERN 研究[17]顯示，與傳統(tǒng)蒽環(huán)聯(lián)合紫杉方案相比，紫杉聯(lián)合卡鉑輔助化療可以改善TNBC 患者的無病生存，BRCA1/2 突變亞組觀察到相似的生存獲益；然而，該研究?jī)H納入了66 例BRCA1/2 突變患者，且對(duì)照組為蒽環(huán)序貫紫杉的6 個(gè)療程方案，該方案化療強(qiáng)度較低。因此，鉑類在BRCA1/2 突變患者輔助化療中的應(yīng)用價(jià)值尚無定論，YBCC 專家團(tuán)亦未能達(dá)成一致共識(shí)。

BRCA1/2 突變患者存在較高的卵巢癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，有卵巢癌家族史的患者有更高的卵巢癌發(fā)病率。有36%的專家認(rèn)可BCY5 的推薦，即BRCA1 突變攜帶者在35～40 歲、BRCA2 突變攜帶者在40～45 歲進(jìn)行預(yù)防性卵巢切除[4]。但是，國(guó)外指南不一定適合中國(guó)人群，由于過早切除卵巢會(huì)顯著影響年輕乳腺癌患者的生活質(zhì)量，72%的專家建議根據(jù)患者的突變類型、家族史和個(gè)人意愿等因素，決定是否行預(yù)防性雙側(cè)卵巢輸卵管切除和切除時(shí)機(jī)。

3 年輕乳腺癌患者的化療

目前針對(duì)年輕乳腺癌最佳化療策略的研究很少。盡管年齡是激素受體陽性、人表皮生長(zhǎng)因子受體2 （human epidermal growth factor receptor 2，HER-2）陰性人群獨(dú)立的生存預(yù)后因素[18]，但激素受體陽性人群對(duì)化療的敏感性較低，降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的強(qiáng)化輔助治療應(yīng)聚焦于內(nèi)分泌治療而非化療。另有研究顯示，對(duì)于接受含紫杉或蒽環(huán)方案治療的早期乳腺癌患者，死亡風(fēng)險(xiǎn)未受年齡影響[19]；對(duì)于HER-2 陽性乳腺癌患者，抗HER-2 治療獲益和患者早期復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)亦與年齡無關(guān)[20]。因此，年輕患者應(yīng)與年長(zhǎng)患者一樣，基于其疾病分期和分子分型等因素合理選擇化療方案，僅因年輕而選擇更強(qiáng)的化療方案可能存在過度治療的風(fēng)險(xiǎn)。

(4)強(qiáng)化高校在校生的校友觀念。畢業(yè)典禮中，畢業(yè)生代表通常會(huì)說“今日我以母校為驕傲，明日母校以我為榮光”。在校生置身于高校校園內(nèi)，感受到了學(xué)校深厚的人文底蘊(yùn)，校友文化是一點(diǎn)一滴的浸潤(rùn)在學(xué)生的周圍，榜樣的力量是偉大的，校友所在企業(yè)雙選會(huì)為同學(xué)們提供了一次近距離感受校友在企業(yè)中成長(zhǎng)的機(jī)會(huì)，校友的專題報(bào)告會(huì)、校友文化的專欄給在校同學(xué)們以深刻的思想、行動(dòng)上的影響，引導(dǎo)他們樹立正確的職業(yè)規(guī)劃目標(biāo)。同時(shí)，校友觀念也深入廣大師生的內(nèi)心，從而實(shí)現(xiàn)由“今日我以母校為驕傲”升華到未來的“明日母校以我為榮光”，進(jìn)而培育起學(xué)校的校友文化，為學(xué)校的發(fā)展提供更廣泛的支持和更廣闊的發(fā)展途徑。

已有多個(gè)多基因檢測(cè)工具被推薦作為激素受體陽性HER-2 陰性早期乳腺癌患者輔助化療決策的重要依據(jù)。但現(xiàn)有基因檢測(cè)工具的臨床研究主要納入了歐美患者，40 歲以下患者的比例很低，且對(duì)于50 歲以下患者的預(yù)測(cè)價(jià)值不如50 歲以上的患者[21-22]。據(jù)此，YBCC 共識(shí)認(rèn)為多基因檢測(cè)結(jié)果在我國(guó)年輕乳腺癌患者中的應(yīng)用價(jià)值有限；分別僅有25%和22%的專家推薦將多基因檢測(cè)結(jié)果用于35～40 歲和35 歲以下乳腺癌患者的輔助化療決策。

盡管近年來討論較多的“去蒽環(huán)”化療方案能夠降低心臟毒性，考慮到中國(guó)乳腺癌患者更年輕、并發(fā)心臟毒性的危險(xiǎn)因素較少，并且臨床上可以選擇某些心臟毒性較低的蒽環(huán)類藥物，56%的專家反對(duì)需要化療的年輕乳腺癌患者優(yōu)選“去蒽環(huán)”方案，僅9%的專家支持年輕乳腺癌的化療優(yōu)選“去蒽環(huán)”方案。因此，對(duì)于需要化療的中國(guó)年輕乳腺癌患者，建議謹(jǐn)慎選擇“去蒽環(huán)”方案。

由于顧慮蒽環(huán)和部分抗HER-2 治療疊加的心臟毒性，對(duì)于HER-2 陽性乳腺癌患者，在靶向治療大幅度發(fā)展的背景下，已有一些研究[23-25]證實(shí)乳腺癌“去蒽環(huán)”方案是可行的策略。43%的YBCC專家認(rèn)為年輕乳腺癌如為HER-2 陽性，可優(yōu)選“去蒽環(huán)”方案；但對(duì)于中高危HER-2 陽性乳腺癌患者，84%的YBCC 專家選擇了蒽環(huán)序貫紫杉方案，還有70%的專家選擇了去蒽環(huán)的紫杉聯(lián)合鉑類方案。

對(duì)于HER-2 陰性乳腺癌，多項(xiàng)研究證實(shí)含蒽環(huán)方案相比非蒽環(huán)方案療效更優(yōu)[26]，尤其是中高危HER-2 陰性患者，高達(dá)95%的YBCC 專家選擇了蒽環(huán)序貫紫杉方案，還有25%的專家選擇了蒽環(huán)聯(lián)合紫杉方案，“去蒽環(huán)”方案的選擇率均低于20%。

已有研究顯示用鉑類替代蒽環(huán)治療TNBC 可以提高病理學(xué)完全緩解率，但對(duì)于是否延長(zhǎng)生存仍無法得出明確結(jié)論。因此，對(duì)于中高危HER-2 陽性或TNBC 年輕乳腺癌患者，71%的YBCC 專家反對(duì)常規(guī)考慮鉑類替代蒽環(huán)的輔助化療方案，期待更加成熟的長(zhǎng)期生存數(shù)據(jù)來明確鉑類的應(yīng)用價(jià)值。此外，對(duì)于采用去蒽環(huán)的新輔助治療后未獲得病理學(xué)完全緩解的患者，是否需要采用含蒽環(huán)的強(qiáng)化輔助治療，同樣需要更多臨床研究的探索。

4 年輕乳腺癌患者的內(nèi)分泌治療

激素受體陽性乳腺癌的年輕患者由于腫瘤本身侵襲性較高，加之患者對(duì)于長(zhǎng)期內(nèi)分泌治療的依從性較差，與年長(zhǎng)患者相比具有較差的預(yù)后；此外，年輕患者卵巢功能活躍，化療后停經(jīng)率較低，進(jìn)一步增加了激素受體陽性乳腺癌的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[4,27]。SOFT 研究[28]顯示，與他莫昔芬單藥相比，卵巢功能抑制（ovarian function suppression，OFS）聯(lián)合他莫昔芬或聯(lián)合芳香化酶抑制劑（aromatase inhibitor，AI） 可以顯著改善絕經(jīng)前患者的生存，尤其是接受過化療的患者。SOFT 和TEXT 聯(lián)合分析進(jìn)一步顯示，與其他年齡組患者相比，＜35 歲的年輕女性從OFS 的治療中獲益最大；OFS 聯(lián)合AI 或聯(lián)合他莫昔芬較他莫昔芬單藥可使＜35 歲患者的遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)降低19%～55%，使35～39 歲患者的遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)降低11%～21%[29]，聯(lián)合分析衍生出了基于臨床病理特征的“復(fù)合風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分”，隨著復(fù)合風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分的增加，患者從聯(lián)合OFS 治療中的獲益更加顯著；臨床醫(yī)生可以通過在線工具（https://rconnect.dfci.harvard.edu/CompositeRiskSTEPP）計(jì)算患者的復(fù)合風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分，以輔助制定輔助內(nèi)分泌治療方案。

基于SOFT 和TEXT 研究結(jié)果，YBCC 共識(shí)認(rèn)可國(guó)內(nèi)外指南的推薦，建議中高危年輕乳腺癌患者接受聯(lián)合OFS 的輔助內(nèi)分泌治療，尤其是年輕、需要化療的患者。對(duì)于化療后停經(jīng)的年輕患者，需要注意停經(jīng)并不等于絕經(jīng)，仍需結(jié)合患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)考慮應(yīng)用OFS。

在1 個(gè)月劑型和3 個(gè)月劑型促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑（gonadotropin-releasing hormone agonist，GnRHa）的選擇上，YBCC 專家團(tuán)基于兩種劑型具有相似的生理和臨床結(jié)局，支持3 個(gè)月劑型作為卵巢抑制的一種選擇。多個(gè)研究[30-35]報(bào)道兩種劑型GnRHa 具有相似且較低的卵巢逃逸率，1 個(gè)月劑型為3.6%～12.20%，3 個(gè)月劑型為4.8%～9.38%；兩者均能在2～4 周內(nèi)快速降低雌二醇水平，并且在治療期間維持在絕經(jīng)后水平。臨床結(jié)局方面，3 個(gè)月劑型與1 個(gè)月劑型同樣可以保障患者的腫瘤預(yù)后并展現(xiàn)出良好的安全性特征[30,36]。不僅如此，使用3 個(gè)月劑型GnRHa 可以降低患者的直接非醫(yī)療成本和間接成本，具有經(jīng)濟(jì)學(xué)優(yōu)勢(shì)；3 個(gè)月注射1 次可減少注射和相關(guān)就診次數(shù)，可提高患者的治療依從性，其優(yōu)勢(shì)在疫情期間尤為明顯[37]?！吨袊?guó)抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌診治指南與規(guī)范（2021 年版）》[38]、美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)指南[12]及BCY5[4]均推薦3 個(gè)月劑型GnRHa 作為OFS 治療的一種選擇。

對(duì)于使用GnRHa 聯(lián)合AI 的患者，啟動(dòng)AI 的時(shí)機(jī)尚不明確，YBCC 專家團(tuán)亦未對(duì)此達(dá)成共識(shí)。43%的專家建議在明確卵巢抑制后方可使用AI，以避免單用AI 引起血漿雌二醇水平的升高；晚期乳腺癌國(guó)際共識(shí)指南第五版[39]和BCY5[4]也建議在聯(lián)用AI 時(shí)務(wù)必確認(rèn)OFS 發(fā)揮作用或確認(rèn)卵巢抑制狀態(tài)。但是，53%的專家認(rèn)為可以同時(shí)啟用GnRHa和AI；因?yàn)樵陂_始GnRHa 從下丘腦垂體上游控制激素水平治療后，AI 對(duì)下丘腦垂體通路的刺激作用有限；并且，采用GnRHa 聯(lián)合AI 治療的患者大多為接受化療的高?；颊?，在化療后閉經(jīng)的情況下同時(shí)啟用GnRHa 和AI 是安全的。

YBCC 專家團(tuán)針對(duì)年輕乳腺癌患者在GnRHa 應(yīng)用期間是否需要監(jiān)測(cè)雌激素水平這一問題未能達(dá)成共識(shí)。45%的專家認(rèn)為，雌激素檢測(cè)的準(zhǔn)確性存疑且增加患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，因此不需要常規(guī)監(jiān)測(cè)雌激素；提示卵巢功能恢復(fù)的生理變化具有更大的臨床意義。而支持監(jiān)測(cè)雌激素的專家則認(rèn)為，年輕患者發(fā)生卵巢逃逸的可能性較大，建議在GnRHa 應(yīng)用期間每3 個(gè)月或契合患者常規(guī)復(fù)查的頻率監(jiān)測(cè)雌激素水平，以減輕患者負(fù)擔(dān)。對(duì)此，BCY5 指南則推薦在懷疑或擔(dān)憂卵巢逃逸時(shí)確認(rèn)雌激素水平，例如出現(xiàn)陰道流血或患者接受AI治療[4]。

5 年輕乳腺癌患者的生育問題

中國(guó)年輕乳腺癌患者在治療后仍有強(qiáng)烈的生育愿望[40-41]。然而，由于化療對(duì)卵巢的損傷和輔助內(nèi)分泌治療對(duì)妊娠時(shí)機(jī)的延誤，加之部分腫瘤科醫(yī)師和患者對(duì)生育問題仍存在顧慮以及生育力保護(hù)措施的缺位，年輕乳腺癌患者的生育現(xiàn)狀不盡如人意， 有待醫(yī)患雙方的共同努力以改善現(xiàn)狀[42-43]。

目前沒有證據(jù)顯示生育會(huì)降低乳腺癌患者的預(yù)后[44-46]。YBCC 共識(shí)建議年輕女性乳腺癌患者在確診后盡早明確是否具有生育需求，以幫助制定抗腫瘤治療方案。例如，對(duì)于有生育需求的年輕乳腺癌患者，應(yīng)盡可能避免使用含環(huán)磷酰胺的化療方案，因其存在導(dǎo)致卵巢功能衰竭的風(fēng)險(xiǎn)[47-49]。此外，建議有生育需求的年輕乳腺癌患者在確診后盡早選擇合適的生育力保護(hù)方案，包括生育力保存技術(shù)和化療期間應(yīng)用GnRHa 保護(hù)卵巢功能。

目前，可選擇的生育力保存技術(shù)有胚胎凍存、卵母細(xì)胞凍存、未成熟卵母細(xì)胞體外培養(yǎng)成熟技術(shù)（invitro maturation，IVM）、卵巢組織的凍存與移植等[12]。胚胎凍存、卵母細(xì)胞凍存前需要進(jìn)行卵巢刺激，多項(xiàng)研究[50-51]表明，卵巢刺激和后續(xù)妊娠無論對(duì)于雌激素受體（estrogen receptor，ER）陽性或ER 陰性乳腺癌患者均不會(huì)增加其腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。但由于既往研究可能存在“健康媽媽”的選擇偏移，YBCC 專家對(duì)使用卵巢刺激的輔助生殖技術(shù)仍持謹(jǐn)慎態(tài)度，對(duì)于ER 陽性的中高危年輕乳腺癌患者，僅有32%的專家認(rèn)為其復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)不受影響；對(duì)于ER 陰性的中高危年輕乳腺癌患者，46%的專家認(rèn)為其復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)不受影響。IVM 和卵巢凍存技術(shù)無需卵巢刺激、可以立即進(jìn)行，但由于技術(shù)復(fù)雜，僅在部分先進(jìn)的輔助生殖技術(shù)中心開展，效果也并不十分理想。生育力保護(hù)技術(shù)一般應(yīng)在全身治療前進(jìn)行，如果允許實(shí)施生育力保存技術(shù)的時(shí)間窗較短（例如＜2 周），建議直接選擇IVM 和卵巢凍存。

化療期間應(yīng)用GnRHa 進(jìn)行卵巢保護(hù)是一種易于實(shí)施且經(jīng)濟(jì)成本較低的生育力保護(hù)方案，該方案可降低化療后閉經(jīng)的發(fā)生率、提高患者抗米勒管激素恢復(fù)率、提高治療后的妊娠率，且不會(huì)影響患者的無病生存和總體生存[52-54]。YBCC 專家一致同意將GnRHa 藥物應(yīng)用于對(duì)生育或卵巢功能有要求的年輕患者輔助化療階段，且與患者的ER 狀態(tài)無關(guān)。目前已有證據(jù)表明3 個(gè)月劑型與1 個(gè)月劑型GnRHa 具有相似的卵巢保護(hù)效果，無論根據(jù)化療方案還是年齡分組，均觀察到一致的抗米勒管激素水平和月經(jīng)狀態(tài)恢復(fù)水平[55]。84%的YBCC 專家支持3 個(gè)月劑型和1 個(gè)月劑型的GnRHa 均可用于卵巢保護(hù)。

對(duì)于有強(qiáng)烈生育需求的中高危年輕乳腺癌患者，YBCC 專家一致支持在化療前接受卵子冷凍等生育力保存技術(shù)，并推薦在化療期間GnRHa 保護(hù)卵巢，以提高未來成功妊娠及生育的可能性。對(duì)于可能有生育需求的中高危年輕乳腺癌患者，YBCC 專家則更加強(qiáng)調(diào)了化療期間GnRHa 保護(hù)卵巢的價(jià)值。

最佳的妊娠時(shí)機(jī)目前仍不能準(zhǔn)確預(yù)測(cè)，建議年輕乳腺癌患者盡可能在復(fù)發(fā)高峰年限過后再考慮妊娠。與TNBC 診斷后2～3 年的復(fù)發(fā)高峰相比，ER 陽性患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)在診斷后數(shù)年持續(xù)存在，并且需要接受5～10 年的輔助內(nèi)分泌治療，其妊娠時(shí)機(jī)也是臨床上棘手的問題。一項(xiàng)探索內(nèi)分泌治療中斷后懷孕的安全性的前瞻性的POSITVE 研究[56]顯示，對(duì)于有妊娠意愿的女性患者，暫時(shí)中斷（最多2 年）內(nèi)分泌治療以嘗試妊娠并未影響患者近期的乳腺癌結(jié)局。該研究正在對(duì)患者的遠(yuǎn)期結(jié)局進(jìn)行隨訪，期待為臨床實(shí)踐提供更加有力的證據(jù)支持。

6 年輕乳腺癌患者的婦科問題

6.1 子宮內(nèi)膜癌風(fēng)險(xiǎn)及子宮內(nèi)膜厚度監(jiān)測(cè)

服用他莫昔芬可使子宮內(nèi)膜癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加，但在＜40 歲的乳腺癌患者中，他莫昔芬并未增加子宮內(nèi)膜癌風(fēng)險(xiǎn)[57-58]。據(jù)此，對(duì)于圍絕經(jīng)期或絕經(jīng)后患者，90%的專家認(rèn)為服用他莫昔芬內(nèi)分泌治療會(huì)增加子宮內(nèi)膜癌風(fēng)險(xiǎn)，91%的專家支持定期監(jiān)測(cè)子宮內(nèi)膜厚度。對(duì)于絕經(jīng)前患者，47%的專家認(rèn)為服用他莫昔芬內(nèi)分泌治療不會(huì)增加子宮內(nèi)膜癌風(fēng)險(xiǎn)，另有27%的專家表示不確定。由于他莫昔芬對(duì)子宮內(nèi)膜的弱激動(dòng)作用，仍有67%的YBCC專家持謹(jǐn)慎態(tài)度，推薦定期監(jiān)測(cè)子宮內(nèi)膜厚度。

目前，對(duì)于無癥狀的接受他莫昔芬治療的患者應(yīng)該采用何種臨界值作為診斷子宮內(nèi)膜病變的標(biāo)準(zhǔn)，婦科學(xué)界尚未達(dá)成共識(shí)，YBCC 專家對(duì)此亦未能達(dá)成共識(shí)。53%的YBCC 專家認(rèn)為子宮內(nèi)膜厚度＞10 mm 即需要臨床關(guān)注或密切隨訪，39%的專家認(rèn)為可放寬至＞16 mm，還有64%的專家則認(rèn)為對(duì)于有規(guī)律月經(jīng)的患者無需關(guān)注其子宮內(nèi)膜厚度。YBCC 共識(shí)認(rèn)為，相較于子宮內(nèi)膜厚度，異常的超聲表現(xiàn)或出現(xiàn)異常子宮出血，是更加明確的子宮內(nèi)膜活檢的指征。

6.2 避孕藥物和孕激素節(jié)育器

人工流產(chǎn)是乳腺癌的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[59]，建議所有性生活活躍的年輕乳腺癌患者應(yīng)采取適當(dāng)?shù)谋茉写胧]有生育需求的患者可以考慮男性或女性絕育。

有研究[60-61]顯示激素類避孕方式與乳腺癌發(fā)病或復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)升高有關(guān)，但由于現(xiàn)有證據(jù)的級(jí)別不高，YBCC 專家針對(duì)乳腺癌患者是否可以放置含孕激素的宮內(nèi)節(jié)育器、是否可以長(zhǎng)期服用口服避孕藥均未能達(dá)成共識(shí)。因此，YBCC 共識(shí)建議，無論激素受體狀態(tài)如何，年輕乳腺癌患者均應(yīng)首選屏障避孕法或不含激素的宮內(nèi)節(jié)育器，盡量避免長(zhǎng)期使用激素類避孕方法。期待婦產(chǎn)科和腫瘤科的進(jìn)一步合作，獲得更多高級(jí)別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)以指引臨床實(shí)踐。

7 結(jié) 語

YBCC 共識(shí)作為首部中國(guó)年輕乳腺癌共識(shí)，結(jié)合中國(guó)診療特點(diǎn)，契合YBCC 患者和臨床工作者所關(guān)注的問題，引用中國(guó)人群的研究數(shù)據(jù)來加以考量，更加符合中國(guó)國(guó)情。通過發(fā)現(xiàn)和解決未滿足的臨床需求、用本土數(shù)據(jù)回答本土問題，YBCC 共識(shí)為中國(guó)年輕乳腺癌的診療工作提供了較高的臨床指導(dǎo)價(jià)值。目前我國(guó)已經(jīng)邁出共識(shí)制定的第一步，期待未來有共識(shí)巡講、臨床工作者的經(jīng)驗(yàn)交流、來自更多視角的共識(shí)解讀分析或其他形式多樣的學(xué)術(shù)活動(dòng)，使共識(shí)的內(nèi)容更加形象具體，普及至廣大一線醫(yī)師尤其是基層醫(yī)師，惠及更多的年輕乳腺癌患者。此外，無論是在BCY5 共識(shí)還是YBCC 共識(shí)之中都不難發(fā)現(xiàn)，由于臨床證據(jù)有限，許多針對(duì)年輕乳腺癌的問題仍然缺乏答案。希望YBCC 共識(shí)能夠引起臨床工作者對(duì)年輕乳腺癌的關(guān)注，通過協(xié)作，完善我國(guó)相關(guān)流行病學(xué)數(shù)據(jù)，齊力開展更多相關(guān)研究，為中國(guó)乃至全球年輕乳腺癌患者的診療提供參考。

志謝：本文在寫作過程中受到武田（中國(guó)）國(guó)際貿(mào)易有限公司的支持，特此致謝！

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：龔暢與劉強(qiáng)構(gòu)思了本文大綱，指導(dǎo)了醫(yī)學(xué)寫作方向，仔細(xì)審閱了原稿，對(duì)文章提出重要修改建議，并核準(zhǔn)了最終提交版本。