胰腺腫瘤相關(guān)消化不良的診治

時(shí)國(guó)東， 陸子鵬， 蔣奎榮

南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院胰腺中心， 南京 210029

消化不良是消化系統(tǒng)最常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)，我國(guó)以消化不良為主訴患者占普通內(nèi)科門診11.05%，占消化?？崎T診52.85%［1］。消化不良可導(dǎo)致患者生活質(zhì)量顯著下降、工作缺勤、工作效率降低、就醫(yī)頻繁并占用大量醫(yī)療資源，給個(gè)人和社會(huì)造成嚴(yán)重的負(fù)擔(dān)［2-3］。消化不良的病因眾多且復(fù)雜，胰腺腫瘤是其較為少見(jiàn)的病因之一，主要是由于腫瘤導(dǎo)致胰腺分泌的消化酶不足即胰腺外分泌功能不全（pancreatic exocrine insufficiency，PEI）引起。目前消化不良的診治流程中并未推薦常規(guī)行胰腺腫瘤篩查，臨床上常易漏診。近年來(lái)，胰腺惡性腫瘤的發(fā)病率逐年上升，據(jù)中國(guó)國(guó)家癌癥中心2022 年發(fā)布的2016 年度數(shù)據(jù)顯示，胰腺癌位于男性惡性腫瘤發(fā)病率第8 位，女性第12 位［4］。隨著健康體檢人群的增加以及醫(yī)學(xué)影像學(xué)的發(fā)展，胰腺良惡性腫瘤的檢出率也正均逐年增加［5］。胰腺腫瘤患者，尤其是惡性腫瘤患者，在初診時(shí)?？珊喜⑾涣及Y狀。消化不良可影響胰腺腫瘤患者的長(zhǎng)期預(yù)后，導(dǎo)致患者生活質(zhì)量下降，但目前尚缺乏規(guī)范的診治策略。本文就消化不良的定義及分型，以及胰腺腫瘤相關(guān)消化不良的診斷及治療方面進(jìn)展作一綜述，旨在促進(jìn)胰腺腫瘤患者合并消化不良以及PEI 的及時(shí)診斷和治療，改善此類患者預(yù)后。

1 消化不良的定義及分型

消化不良一詞來(lái)自希臘語(yǔ)，它起初在1987年美國(guó)消化病學(xué)會(huì)召開的芝加哥國(guó)際會(huì)議上，被定義為上腹部或胸骨后疼痛、不適、燒心、惡心、嘔吐或其他與上消化道有關(guān)癥狀［6］。但因其在臨床應(yīng)用時(shí)內(nèi)涵仍欠明確，標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一，具有一定局限性。隨著1994 年、1999 年、2006 年以及2016 年先后發(fā)布的四次功能性胃腸病羅馬標(biāo)準(zhǔn)，才使得消化不良依據(jù)癥狀來(lái)進(jìn)行的診斷及分型日臻完善并趨于規(guī)范［7-9］。

從羅馬Ⅲ標(biāo)準(zhǔn)開始，消化不良指位于中上腹的一個(gè)或一組癥狀，主要包括餐后飽脹、早飽、中上腹痛、中上腹燒灼感，也可表現(xiàn)為脹氣、噯氣、惡心和嘔吐［8］。標(biāo)準(zhǔn)要求診斷確立之前至少6個(gè)月出現(xiàn)相關(guān)癥狀，同時(shí)近3 個(gè)月內(nèi)癥狀表現(xiàn)活躍。該診斷標(biāo)準(zhǔn)同時(shí)對(duì)主要癥狀進(jìn)行了明確的定義，即（1）餐后飽脹：食物長(zhǎng)時(shí)間存留于胃內(nèi)引起的不適感；（2）早飽：進(jìn)食少許食物便感到胃區(qū)飽滿，不能繼續(xù)進(jìn)食；（3）中上腹痛：位于胸骨劍突以下至臍水平以上，兩側(cè)鎖骨中線之間區(qū)域的疼痛；（4）中上腹燒灼感：局部的灼熱感，與燒心不同，燒心指胸骨后的燒灼樣疼痛或不適，是胃食管反流病的特征性癥狀。

消化不良根據(jù)病因不同，可分為器質(zhì)性消化不良和功能性消化不良，其中功能性消化不良在90年代初期也被稱為非潰瘍性消化不良［10］。無(wú)論是器質(zhì)性還是功能性消化不良都具有上述消化不良癥狀，但經(jīng)過(guò)相關(guān)檢查能夠用器質(zhì)性、系統(tǒng)性或代謝性疾病等來(lái)解釋產(chǎn)生癥狀原因的疾病，則診斷為器質(zhì)性消化不良，否則為功能性消化不良，其中功能性消化不良更為常見(jiàn)。一項(xiàng)來(lái)自印度3 739例消化不良患者的橫斷面研究［11］發(fā)現(xiàn)功能性原因占消化不良患者的78.5%，這與我國(guó)武漢地區(qū)的639例消化不良患者的橫斷面研究中報(bào)道的功能消化不良比例為77.8%相接近［12］。Wang等［13］對(duì)457 例功能性患者的癥狀譜研究發(fā)現(xiàn)，出現(xiàn)中上腹痛癥狀比例最高，占75.3%，其后依次為餐后飽脹、中上腹燒灼感、早飽，分別占20.9%、10.8%和7.6%。

因功能性消化不良的診斷是排他性診斷，對(duì)于根據(jù)癥狀特點(diǎn)初步診斷為消化不良患者，需有針對(duì)性地選擇輔助檢查來(lái)排除器質(zhì)性病變［1］。而器質(zhì)性消化不良可能的病因主要包括慢性胃炎、胃及十二指腸潰瘍、上消化道腫瘤（如胃癌、食管癌、胃腸道間質(zhì)瘤）、肝膽疾病（膽結(jié)石、膽管癌、肝癌）、胰腺疾?。砸认傺?、胰腺腫瘤、胰腺切除術(shù)后、囊性纖維化）、藥物（非甾體抗炎藥、選擇性COX2 抑制劑、補(bǔ)鉀藥）、血管性疾?。ǜ骨粍?dòng)脈壓迫綜合征、慢性腸系膜缺血）以及自身免疫性疾?。肆_恩病、乳糜瀉）等［14］。針對(duì)性的輔助檢查包括胃鏡、血常規(guī)、生化指標(biāo)、腫瘤標(biāo)志物、腹部超聲、腹部CT或MR檢查等［1］。一項(xiàng)納入3 000多例未經(jīng)檢查的消化不良患者的薈萃分析［15］提示行內(nèi)鏡檢查陽(yáng)性率約20%（即器質(zhì)性消化不良的比例約20%），其中腐蝕性食管炎、Barrett食管炎、胃及十二指腸潰瘍是最常見(jiàn)的器質(zhì)性消化不良的病因，惡性腫瘤僅占0.32%。

2 胰腺腫瘤合并消化不良的診斷

胰腺腫瘤并非引起消化不良的常見(jiàn)病因。胰腺腫瘤多數(shù)起病隱匿，早期癥狀及體征均不典型，部分癥狀與消化不良癥狀有所重疊，另可表現(xiàn)為腰背部疼痛、大便性狀改變、黃疸、新發(fā)糖尿病、偶發(fā)胰腺炎、體質(zhì)量減輕、乏力等，另有部分患者為體檢時(shí)偶然發(fā)現(xiàn)［4］。胰腺腫瘤的診斷往往需要進(jìn)一步進(jìn)行腹部橫斷面影像學(xué)和/或超聲內(nèi)鏡檢查，并結(jié)合腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)才能確立。我國(guó)針對(duì)消化不良診治的臨床指南，先后包括了2000年《我國(guó)消化不良的診治流程和指南》《中國(guó)消化不良的診治指南（2007年，大連）》《中國(guó)功能性消化不良專家共識(shí)意見(jiàn)（2015年，上海）》《2022中國(guó)功能性消化不良診治專家共識(shí)》，均強(qiáng)調(diào)了內(nèi)鏡檢查的重要性，但常規(guī)胃腸鏡檢查常常無(wú)法檢出胰腺腫瘤［1，16-19］?？紤]社會(huì)成本及醫(yī)療資源分配，為了減少不必要的檢查和減輕患者的費(fèi)用負(fù)擔(dān)，并未推薦消化不良患者在初診時(shí)常規(guī)行腫瘤標(biāo)志物及腹部影像學(xué)檢查，故臨床上胰腺腫瘤作為消化不良的病因常易被忽視，無(wú)法在臨床癥狀出現(xiàn)的早期明確胰腺腫瘤的診斷［1］。筆者認(rèn)為，對(duì)于那些無(wú)法用常見(jiàn)病因解釋或者常規(guī)治療效果較差的消化不良患者，特別是發(fā)病年齡段為中老年，合并有新發(fā)糖尿病、腰背部疼痛、體質(zhì)量減輕、既往胰腺炎發(fā)作等情況的患者，尤其要警惕潛在合并胰腺腫瘤的可能。

胰腺腫瘤合并消化不良癥狀主要是由于腫瘤導(dǎo)致PEI引起，這與病變累及胰腺實(shí)質(zhì)的范圍和繼發(fā)性胰管梗阻有關(guān)［20］。主要的病理生理學(xué)機(jī)制包括：（1）胰腺腫瘤阻塞胰管會(huì)導(dǎo)致胰液排除受阻；（2）梗阻遠(yuǎn)端胰腺常呈現(xiàn)慢性胰腺炎改變，導(dǎo)致胰腺實(shí)質(zhì)功能減退，胰液分泌不足；（3）胰腺切除術(shù)后亦會(huì)因部分正常胰腺被切除，餐后刺激減少，胃排空與胰腺分泌不相協(xié)調(diào)等。上述因素可導(dǎo)致胰液分泌相對(duì)不足，從而影響營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)消化吸收不良以及出現(xiàn)消化不良相關(guān)癥狀［21］。目前尚無(wú)依據(jù)羅馬標(biāo)準(zhǔn)Ⅲ或Ⅳ來(lái)評(píng)估胰腺腫瘤人群的消化不良發(fā)生率的報(bào)道，研究更多聚焦于胰腺腫瘤患者術(shù)前及術(shù)后PEI 的發(fā)生率。回顧依據(jù)糞便彈力蛋白酶1 評(píng)估胰腺腫瘤患者PEI 發(fā)生率的相關(guān)研究，胰頭腫瘤患者術(shù)前即發(fā)生PEI 的比例為33%～45%［22-24］，胰十二指腸切除術(shù)后發(fā)生PEI 的比例高達(dá)80%以上，中段或胰體尾切除術(shù)后PEI 發(fā)生率則偏低，全胰腺切除術(shù)后PEI 發(fā)生率則為100%［25-26］。根據(jù)以上胰腺腫瘤患者中PEI 發(fā)生率的數(shù)據(jù)，大致可推測(cè)在此類患者中，無(wú)論手術(shù)與否，合并消化不良不在少數(shù)。

需要注意的是，指南推薦消化不良的診斷標(biāo)準(zhǔn)主要是以癥狀為依據(jù)，例如在《功能性胃腸病羅馬Ⅳ診斷性問(wèn)卷》中通過(guò)89 道相關(guān)問(wèn)題來(lái)進(jìn)行診斷確立［9］。胰腺腫瘤相關(guān)消化不良同樣應(yīng)當(dāng)參照以上標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行，但腫瘤相關(guān)癥狀與診斷標(biāo)準(zhǔn)問(wèn)題之間的重疊是否會(huì)影響診斷的可靠性尚不得而知。同時(shí)，PEI 則可通過(guò)不同胰腺外分泌功能檢測(cè)來(lái)進(jìn)行確診，包括胰泌素刺激內(nèi)鏡下胰管插管收集胰液的直接檢測(cè)方法，以及糞便彈力蛋白酶1測(cè)定、糞便脂肪檢測(cè)、尿苯甲酰酪氨酰對(duì)氨基苯甲酸試驗(yàn)、13C-混合三酰甘油呼氣試驗(yàn)等間接試驗(yàn)。但由于國(guó)內(nèi)開展以上胰腺外分泌功能檢測(cè)的單位較少，臨床上多是通過(guò)患者臨床癥狀、營(yíng)養(yǎng)狀況和胰酶替代治療效果等綜合評(píng)估判斷［21］。而基于腹部癥狀、腸蠕動(dòng)癥狀以及生活影響三方面評(píng)分的胰腺外分泌功能不全問(wèn)卷（PEI-Q）作為新近出現(xiàn)的臨床量表，其評(píng)估PEI的有效性已經(jīng)過(guò)初步驗(yàn)證［27］。

3 胰腺腫瘤合并消化不良的治療

《中國(guó)消化不良的診治指南（2007年，大連）》［1］明確指出：消化不良的治療目的在于迅速緩解癥狀，提高患者生活質(zhì)量，去除誘因，恢復(fù)正常生理功能，預(yù)防復(fù)發(fā)。器質(zhì)性消化不良的治療策略應(yīng)強(qiáng)調(diào)原發(fā)病的同時(shí)處理。對(duì)于合并有消化不良的胰腺腫瘤患者而言，治療上往往會(huì)首先考慮針對(duì)胰腺腫瘤的治療，而非消化不良，以手術(shù)切除為代表的胰腺腫瘤治療技術(shù)本身又會(huì)對(duì)患者的消化功能狀態(tài)產(chǎn)生較為復(fù)雜的影響。PEI 是胰腺腫瘤相關(guān)消化不良發(fā)生的重要機(jī)制，針對(duì)胰腺腫瘤相關(guān)消化不良的治療，主要是以胰酶替代療法（pancreatic enzyme replacement therapy，PERT）為基礎(chǔ)的綜合治療。

對(duì)于胰腺惡性腫瘤而言，手術(shù)的主要目的是提高生存率，并非緩解消化不良癥狀，手術(shù)后的胰腺外分泌功能往往會(huì)進(jìn)一步下降［4］。對(duì)于已失去根治術(shù)機(jī)會(huì)，同時(shí)合并胰管梗阻患者，可行胰管支架置入解除胰管梗阻，促進(jìn)胰液排出［28］。對(duì)于胰腺良性腫瘤而言，腫瘤較大時(shí)可壓迫胰管，制定手術(shù)治療決策時(shí)需綜合考慮腫瘤性質(zhì)及生物學(xué)行為、患者年齡、一般狀況、手術(shù)意愿等諸多因素［5］。手術(shù)可能因部分正常胰腺被切除或胰腸吻合導(dǎo)致胰管阻塞繼續(xù)加重消化不良癥狀，少數(shù)可能有效解除胰管梗阻從而緩解消化不良癥狀。胰腺良性腫瘤盡可能選擇單純性腫瘤剜除、胰腺節(jié)段切除、保留十二指腸的胰頭切除等功能保留性手術(shù)，以盡可能保留患者術(shù)后的消化功能，減少因手術(shù)引起消化不良惡化的可能。

PERT 通過(guò)補(bǔ)充胰脂肪酶、淀粉酶和蛋白酶，改善因PEI 而無(wú)法正常消化吸收患者的臨床癥狀和營(yíng)養(yǎng)狀況，目前已成為PEI 的標(biāo)準(zhǔn)治療方案［29-30］。PERT通過(guò)模擬胰腺功能，從而最大程度地緩解飲食中碳水化合物、蛋白質(zhì)和脂肪吸收不良，有助于改善營(yíng)養(yǎng)狀況和增加體質(zhì)量，減少脂肪瀉，緩解腹痛，提升患者的生活質(zhì)量，且無(wú)顯著副作用［31-33］。胰腺手術(shù)后患者接受PERT 也能有效減少PEI 導(dǎo)致的常見(jiàn)胃腸道癥狀［34］。研究表明，PERT 能夠增加患者對(duì)化療的耐受性［35］，并且與胰腺十二指腸切除術(shù)后胰腺癌患者存活率提高獨(dú)立相關(guān)，尤其胰管擴(kuò)張（>3 mm）或體質(zhì)量明顯減輕的患者［36］。

除PERT 以外，合并消化不良的胰腺腫瘤患者還可以考慮以下治療方法：（1）調(diào)整生活習(xí)慣，包括避免攝入誘發(fā)消化不良的食物、少吃多餐、減少酒精和咖啡因的攝入、避免使用非甾體抗炎藥及其他可引起消化不良的藥物［37］；（2）抑酸治療，質(zhì)子泵抑制劑抑酸治療可緩解消化不良癥狀，此外合并使用PPI 還可增加PERT 的療效［38］；（3）促胃動(dòng)力藥物，包括甲氧氯普胺、莫沙必利、多潘立酮等，對(duì)于胰腺腫瘤術(shù)后胃排空障礙也有一定的治療作用［39-40］；（4）其他，抗抑郁藥物在功能性消化不良的治療中具有一定作用，而胰腺惡性腫瘤患者?？珊喜⒂幸钟簦?8］。

4 結(jié)語(yǔ)

在目前的臨床實(shí)踐中，對(duì)胰腺腫瘤所引起的消化不良及PEI，存在較為普遍的認(rèn)知不足的情況，而診治相應(yīng)延遲會(huì)對(duì)胰腺腫瘤患者的生活質(zhì)量和生存期造成不良影響。而對(duì)于以消化不良癥狀為首發(fā)癥狀的患者，胰腺腫瘤并非常見(jiàn)的病因，且極易漏診。對(duì)于中老年消化不良患者，常見(jiàn)病因無(wú)法解釋或常規(guī)治療效果差者，或合有新發(fā)糖尿病、腰背部疼痛、體質(zhì)量減輕、既往胰腺炎發(fā)作等征象，需積極排查潛在合并胰腺腫瘤的可能，避免草率歸類于功能性消化不良。對(duì)于已確診為胰腺腫瘤患者，需要常規(guī)評(píng)估消化功能以及胰腺外分泌功能狀態(tài)，針對(duì)消化不良和PEI 的治療有助于改善此類患者生活質(zhì)量及生存期。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：時(shí)國(guó)東負(fù)責(zé)查找文獻(xiàn)，撰寫文稿；陸子鵬負(fù)責(zé)撰寫并修改文稿；蔣奎榮負(fù)責(zé)擬定課題，設(shè)計(jì)寫作思路，指導(dǎo)撰寫文章并最終定稿。