急性胰腺炎機(jī)器學(xué)習(xí)模型的研究進(jìn)展

殷民月， 朱錦舟， 劉 璐， 高靜雯， 林嘉希， 許春芳

蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院消化內(nèi)科， 江蘇 蘇州 215000

急性胰腺炎（acute pancreatitis，AP）作為一種常見的、需要住院治療的消化系統(tǒng)疾病，其發(fā)病率逐年升高，根據(jù)全球疾病負(fù)擔(dān)研究數(shù)據(jù)庫(kù)統(tǒng)計(jì)，2019 年全球范圍內(nèi)胰腺炎發(fā)病率約為36.38/10 萬，死亡率約為1.49/10 萬［1］。根據(jù)2012 年修訂版的亞特蘭大分類標(biāo)準(zhǔn)，大部分AP 呈自限性，稱為輕癥AP（mild acute pancreatitis，MAP），約20%的AP 患者可進(jìn)展為中度重癥AP（moderate severe acute pancreatitis，MSAP）和重癥AP（severe acute pancreatitis，SAP）。MSAP定義為一過性（≤48 h）器官衰竭或局部并發(fā)癥，包括急性胰周液體積聚、胰腺假性囊腫、急性壞死物積聚等，或全身并發(fā)癥，包括膿毒癥、急性呼吸窘迫綜合征、腹腔內(nèi)高壓等。SAP定義為持續(xù)性（>48 h）器官衰竭，包括呼吸、心血管、腎臟等器官衰竭［2］。研究［3］表明，相較于MAP，MSAP 和SAP病死率可高出十倍左右。因此，早期（<24 h）評(píng)估嚴(yán)重程度、識(shí)別預(yù)后相關(guān)高危因素將影響胰腺炎患者的病情進(jìn)展、重癥監(jiān)護(hù)管理、多學(xué)科會(huì)診等干預(yù)時(shí)機(jī)和處理措施，但是，這在臨床上面臨較大挑戰(zhàn)。

傳統(tǒng)評(píng)分系統(tǒng)（如APACHE-Ⅱ、Ranson、BISAP 評(píng)分）通過結(jié)合臨床特征（年齡、昏迷狀態(tài)等）和實(shí)驗(yàn)室檢查（如谷丙轉(zhuǎn)氨酶、空腹血糖水平等），預(yù)測(cè)AP 嚴(yán)重程度［4］。隨后又出現(xiàn)基于CT影像特征的CTSI、MCTSI評(píng)分，范圍0～10 分，≥4 分提示MSAP 或SAP［5］。近年來，也有研究［6］提出了一些新型評(píng)分系統(tǒng)，如PASS，這是依據(jù)患者腹痛癥狀、器官衰竭、全身炎癥反應(yīng)綜合征、阿片類藥物需求以及口服耐受性五個(gè)指標(biāo)來動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)胰腺炎患者不同階段的臨床反應(yīng)，通過了基于德爾菲法的專家共識(shí)。這些評(píng)分系統(tǒng)雖在臨床上得到很多應(yīng)用，但仍存在一些局限性。傳統(tǒng)評(píng)分系統(tǒng)如APACHE-Ⅱ評(píng)分涉及復(fù)雜參數(shù)、測(cè)量難度較大，如Ranson 評(píng)分需要測(cè)量入院后24 h和48 h的臨床變量，實(shí)現(xiàn)不了動(dòng)態(tài)評(píng)估；基于CT 影像特征評(píng)分與放射科醫(yī)生的經(jīng)驗(yàn)水平相關(guān)，準(zhǔn)確性波動(dòng)較大；PASS 評(píng)分所需指標(biāo)并不適用于所有醫(yī)院，泛化能力較低。

作為人工智能的分支之一，機(jī)器學(xué)習(xí)憑借其強(qiáng)大的計(jì)算能力和學(xué)習(xí)能力被廣泛應(yīng)用于醫(yī)學(xué)領(lǐng)域。研究［7-10］表明，機(jī)器學(xué)習(xí)在構(gòu)建醫(yī)學(xué)模型方面取得了顯著成就，包括疾病診斷、臨床預(yù)后、生存分析等。本文就近年來AP 機(jī)器學(xué)習(xí)模型的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，主要闡述機(jī)器學(xué)習(xí)在預(yù)測(cè)AP 嚴(yán)重程度、并發(fā)癥、死亡等方面的應(yīng)用，為人工智能協(xié)助AP 臨床診療的進(jìn)一步應(yīng)用提供理論依據(jù)和新思路。

1 機(jī)器學(xué)習(xí)在AP中的應(yīng)用現(xiàn)狀

機(jī)器學(xué)習(xí)是計(jì)算機(jī)模擬人類大腦進(jìn)行數(shù)據(jù)學(xué)習(xí)的一門科學(xué)技術(shù)，它能夠從已知的大量且復(fù)雜數(shù)據(jù)中學(xué)習(xí)并總結(jié)規(guī)律，從而預(yù)測(cè)未知的結(jié)果或趨勢(shì)。機(jī)器學(xué)習(xí)主要包括監(jiān)督學(xué)習(xí)、無監(jiān)督學(xué)習(xí)。監(jiān)督學(xué)習(xí)的目標(biāo)是預(yù)測(cè)一個(gè)已知的輸出，如心電圖的自動(dòng)解讀、肺結(jié)節(jié)的自動(dòng)識(shí)別等，監(jiān)督學(xué)習(xí)的特點(diǎn)是使機(jī)器學(xué)習(xí)的表現(xiàn)無限接近甚至超越訓(xùn)練有素的醫(yī)生的表現(xiàn)。無監(jiān)督學(xué)習(xí)則相反，它沒有可以預(yù)測(cè)的輸出，而是嘗試在海量數(shù)據(jù)中找到自然而然的分類模式，這種學(xué)習(xí)方式往往會(huì)獲得識(shí)別新疾病機(jī)制的機(jī)會(huì)［11］。例如，有研究［12］發(fā)現(xiàn)淋巴細(xì)胞減少是抗MDA5陽(yáng)性皮肌炎患者預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，并利用無監(jiān)督學(xué)習(xí)歸納出了淋巴細(xì)胞減少程度與疾病嚴(yán)重程度和疾病預(yù)后的相關(guān)性，為臨床醫(yī)生理解抗MDA5陽(yáng)性皮肌炎疾病的臨床特點(diǎn)和表型提供可靠依據(jù)，有助于該病的診療及管理。

機(jī)器學(xué)習(xí)的基本步驟包括：（1）數(shù)據(jù)準(zhǔn)備：預(yù)測(cè)結(jié)局以及一系列與該結(jié)局存在潛在關(guān)系的變量；（2）數(shù)據(jù)預(yù)處理：對(duì)原始數(shù)據(jù)進(jìn)行清洗、轉(zhuǎn)換、離散、歸約等處理，以確保數(shù)據(jù)的完整性和規(guī)范化；隨后將數(shù)據(jù)隨機(jī)劃分為訓(xùn)練集、驗(yàn)證集和測(cè)試集；（3）模型選擇：根據(jù)既定任務(wù)，選擇對(duì)應(yīng)模型，例如分類任務(wù)，可選擇回歸模型；（4）模型訓(xùn)練：模型基于訓(xùn)練集數(shù)據(jù)進(jìn)行訓(xùn)練，學(xué)習(xí)規(guī)律；（5）參數(shù)調(diào)整：根據(jù)模型在驗(yàn)證集上的性能，選擇適當(dāng)?shù)膮?shù)調(diào)整，以進(jìn)一步提升模型的表現(xiàn)；（6）模型評(píng)估：訓(xùn)練及調(diào)整好的模型在測(cè)試集上進(jìn)行性能評(píng)估，主要指標(biāo)包括敏感度、特異度、召回率、精確度、F1 值等；（7）模型預(yù)測(cè)：將模型運(yùn)用到新的任務(wù)中，呈現(xiàn)預(yù)測(cè)結(jié)果。

目前，機(jī)器學(xué)習(xí)在AP 中應(yīng)用廣泛，監(jiān)督學(xué)習(xí)任務(wù)主要包括預(yù)測(cè)嚴(yán)重程度、并發(fā)癥和死亡，無監(jiān)督學(xué)習(xí)任務(wù)主要為識(shí)別炎癥因子表型。具體特點(diǎn)見表1。

表1 機(jī)器學(xué)習(xí)在AP中應(yīng)用研究的基本特點(diǎn)Table 1 Characteristics of studies on application of machine learning in acute pancreatitis

1.1 監(jiān)督學(xué)習(xí)

1.1.1 預(yù)測(cè)AP 嚴(yán)重程度 Pearce 團(tuán)隊(duì)［13］在2006 年首次利用機(jī)器學(xué)習(xí)基于APACHE-Ⅱ評(píng)分和C反應(yīng)蛋白指標(biāo)建模以提升SAP預(yù)測(cè)性能，他們?cè)谶壿嫽貧w基礎(chǔ)上引入核函數(shù)，以去除冗余特征、識(shí)別相關(guān)特征，最終模型的AUC 為0.82，敏感度為0.87，特異度為0.71，優(yōu)于傳統(tǒng)評(píng)分系統(tǒng)APACHE-Ⅱ評(píng)分（AUC=0.74）。Sun等［14］開發(fā)了APSAVE 模型對(duì)AP 患者進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分層，通過隨機(jī)森林算法對(duì)92個(gè)臨床變量（包括65個(gè)靜脈血結(jié)果、17個(gè)動(dòng)脈血結(jié)果和9個(gè)尿檢結(jié)果）進(jìn)行分析，最后得出AUC 為0.73，此外，APSAVE 聯(lián)合Ranson 評(píng)分可以提高模型性能至0.79。Langmead 等［15］發(fā)現(xiàn)新的細(xì)胞因子譜（由5 個(gè)細(xì)胞因子組成）能準(zhǔn)確預(yù)測(cè)AP 患者持續(xù)性器官衰竭，并且在獨(dú)立的、前瞻的133個(gè)患者隊(duì)列里驗(yàn)證其性能，該作者通過隨機(jī)森林算法建模，模型AUC 為0.91，準(zhǔn)確性為0.89，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為0.89，陰性預(yù)測(cè)值為0.90。

近年來，隨著機(jī)器學(xué)習(xí)在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域發(fā)揮的顯著作用，越來越多的算法被開發(fā)，醫(yī)學(xué)研究者不再局限于個(gè)別算法，而是比較多種算法尋求最優(yōu)解，同時(shí)探索新的算法來擴(kuò)增樣本從而解決真實(shí)世界中樣本量小、數(shù)據(jù)質(zhì)量差、分類不平衡的問題。Thapa 團(tuán)隊(duì)［16］回顧性分析61 894例AP患者入院12 h內(nèi)的臨床指標(biāo)，利用邏輯回歸、XGBoost 和神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)算法訓(xùn)練模型，得出三個(gè)模型的AUC分別為0.780、0.921和0.811，經(jīng)典評(píng)分系 統(tǒng)BISAP 和HAPS 評(píng) 分 的AUC 為0.682 和0.533。Kui等［17］設(shè)計(jì)了一個(gè)基于XGBoost 算法的簡(jiǎn)易版應(yīng)用程序，以早期識(shí)別SAP 高危患者，該研究是一項(xiàng)多中心、多國(guó)家、前瞻性的觀察性研究，該模型納入的六個(gè)重要變量包括性別、年齡、體溫、呼吸頻率、腹肌反射和血糖水平，預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性達(dá)89.1%，平均AUC 為0.81。Yuan 團(tuán)隊(duì)［18］通過對(duì)5 460 例AP 患者的臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，采用五種機(jī)器學(xué)習(xí)算法，包括XGBoost、三種不同核的支持向量機(jī)以及邏輯回歸算法，結(jié)果提示基于XGBoost 算法的模型在外部測(cè)試集上獲得最高的AUC，該模型包括年齡、合并癥、神志狀態(tài)、肺部浸潤(rùn)、降鈣素原、中性粒細(xì)胞百分比、谷丙轉(zhuǎn)氨酶/谷草轉(zhuǎn)氨酶、白蛋白/球蛋白、膽堿酯酶、尿素、血糖、谷草轉(zhuǎn)氨酶和血清總膽固醇。土耳其有項(xiàng)研究［19］基于梯度提升算法回顧性分析1 334 例AP 患者的臨床變量和CTSI 評(píng)分，并采用上采樣方法增加訓(xùn)練集中的小分類樣本，預(yù)測(cè)AP嚴(yán)重程度，結(jié)果提示聯(lián)合CTSI評(píng)分可提升模型準(zhǔn)確性。Luo 等［20］利用五種機(jī)器學(xué)習(xí)算法（隨機(jī)森林、K 近鄰算法、樸素貝葉斯、神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)和分類樹）構(gòu)建SAP 的預(yù)測(cè)模型，并與經(jīng)典評(píng)分系統(tǒng)（BISAP、Ranson 和GCS 評(píng)分）進(jìn)行比較，結(jié)果表明，基于隨機(jī)森林算法的模型性能最佳，其AUC達(dá)0.961。

研究［21］表明，10%～20%的AP 容易進(jìn)展為急性壞死性胰腺炎，從而進(jìn)一步增加病死率（約15%），當(dāng)合并感染時(shí)，病死率增加至少2 倍，可達(dá)30%～39%。Kiss等［22］利用XGBoost算法基于血糖、C反應(yīng)蛋白、性別、白細(xì)胞等臨床變量預(yù)測(cè)急性壞死性胰腺炎，經(jīng)過交叉驗(yàn)證之后，AUC 達(dá)0.757，且隨著樣本量的增加，AUC也不斷提高。

1.1.2 預(yù)測(cè)AP 并發(fā)癥 多器官功能衰竭同樣會(huì)增加AP 患者的病死率，呼吸系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)和腎臟系統(tǒng)最容易發(fā)生衰竭。Fei團(tuán)隊(duì)［23］利用神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)和邏輯回歸算法對(duì)217 例SAP 患者建模，評(píng)估SAP 并發(fā)急性肺損傷風(fēng)險(xiǎn)，兩種模型的AUC 分別為0.859±0.048 和0.701±0.041。Xu 等［8］開展了一項(xiàng)多中心、回顧性研究，利用六種機(jī)器學(xué)習(xí)算法（邏輯回歸、樸素貝葉斯、支持向量機(jī)、AdaBoost、二次判別分析和反向傳播網(wǎng)絡(luò)）預(yù)測(cè)MSAP 和SAP 患者的多器官功能衰竭，最終AdaBoost模型性能最佳（AUC=0.826）。

研究表明，AP 后新發(fā)糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)相較于無AP患者高2 倍以上。Zhang 等［24］利用一系列機(jī)器學(xué)習(xí)算法建模以預(yù)測(cè)AP 后糖尿病的發(fā)生，包括支持向量機(jī)、CatBoost、隨機(jī)森林、邏輯回歸、神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，結(jié)果表明，邏輯回歸模型獲得最高的AUC（0.819）和F1值（0.357）。

1.1.3 預(yù)測(cè)AP 死亡 臨床上關(guān)于AP 患者死亡預(yù)測(cè)模型的研究有限，主要原因包括：（1）樣本量小，數(shù)據(jù)質(zhì)量差；（2）分類不均衡。Hameed等［25］通過擴(kuò)增三個(gè)公開數(shù)據(jù)庫(kù)（MIMIC-Ⅲ、MIMIC-Ⅳ、EICU）中AP 患者的數(shù)據(jù)，并通過上采樣、下采樣等方式平衡分類（生存和死亡），最終利用隨機(jī)森林、決策樹、XGBoost、邏輯回歸、多層感知器和深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)算法預(yù)測(cè)死亡，結(jié)果表明經(jīng)擴(kuò)增后，基于MIMIC-Ⅲ所得到的最高AUC是0.748（基于多層感知器），基于MIMIC-Ⅳ的最高AUC為0.958（基于深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)），基于EICU的最高AUC 為0.702（基于深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)），基于三個(gè)數(shù)據(jù)集的最高AUC為0.944（基于XGBoost）。

1.2 無監(jiān)督學(xué)習(xí) AP 的特征之一是細(xì)胞因子風(fēng)暴，其通過誘發(fā)全身炎癥反應(yīng)綜合征導(dǎo)致胰腺和其他器官功能障礙甚至衰竭。針對(duì)這一現(xiàn)象，Kimita 等［26］首先利用隨機(jī)森林區(qū)分AP患者和健康人群的細(xì)胞因子/趨化因子，兩組人群中共22 個(gè)細(xì)胞因子/趨化因子存在顯著差異。接著，基于這22 個(gè)細(xì)胞因子/趨化因子對(duì)胰腺炎患者進(jìn)行聚類分析，結(jié)果分為2類，其中1類含75例患者，2類含32例患者。與1類患者相比，2類患者的抑胃肽（P=0.001）、多肽YY（P=0.017）、胃饑餓素（P=0.014）、胰島素（P=0.001）水平顯著升高，而鐵調(diào)素（P=0.016）水平顯著降低。這一發(fā)現(xiàn)有助于對(duì)胰腺炎患者進(jìn)行早期風(fēng)險(xiǎn)分層，給予靶向抗炎藥物和診療方案，實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)醫(yī)療。

無監(jiān)督學(xué)習(xí)應(yīng)用于AP 的研究非常有限，但上述研究揭示了無監(jiān)督學(xué)習(xí)可觀的、潛在的臨床意義，值得進(jìn)一步探究。

2 深度學(xué)習(xí)在AP中的應(yīng)用前景

近年來，隨著人工智能的快速發(fā)展，深度學(xué)習(xí)在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用愈發(fā)廣泛，尤其是計(jì)算機(jī)視覺領(lǐng)域，主要包括分類［27-29］、目標(biāo)檢測(cè)［30-32］和語(yǔ)義分割［33-35］等任務(wù)。性能最佳、應(yīng)用最廣泛的深度學(xué)習(xí)框架為卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，類似人類大腦神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的架構(gòu)，基于圖像和圖像相應(yīng)結(jié)局成對(duì)形式的數(shù)據(jù)集進(jìn)行訓(xùn)練，充分且深層地學(xué)習(xí)影像特征，并不斷迭代更新，縮小誤差，屬于監(jiān)督學(xué)習(xí)范疇［36］。Tong 等［37］基于超聲增強(qiáng)圖像鑒別胰腺導(dǎo)管腺癌和慢性胰腺炎，首先由放射科醫(yī)生單獨(dú)診斷，然后利用ResNet框架提取深度特征構(gòu)建模型，讓放射科醫(yī)生根據(jù)模型結(jié)果再次診斷，最后比較前后兩次診斷的準(zhǔn)確性，結(jié)果表明，模型性能優(yōu)于第一次放射科醫(yī)生診斷，并且在模型的幫助下，放射科醫(yī)生的診斷敏感度和特異度都得到明顯改善。Chen 等［38］歸納了人工智能（深度學(xué)習(xí)和影像組學(xué)）在胰腺疾病中的應(yīng)用，包括胰腺癌檢測(cè)、胰腺病變鑒別、胰腺癌預(yù)后和治療效果以及胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤和囊性病變的診斷，反映了人工智能在醫(yī)學(xué)影像中的良好前景。

因此，深度學(xué)習(xí)憑借其基于特定任務(wù)自動(dòng)學(xué)習(xí)自適應(yīng)特征的能力以及豐富復(fù)雜的超參數(shù)，能反映更高階的成像模式，并捕獲更多的成像異質(zhì)性。而目前關(guān)于深度學(xué)習(xí)在AP 中的研究有限，這一研究方向具有一定的探索意義和臨床價(jià)值。

3 多模態(tài)模型在AP中的應(yīng)用前景

現(xiàn)代化醫(yī)療信息常依賴多種模態(tài)的信息數(shù)據(jù)，包括圖像像素信息、結(jié)構(gòu)化實(shí)驗(yàn)室檢查、非結(jié)構(gòu)化敘述性文本和語(yǔ)音信息等［39］，多模態(tài)信息的整合有利于臨床醫(yī)生做出全面的鑒別診斷，指導(dǎo)臨床診治工作，對(duì)醫(yī)療行業(yè)的發(fā)展至關(guān)重要。

隨著機(jī)器學(xué)習(xí)和深度學(xué)習(xí)的快速發(fā)展，多模態(tài)融合的理念已取得初步成效［40-43］。Wang 等［44］將臨床變量和影像組學(xué)特征結(jié)合起來，構(gòu)建了一個(gè)列線圖以預(yù)測(cè)接受立體定向治療的肝細(xì)胞癌患者的總生存期，結(jié)果表明該列線圖的性能優(yōu)于單獨(dú)臨床模型和單獨(dú)影像組學(xué)模型（C 指數(shù)：0.76～0.84 vs 0.72～0.75 vs 0.66～0.77）。Huang 等［45］在預(yù)測(cè)胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤的疾病進(jìn)展任務(wù)中，分別基于超聲增強(qiáng)圖像、臨床變量以及兩者結(jié)合的特征構(gòu)建多因素邏輯回歸模型，結(jié)果表明，多模態(tài)模型效果優(yōu)于單獨(dú)的深度學(xué)習(xí)模型和臨床模型（AUC：0.85 vs 0.81 vs 0.78）。

綜上，多模態(tài)融合可以提升模型的性能，從復(fù)雜、海量的數(shù)據(jù)中提取充分信息并排除冗余信息，以達(dá)到最佳的預(yù)測(cè)作用。但目前尚未有關(guān)于多模態(tài)模型在AP中應(yīng)用的研究，這一研究方向值得深入探究。

4 結(jié)論

隨著人工智能技術(shù)的發(fā)展，大多數(shù)基于臨床變量的AP預(yù)測(cè)模型研究正在不斷克服樣本量小、分類不均衡、信息偏倚等問題，模型性能也因此不斷提升。此外，在臨床變量的基礎(chǔ)上，加入影像組學(xué)和深度學(xué)習(xí)的應(yīng)用，既符合真實(shí)世界臨床診療數(shù)據(jù)多模態(tài)來源的特點(diǎn)，又能進(jìn)一步提升模型性能，為臨床決策提供更準(zhǔn)確的幫助。但是，機(jī)器學(xué)習(xí)在AP中的應(yīng)用仍存在一些局限性。首先，數(shù)據(jù)準(zhǔn)備方面仍有提高空間，例如對(duì)于缺失值、異常值的清洗方式，對(duì)于不平衡數(shù)據(jù)集的預(yù)處理方式，以及對(duì)于小樣本多變量的共線性問題等，都需要被合理、科學(xué)地解決。其次，在模型部署方面尚有欠缺，大部分研究構(gòu)建的模型未能實(shí)現(xiàn)日常應(yīng)用，缺乏臨床實(shí)踐性。此外，需要開展多中心、前瞻性研究以解決部分?jǐn)?shù)據(jù)異質(zhì)性問題和提高模型泛化能力。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：殷民月、朱錦舟負(fù)責(zé)課題設(shè)計(jì)，撰寫、修改論文；劉璐、高靜雯、林嘉希參與文獻(xiàn)檢索與歸納；許春芳負(fù)責(zé)指導(dǎo)撰寫文章并最后定稿。