繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥合并甲狀腺乳頭狀癌患者的臨床特征

陳博婕，史 苑，尹新璐，費(fèi)夢嘉，王家東，徐雅男

繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥（secondary hyperparathyroidism，sHPT）是由慢性腎衰、腸吸收不良和維生素D 缺乏或抵抗等疾病導(dǎo)致的長期鈣磷代謝紊亂所引起的常見并發(fā)癥[1]。大部分終末期腎?。╡nd-stage renal disease，ESRD）患者均存在甲狀旁腺激素（parathyroid hormone，PTH）水平的升高[1]。研究表明，ESRD 患者的惡性腫瘤發(fā)病率高于正常人群，這與ESRD 患者DNA 修復(fù)異常、透析過程中細(xì)胞因子的釋放、免疫缺陷以及腎衰導(dǎo)致促癌物質(zhì)無法充分消除等因素有關(guān)[2]。

甲狀腺癌是內(nèi)分泌系統(tǒng)中最常見的惡性腫瘤[3]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，2015 年中國甲狀腺癌發(fā)病率約為9.61/100 萬人[4]，其中甲狀腺乳頭狀癌（papillary thyroid carcinoma，PTC）約占85%，是最常見的類型[5]。ESRD 患者多發(fā)的惡性腫瘤類型中就包括甲狀腺癌[6]。有研究資料顯示，ESRD 患者中的PTC 發(fā)病率約為1.65/1 000 人年，是普通人群的10 倍[6]。目前，有關(guān)sHPT 與甲狀腺癌尤其是sHPT 與PTC 之間關(guān)系的研究還較少，并且在中國人群中尚未開展大規(guī)模的高質(zhì)量臨床研究。

本研究收集2017 年4 月—2020 年12 月 在上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院頭頸外科因sHPT 接受手術(shù)治療的患者的資料，根據(jù)術(shù)后病理分為sHPT 不伴PTC 組與sHPT 伴PTC 組，比較sHPT 伴PTC 組與單純PTC 組之間臨床特征的差異，探討sHPT 與PTC 之間的關(guān)聯(lián)及其臨床特征。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

1.1.1 病例選擇標(biāo)準(zhǔn)

病例納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）因sHPT 首次接受手術(shù)治療；（2）手術(shù)術(shù)式為甲狀旁腺全切加自體移植（total parathyroidectomy with autotransplantation，tPTx+AT）合并甲狀腺癌根治術(shù)；（3）有術(shù)前及術(shù)后血清PTH 以及血鈣和血磷的資料；（4）術(shù)后病理證實(shí)為甲狀旁腺增生或腺瘤以及PTC。

病例排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）非首次手術(shù)；（2）伴發(fā)其他惡性腫瘤；（3）有腎移植史；（4）特殊病理類型PTC。

1.1.2 一般資料

收集2017 年4 月—2020 年12 月在上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院頭頸外科因sHPT接受手術(shù)治療的219 例患者，其中男性102 例、女性117 例；平均年齡為（53.31±11.51）歲。sHPT 的手術(shù)指征為頸部超聲或99mTc-MIBI 甲狀旁腺顯像提示甲狀旁腺明顯增生且包括以下情況：（1）持續(xù)性全段PTH（iPTH）水平高于800 pg/mL；（2）經(jīng)內(nèi)科治療后，血鈣水平仍高于2.55 mmol/L（正常值：2.11～2.55 mmol/L）；（3）診斷為腎性骨營養(yǎng)不良；（4）不符合（2）或（3）的情況，但是患者因骨痛和皮膚瘙癢等癥狀而有強(qiáng)烈的手術(shù)意愿[7-8]。根據(jù)年齡、性別和體質(zhì)指數(shù)，選擇同時(shí)期因甲狀腺結(jié)節(jié)或甲狀腺惡性腫瘤接受住院治療的50 例PTC 患者，設(shè)為單純PTC 組。

1.1.3 評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)

收集患者的透析類型和時(shí)長以及是否有骨痛或皮膚瘙癢等癥狀的臨床資料，部分的術(shù)前實(shí)驗(yàn)室檢查數(shù)據(jù)來源于入院病史，病理診斷依據(jù)術(shù)中冰凍病理診斷結(jié)果結(jié)合術(shù)后石蠟病理診斷結(jié)果。體質(zhì)指數(shù)≤18.5 為低體質(zhì)指數(shù)，體質(zhì)指數(shù)≥24.0為高體質(zhì)指數(shù)[9]。術(shù)前血清PTH 水平＞800 pg/mL 為術(shù)前高PTH。術(shù)前血鈣水平＞2.55 mmol/L為術(shù)前高血鈣。

1.1.4 手術(shù)方案

全身麻醉后，甲狀旁腺手術(shù)采用tPTx +AT，將30～50 mg 非結(jié)節(jié)狀增生的甲狀旁腺組織埋入前臂。對(duì)于伴有甲狀腺結(jié)節(jié)的患者，如果術(shù)中冰凍病理診斷提示PTC，則行患側(cè)腺葉全切除+患側(cè)Ⅵ區(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)；如果中冰凍病理診斷提示甲狀腺良性腫瘤，則行患側(cè)腺葉次全切除術(shù)；如果術(shù)前CT 檢查或穿刺提示頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，則同時(shí)行Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ區(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)。

1.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 20.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)數(shù)資料以n（%）表示，計(jì)量資料以或中位數(shù)（范圍）表示。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料，根據(jù)需要采用t檢驗(yàn)或配對(duì)t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料，根據(jù)需要采用非參數(shù)檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料的比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher 確切概率法。二分類變量與因變量之間的關(guān)系采用logistic 回歸分析。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 sHPT 患者的臨床特征

2017 年4 月—2020 年12 月在上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院頭頸外科因sHPT 接受手術(shù)治療的219 例患者，其中男性102 例、女性117 例；平均年齡為（53.31±11.51）歲；中位體質(zhì)指數(shù) 為22.49（范圍：20.95～24.38）；138 例接受血液透析，81 例接受腹膜透析，平均透析時(shí)長為（6.04±4.53）年；101 例有骨痛，36 例有皮膚瘙癢，22 例同時(shí)有骨痛和皮膚瘙癢；術(shù)前血清PTH 水平為（1 680.76±683.58）pg/mL ；80 例接受甲狀腺聯(lián)合切除，其中65 例為甲狀腺良性腫瘤、15 例為PTC。219 例sHPT 患者的臨床資料見表1。

表1 219 例sHPT 患者的臨床特征Table 1 The features of 219 patients with sHPT

2.2 sHPT 伴PTC 與sHPT 不伴PTC 患者臨床特征的比較

根據(jù)術(shù)后病理分為sHPT 不伴PTC 組（204例）與sHPT 伴PTC 組（15 例）。2 組術(shù)前血清促甲狀腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）（P＝0.021）、甲狀腺球蛋白（thyroglobulin，Tg）（P＝0.008）、PTH（P＝0.002）、鈣（P＝0.031）、磷（P＝0.026）、25(OH)D（P＝0.027）和 堿性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）（P＝0.009）水平的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表2）。

表2 sHPT 伴與不伴PTC 患者臨床特征的比較Table 2 The comparison of clinical features between sHPT patients with or without PTC

將透析類型、高體質(zhì)指數(shù)以及術(shù)前血清TSH、Tg、降鈣素、PTH、鈣、磷和25（OH）D水平等指標(biāo)納入二元logistic 回歸分析，結(jié)果顯示腹膜透析[比值比：45.213（95%置信區(qū)間：1.501～28.648）]、血清鈣水平較高[比值比：45.213（95% 置信區(qū)間：1.978～1 033.738）]、血清降鈣素水平較低[比值比：0.817（95%置信區(qū)間：0.693～0.963）]和血清TSH 水平較低[比值比：0.474（95% 置信區(qū)間：0.247～0.912）]是sHPT 伴PTC 的危險(xiǎn)因素。

2.3 sHPT 伴PTC 與單純PTC 患者臨床特征的比較

sHPT 伴PTC 患者15 例，其中男性7 例、女性8 例；平均年齡為（54.80±12.41）歲；腫瘤最大徑為（0.41±0.22）cm；腫瘤組織伴淋巴細(xì)胞浸潤2 例；雙側(cè)甲狀腺均有癌灶6 例；多發(fā)癌灶（包括雙側(cè)癌以及單側(cè)多發(fā)癌灶）7 例；Ⅵ區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移10 例；雙側(cè)全切+雙側(cè)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃6 例（雙側(cè)癌），患側(cè)全切+患側(cè)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃+對(duì)側(cè)次全切3 例（單側(cè)癌伴對(duì)側(cè)良性結(jié)節(jié)），患側(cè)全切+中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃6 例（包括單側(cè)單發(fā)癌灶和單側(cè)多發(fā)癌灶）。

與單純PTC 患者相比，sHPT 伴PTC 患者的甲狀腺功能略減退（FT3：P＝0.006；FT4：P＝0.008）、血清Tg 和降鈣素水平更高（Tg：P＜0.001；降鈣素：P＜0.001）、血清25（OH）D 水平更低（P＜0.001）、血清ALP 水平更高（P＜0.001）以及雙側(cè)癌灶（P＝0.024）、多發(fā)癌灶（P＝0.020）和VI 區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（P＝0.043）更多（表3）。

表3 sHPT 伴PTC 患者與單純PTC 患者臨床特征的比較Table 3 The comparisons of clinical features between sHPT patients with PTC and patients with PTC

此外，2組患者的淋巴細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)（P＜0.001）、中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)比值（neutrophil to lymphocyte ratio，NLR）（P＝0.006）、血紅蛋白濃度（P＜0.001）、血小板計(jì)數(shù)（P＝0.034）和纖維蛋白原濃度（P＝0.017）的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 討論

近年來，世界范圍內(nèi)慢性腎?。╟hronic kidney disease，CKD）和ESRD 患者的人數(shù)均有所增加，其中約30%的患者會(huì)發(fā)生sHPT[10]。sHPT 的主要臨床癥狀包括骨痛、皮膚瘙癢和骨骼畸形，患者多有多發(fā)骨折史[1]。此外，sHPT亦是ESRD 患者發(fā)生心血管事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[1,10]，由此可見治療sHPT 對(duì)于改善ESRD 患者的生活質(zhì)量、減少不良事件以及提高生存率均有重要作用。目前，sHPT 的治療方法包括藥物治療和手術(shù)干預(yù)，常用藥物包括活性維生素D 制劑和鈣敏感受體激動(dòng)劑等[11]。對(duì)于藥物治療無法控制的sHPT 患者，則建議手術(shù)治療。手術(shù)指征：（1）臨床癥狀明顯，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量；（2）藥物抵抗或藥物治療無效；（3）持續(xù)性iPTH 水平＞800 pg/mL（15～65 pg/mL）；（4）頸部超聲檢查提示甲狀旁腺體積增大或99mTc-MIBI 顯示高密度影；（5）其他治療或干預(yù)手段無效。手術(shù)禁忌證：因各種原因無法耐受頸部手術(shù)（如嚴(yán)重的骨骼畸形、嚴(yán)重的凝血功能障礙或全身疾病不能耐受麻醉等）[8,12]。目前普遍采用的手術(shù)方式主要包括甲狀旁腺部分切除術(shù)和甲狀旁腺全部切除伴或不伴自體移植術(shù)[8,12]。

多項(xiàng)研究指出，ESRD 患者的惡性腫瘤（如腎癌、膀胱癌和甲狀腺癌等）的發(fā)病率高于正常人群[1,2,6]，其中sHPT 患者罹患甲狀腺惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)更高[13-14]。LIN 等[6]開展的回顧性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，在中國的ESRD 患者中，伴有sHPT 的患者的甲狀腺腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較血清PTH 水平未升高的患者高出10.2 倍[6]。sHPT 引發(fā)甲狀腺惡性腫瘤的具體病理生理機(jī)制，目前尚無定論?；诒狙芯康慕Y(jié)果，推測如下機(jī)制。（1）血清PTH水平升高會(huì)干擾多形核白細(xì)胞的功能，從而影響B(tài) 細(xì)胞和T 細(xì)胞的代謝及功能，導(dǎo)致免疫缺陷，促進(jìn)腫瘤發(fā)生[15]。本研究發(fā)現(xiàn)sHPT 伴PTC 患者的NLR 高于單純PTC 患者，其他研究也有類似的發(fā)現(xiàn)。NLR 升高意味著患者發(fā)生惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)更高，這與全身炎癥反應(yīng)促進(jìn)腫瘤微環(huán)境的形成有關(guān)[16]。（2）本研究發(fā)現(xiàn)，sHPT 伴PTC患者的血清鈣水平較單純sHPT 患者及單純PTC患者的更高，而過高的血清鈣水平可以通過激活鉀通道而使細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度增加，進(jìn)一步影響細(xì)胞增殖、細(xì)胞凋亡、腫瘤轉(zhuǎn)移及侵襲以及新生血管形成[17]。（3）本研究發(fā)現(xiàn)，sHPT 伴PTC 患者的血清25(OH)D 水平明顯低于其他2 組患者，而維生素D 具有抑制細(xì)胞增殖[18-19]、減輕自身免疫炎癥反應(yīng)[20]以及促進(jìn)細(xì)胞分化和凋亡的作用[21]，這可能是導(dǎo)致sHPT 患者面臨惡性腫瘤發(fā)生高風(fēng)險(xiǎn)的因素之一。（4）此外，高水平的血清PTH 還可能通過激活胰島素樣生長因子1 的肝臟合成，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長[22]。

本研究回顧性分析了219 例接受tPTx+AT的sHPT 患者的臨床特征，其中80 例患者根據(jù)術(shù)前超聲和穿刺病理檢查結(jié)果而接受了甲狀腺聯(lián)合切除。tPTx+AT 可以有效改善由于慢性腎衰所引起的高血清PTH 水平和高血清鈣水平，改善sHPT 患者的血清磷水平和肝功能，但也可能會(huì)引起一過性的腎功能損傷。本研究中，伴有PTC 的sHPT 患者較其他sHPT 患者而言，前者的血清TSH 水平更低、血清Tg 水平更高、術(shù)前血清PTH 和鈣水平更高而磷水平更低；logistic回歸分析顯示，腹透治療、高血清鈣水平、低血清降鈣素水平、低血清TSH 水平是sHPT 患者伴發(fā)PTC 的危險(xiǎn)因素。既往研究發(fā)現(xiàn)，長時(shí)間接受透析治療的CKD 患者發(fā)生甲狀腺惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)較正常人群顯著增加[23]，這可能與透析導(dǎo)致胰島素抵抗和低脂聯(lián)素水平有關(guān)，并且透析會(huì)造成細(xì)胞因子的過度釋放，這些因素均會(huì)促進(jìn)腫瘤的發(fā)生和進(jìn)展[24]。與一般人群發(fā)生的PTC 相比，sHPT 伴PTC 患者的血清甲狀腺激素水平更低，而血清Tg 和降鈣素水平更高，這與甲狀腺激素對(duì)腎臟功能的調(diào)控和反饋有關(guān)。有研究顯示，CKD 患者經(jīng)常發(fā)生甲狀腺功能減退[24]，腎臟結(jié)構(gòu)及功能的改變導(dǎo)致蛋白質(zhì)流失、為改善腎功能而使用的藥物（如胺碘酮等）以及腎衰所致代謝性酸中毒等，均可能引起甲狀腺功能減退，并且甲狀腺功能減退被證實(shí)是CKD 進(jìn)展和死亡的高危因素[24-26]。本研究結(jié)果提示，sHPT 伴發(fā)的PTC 表現(xiàn)出雙側(cè)、多發(fā)且更易發(fā)生Ⅵ區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的趨勢；這與一項(xiàng)研究的結(jié)果相似，該研究發(fā)現(xiàn)sHPT 伴PTC 患者的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率高達(dá)21.8%±33.2%，而 當(dāng)LNR ＞17.86% 時(shí)，則 提示PTC 可能存在高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[27]，因此sHPT 伴PTC 患者可能面臨更高的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。此外，本研究還發(fā)現(xiàn)sHPT 伴PTC 患者的中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)和NLR 均高于其他患者。有研究指出，由于中性粒細(xì)胞參與腫瘤進(jìn)展的多個(gè)調(diào)控通路，因此中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)增多和NLR 升高是病灶呈雙側(cè)多發(fā)以及發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的預(yù)測因子[28]，由此可見sHPT 伴PTC 的侵襲性較高，因此應(yīng)盡早明確sHPT 患者甲狀腺結(jié)節(jié)的良惡性情況。

本研究存在一定的局限性。首先，受益于藥物治療的發(fā)展，需要通過外科手術(shù)以降低血清PTH 水平和改善癥狀的sHPT 患者的人數(shù)逐年減少[11]，因此本研究納入的病例數(shù)有限，得到的結(jié)論可能略有偏差，因此還需要開展更多高質(zhì)量的多中心大樣本臨床研究以進(jìn)行驗(yàn)證。同時(shí)，這也提示臨床醫(yī)師應(yīng)警惕通過藥物治療穩(wěn)定病情的sHPT 患者發(fā)生甲狀腺惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)，如要進(jìn)行干預(yù)，可考慮同時(shí)行甲狀腺和甲狀旁腺切除。其次，本研究納入的患者均預(yù)后良好，因此未能探討sHPT 是否會(huì)影響甲狀腺惡性腫瘤患者的預(yù)后。有研究指出，雖然sHPT 伴發(fā)的PTC 均在早期得到診治，但此類患者的生存率低于一般人群，其中心血管事件是主要死因[29]。此外，由于本中心對(duì)于sHPT 患者均采用tPTx+AT，對(duì)于PTC 患者均采用患側(cè)腺葉全切除術(shù)+患側(cè)Ⅵ區(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)，因此未能分析不同術(shù)式對(duì)于sHPT伴與不伴PTC 患者預(yù)后的影響。

綜上所述，在sHPT 的治療過程中，臨床醫(yī)師應(yīng)警惕sHPT 患者伴發(fā)甲狀腺惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)，定期開展甲狀腺功能和頸部超聲篩查，對(duì)于疑似惡性腫瘤的甲狀腺結(jié)節(jié)，建議進(jìn)行細(xì)針穿刺。對(duì)于符合手術(shù)指征的sHPT 伴PTC 患者，應(yīng)在充分評(píng)估病情后進(jìn)行限期手術(shù)，術(shù)中需仔細(xì)分辨甲狀腺、甲狀旁腺和淋巴結(jié)，術(shù)后需警惕低鈣血癥和急性腎衰竭等并發(fā)癥的發(fā)生。

4 結(jié)論

tPTx+AT 可有效糾正sHPT 患者的血清PTH、鈣和磷水平。sHPT 患者應(yīng)警惕甲狀腺惡性腫瘤的發(fā)生，尤其是透析患者，應(yīng)定期接受頸部超聲、甲狀腺功能以及血清PTH 和電解質(zhì)檢查。由于sHPT 伴發(fā)的PTC 的侵襲性較強(qiáng)，因此對(duì)懷疑惡性的甲狀腺結(jié)節(jié)，應(yīng)做到盡早發(fā)現(xiàn)、精確診斷和限期治療。