促血小板生成藥物在腫瘤治療相關(guān)血小板減少癥管理中的應(yīng)用進(jìn)展

王閆飛，劉 巍,

腫瘤治療相關(guān)血小板減少癥（cancer therapyrelated thrombocytopenia，CTRT）是指由抗腫瘤治療導(dǎo)致的血小板生成減少和（或）破壞增加，臨床表現(xiàn)為外周血中血小板計(jì)數(shù)低于100×109/L。CTRT 是抗腫瘤治療常見的不良反應(yīng)，化療、放療、靶向治療和免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療等均可引起CTRT[1]。

化療所致血小板減少癥（chemotherapyinduced thrombocytopenia，CIT）是最常見的CTRT?；仡櫺匝芯繄?bào)道，CIT 發(fā)生率高達(dá)16.5%～21.8%[2-3]，而在鉑類或吉西他濱為基礎(chǔ)的化療中，其發(fā)生率超過30%[2]。此外，文獻(xiàn)報(bào)道常規(guī)腹腔或盆腔放療患者的任意級別血小板減少發(fā)生率為1.7%，而同步放化療患者的3～4 級CIT 發(fā)生率則高達(dá)6%～30%[1]。靶向治療也可引起血小板減少，部分靶向藥物如舒尼替尼、伊布替尼和奧拉帕利等治療后的血小板減少發(fā)生率可高達(dá)25.4%～69%[4]。有文獻(xiàn)報(bào)道，尼拉帕利治療后3 級以上血小板減少發(fā)生率高達(dá)33.8%[5]。雖然免疫檢查點(diǎn)抑制劑導(dǎo)致的血小板減少發(fā)生率只有2.8%[6]，但是會有死亡或威脅生命的案例發(fā)生[7]。因此，預(yù)防或治療CTRT 應(yīng)著眼于全部的抗腫瘤治療手段，而不應(yīng)僅限于化療。

1 CTRT 的不良影響

血小板減少會增加患者的潛在出血風(fēng)險(xiǎn)，并且可能導(dǎo)致抗腫瘤藥物劑量的減量和治療延遲，甚至導(dǎo)致抗腫瘤治療療程的終止[8-10]。一項(xiàng)研究調(diào)查了609 例惡性實(shí)體瘤和淋巴瘤患者，結(jié)果表明共有1 262 個(gè)化療周期出現(xiàn)血小板減少，其中25.6%的化療周期推遲了化療或減少了化療藥物的劑量[11]?；熝舆t或化療藥物劑量不足會影響抗腫瘤治療的療效，還會影響患者的生活質(zhì)量以及縮短生存期[12-13]。對于CTRT 的管理，不僅需要關(guān)注血小板計(jì)數(shù)的變化，更是常以減少出血事件、減少血小板輸注、避免化療延遲和（或）化療藥物劑量減少作為主要目標(biāo)。

2 CTRT 管理可選藥物概述

CTRT 治療的目的是將患者的血小板計(jì)數(shù)升高至安全水平，以防止由此導(dǎo)致的出血。在促血小板生成因子應(yīng)用于臨床之前，除血小板輸注手段以外，主要還是依賴于傳統(tǒng)的非特異性升血小板藥物如中藥和糖皮質(zhì)激素等，以達(dá)到促進(jìn)血小板生成以及減少血小板破壞的作用。目前，除糖皮質(zhì)激素仍是免疫性血小板減少的一線治療藥物[14]以外，其他藥物的療效尚不明確，僅僅作為血小板輸注和（或）促血小板生成藥物的輔助用藥[15]。

能夠促進(jìn)造血干細(xì)胞向成熟巨核細(xì)胞分化和成熟的藥物均有可能提升外周血中血小板計(jì)數(shù)。目前已有的促血小板生成藥物包括重組人白細(xì)胞介素11（recombinant human interleukin-11，rhIL-11）、重組人血小板生成素（recombinant human thrombopoietin,rhTPO）和新型血小板生成素受體激動(dòng)劑（thrombopoietin receptor agonist，TPO-RA）等。

3 促血小板生成藥物在CIT 管理中的3 個(gè)層次

造血生長因子對骨髓抑制的管理可分為3 個(gè)層次：治療、二級預(yù)防和一級預(yù)防。其中，治療是指在患者出現(xiàn)嚴(yán)重骨髓抑制時(shí)給予骨髓生長因子治療。二級預(yù)防是指在前次化療后出現(xiàn)嚴(yán)重的骨髓抑制，為避免因化療藥物減量而導(dǎo)致的療效減弱，而繼續(xù)按原標(biāo)準(zhǔn)劑量治療并給予骨髓生長因子以進(jìn)行預(yù)防性治療。一級預(yù)防是指在第一次接受某化療方案后給予預(yù)防性治療，以防止骨髓抑制以及化療延遲或化療藥物減量。當(dāng)前，重組人促紅細(xì)胞生成素只用于腫瘤相關(guān)性貧血的治療，而無二級預(yù)防和一級預(yù)防的概念；而重組粒細(xì)胞集落刺激因子可用于化療引起的白細(xì)胞減少的治療、二級預(yù)防和一級預(yù)防。

對于促血小板生成藥物在CTRT 管理中的應(yīng)用，也可分為治療、二級預(yù)防和一級預(yù)防3 個(gè)層次。對于關(guān)注較多的CIT，《中國腫瘤化療相關(guān)性血小板減少癥專家診療共識（2019 版）》[16]推薦可使用IL-11 或rhTPO 用于治療和二級預(yù)防，但對于CIT一級預(yù)防的適用人群和使用時(shí)間等問題尚缺乏定論。

4 白細(xì)胞介素家族：白細(xì)胞介素11（interleukin-11，IL-11）

IL-11 是由造血微環(huán)境基質(zhì)細(xì)胞和部分間葉細(xì)胞產(chǎn)生的多效性細(xì)胞因子，其促進(jìn)造血的功能主要體現(xiàn)在直接刺激造血干細(xì)胞和巨核系祖細(xì)胞的增殖，誘導(dǎo)巨核細(xì)胞分化成熟，促進(jìn)高倍性巨核細(xì)胞生成，增加單個(gè)巨核細(xì)胞血小板的產(chǎn)量，從而增加血小板的生成[17-18]。1991 年，IL-11 基因經(jīng)克隆后轉(zhuǎn)入大腸埃希菌后成功表達(dá)rhIL-11，并且進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段。1997 年，rhIL-11 經(jīng)美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）批準(zhǔn)上市，成為首個(gè)應(yīng)用于腫瘤患者大劑量化放療后特異性升高血小板計(jì)數(shù)的藥物[19]，也是唯一在國際范圍內(nèi)具有CIT 指征的促血小板生成因子。2003 年，中國產(chǎn)rhIL-11 在國內(nèi)批準(zhǔn)上市，用于實(shí)體瘤和非髓性白血病化療后3～4 級血小板減少的二級預(yù)防和有指征的治療[20]，并且獲得《中國腫瘤化療相關(guān)性血小板減少癥專家診療共識（2019 版）》[16]和《腫瘤相關(guān)性血小板減少癥診療中國專家共識（2020）》[15]推薦用于CIT 的治療和二級預(yù)防。

臨床研究已證實(shí)rhIL-11 對化療后血小板減少的有效性，但是有關(guān)其對于放療、靶向治療和免疫治療等其他CTRT 的療效研究仍較少[21-22]，僅有一項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)[23]提示rhIL-11 可以改善放療所致的血小板減少。

盡管rhIL-11 升高血小板計(jì)數(shù)的效果顯著，但是由于rhIL-11 屬于炎癥因子范疇，易引起全身不良反應(yīng)，包括乏力、發(fā)熱、水腫、短暫貧血和結(jié)膜充血等。同時(shí)，rhIL-11 對心臟和腎臟也有一定的損害，可造成心動(dòng)過速、血管擴(kuò)張、房顫、房撲和體液潴留等，還可累及消化系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)，造成過敏反應(yīng)[24]。上述不良反應(yīng)均使rhIL-11 在臨床上的應(yīng)用受到了一定程度的限制。

5 TPO 家族

5.1 rhTPO 的生理功能

TPO 是巨核細(xì)胞系的特異性造血生長因子，通過與其特異性受體c-Mpl 即TPO 受體（TPOreceptor，TPO-R）結(jié)合而產(chǎn)生生物學(xué)效應(yīng)，參與巨核細(xì)胞的增殖、分化、成熟和分裂形成有功能的血小板的全過程。TPO 還可以抑制早期巨核細(xì)胞凋亡，對接受化療和放療患者的巨核細(xì)胞具有保護(hù)作用[15]。

5.1 第一代TPO 類藥物

第一代TPO 類藥物包括聚乙二醇化重組人巨核細(xì)胞生長發(fā)育因子（pegylated recombinant human megakaryocytic growth and development factor，PEG-rhMGDF）和rhTPO。

PEG-rhMGDF 是由大腸埃希菌產(chǎn)生的非糖基化截短分子，由天然TPO 分子的前153 個(gè)氨基酸和聚乙二醇經(jīng)化學(xué)方法偶聯(lián)而成，半衰期為30～40 h[25]。在接受非清髓化療的患者中，應(yīng)用PEG-rhMGDF 可以升高血小板計(jì)數(shù)最低值，縮短CIT 持續(xù)時(shí)間，減少血小板輸注[26]。遺憾的是，535 例健康受試者在接受PEG-rhMGDF 治療3 次（1 次/月）后，13 例產(chǎn)生了針對PEGrhMGDF 的自身抗體，該自身抗體與內(nèi)源性TPO 發(fā)生交叉反應(yīng)，導(dǎo)致血小板減少癥[27]。這項(xiàng)研究的結(jié)果導(dǎo)致PEG-rhMGDF 的研發(fā)被中止。盡管同為第一代TPO 類藥物的rhTPO 并無自身抗體生成的相關(guān)報(bào)道，但是rhTPO 在國外的研發(fā)也被中止[26]，而僅在中國獲批上市。

rhTPO 是應(yīng)用基因重組技術(shù)，由中國倉鼠卵巢細(xì)胞表達(dá)、經(jīng)提純制成的糖基化修飾的糖蛋白分子，由332 個(gè)天然人氨基酸序列構(gòu)成，具有與內(nèi)源性TPO 相同的氨基酸序列，循環(huán)半衰期為20～40 h，通過與TPO-R 結(jié)合，可以激活JAK2/STAT5 信號通路，刺激血小板生成[15]。2005 年，rhTPO 在中國被批準(zhǔn)用于治療CIT[16]；2010 年，rhTPO 被批準(zhǔn)用于免疫性血小板減少的二線治療。

中國的臨床研究表明，rhTPO 可以顯著減輕化療對血小板的損傷程度，縮短血小板的恢復(fù)時(shí)間，提升血小板計(jì)數(shù)，降低血小板輸注例次和數(shù)量[28-30]。此外，相較于rhIL-11，rhTPO 的不良反應(yīng)發(fā)生率較低且嚴(yán)重程度較輕，患者均可耐受[22,31-32]。衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)評價(jià)結(jié)果也顯示，與rhIL-11 相比，rhTPO 治療CIT 更具成本-療效優(yōu)勢[33]。

目前有關(guān)rhTPO 治療因放療、靶向治療和免疫治療相關(guān)CTRT 的研究較少。靳彩玲等[34]回顧性比較了40 例因放療所致血小板減少癥的患者分別接受rhTPO（20 例，皮下注射15 000 U/次）和rhIL-11（20 例，皮下注射1.5 mg/次）治療的療效和安全性，1 次/d，連續(xù)治療6 d，結(jié)果發(fā)現(xiàn)rhTPO 較rhIL-11 顯示出更好的療效，并且起效快，可以減少血小板輸注量，甚至無需輸注血小板。

rhIL-11 與rhTPO 盡管升高血小板計(jì)數(shù)的療效顯著，但是存在不良反應(yīng)以及給藥途徑欠便捷等問題。由于rhIL-11 與rhTPO 均為皮下注射給藥，因此患者需要往返住家和醫(yī)療機(jī)構(gòu)，十分不便，從而影響了治療的依從性，而在新型冠狀病毒肺炎后疫情時(shí)代尤其如此。此外，rhIL-11 與rhTPO 均需冷藏保存?；颊咴谧孕斜９躵hIL-11與rhTPO 的過程中，可能因?yàn)閮Υ娌划?dāng)而導(dǎo)致不良反應(yīng)和（或）影響療效，因此亟需探索更為便捷且有效的促血小板生成藥物。

5.2 第二代TPO 類似物：TPO-RA

鑒于對第一代TPO 類似物免疫原性的考慮，研發(fā)了第二代TPO-RA。基于TPO-RA 的結(jié)構(gòu)，可以分為肽類和非肽類2 種。

目前，國內(nèi)外已獲批上市的TPO-RA 包括羅米司亭（romiplostim）、艾曲泊帕（eltrombopag）、阿伐曲泊帕（avatrombopg）、蘆曲泊帕（lusutrombopag）和海曲泊帕（hetrombopag）等，主要用于治療免疫性血小板減少癥（immune thrombocytopenia，ITP）、重度再生障礙性貧血（sever aplastic anemia，SAA）和慢性肝?。╟hronic liver disease，CLD）相關(guān)血小板減少癥[9]。在治療CTRT 方面，由于缺乏高質(zhì)量的有關(guān)有效性和安全性的證據(jù)，因此暫未批準(zhǔn)上述藥物。目前已在中國上市的TPO-RA 包括艾曲泊帕、阿伐曲泊帕和海曲泊帕。

5.2.1 肽類TPO-RA：羅米司亭

肽類TPO-RA 僅有羅米司亭1 種，由1 個(gè)免疫球蛋白G1Fc 片段載體分子和4 個(gè)TPO-R 結(jié)合域組成[35]，結(jié)合位點(diǎn)與內(nèi)源性TPO 一致，與TPO-R 的胞外區(qū)結(jié)合，模擬生理性TPO 功能。由于羅米司亭與內(nèi)源性TPO 一致，因此存在競爭性結(jié)合。羅米司亭需經(jīng)注射給藥，1 次/周。2008 年，羅米司亭獲得美國FDA 批準(zhǔn)用于ITP的二線治療，但在中國暫未獲批上市[36]。

目前在CTRT 領(lǐng)域，羅米司亭僅有CIT 方面的研究結(jié)果，而有關(guān)其對放療、靶向治療和免疫治療等所致的CTRT 的應(yīng)用研究未見報(bào)道。

一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)[37]探討了羅米司亭治療實(shí)體瘤患者CIT 的療效。這項(xiàng)研究納入60 例血小板計(jì)數(shù)低于100×109/L 且持續(xù)至少4 周的患者，其中23 例患者進(jìn)入隨機(jī)對照試驗(yàn)階段；23例患者中，15 例（試驗(yàn)組）每周接受1 次羅米司亭治療直至血小板計(jì)數(shù)升高至≥100×109/L，8例（對照組）接受常規(guī)監(jiān)測；另37 例患者進(jìn)入單臂羅米司亭治療階段[37]。研究結(jié)果表明，在隨機(jī)對照試驗(yàn)階段，試驗(yàn)組3 周內(nèi)血小板計(jì)數(shù)恢復(fù)率為93%，顯著高于對照組（12.5%，P＜0.001）；在共計(jì)52 例接受羅米司亭治療的患者中，44例恢復(fù)了化療，其中3 例（6.8%）發(fā)生復(fù)發(fā)性CIT[37]。一項(xiàng)評估羅米司亭的療效及安全性的回顧性研究共納入173 例患者（其中153 例為實(shí)體瘤患者，20 例為非髓系血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者），結(jié)果表明實(shí)體瘤患者對羅米司亭的反應(yīng)率（治療后血小板計(jì)數(shù)≥75×109/L，并且比治療前至少增加30×109/L）為71%，但非髓系血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者的反應(yīng)率僅為10%；未發(fā)生嚴(yán)重不良事件[38]。在ITP 人群中發(fā)現(xiàn)，與肽類TPO-RA如阿伐曲泊帕相比，部分接受羅米司亭治療的患者的血小板計(jì)數(shù)變化較大[39]，這可能與其給藥間隔時(shí)間較長（1 次/周）有關(guān)。對于這類患者，可考慮改為阿伐曲泊帕進(jìn)行治療，以保持血小板計(jì)數(shù)的穩(wěn)定[40]。

5.2.2 非肽類TPO-RA

除羅米司亭外的已有TPO-RA 均為非肽類小分子復(fù)合物，可與TPO-R 跨膜區(qū)結(jié)合，導(dǎo)致TPO-R 構(gòu)象改變，從而激活JAK、STAT5、PI3K/AKT 和ERK1/2 等信號通路，誘導(dǎo)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，促進(jìn)巨核細(xì)胞祖細(xì)胞的增殖和分化，最終導(dǎo)致血小板生成增加[40-42]。非肽類TPO-RA 因作用位點(diǎn)在跨膜區(qū)，不影響生理性TPO 與TPO-R的結(jié)合，可與生理性TPO 發(fā)揮協(xié)同作用。國內(nèi)外已上市的非肽類TPO-RA 包括艾曲泊帕、阿伐曲泊帕、蘆曲泊帕和海曲泊帕。

5.2.2.1 艾曲泊帕

艾曲泊帕最早于2008 年獲得美國FDA 的批準(zhǔn)[43]，適應(yīng)證包括ITP、SAA 和慢性丙型肝炎患者的血小板減少癥。2018 年，艾曲泊帕在中國上市，用于治療經(jīng)糖皮質(zhì)激素類藥物和免疫球蛋白治療無效或脾切除術(shù)后慢性原發(fā)ITP 患者的血小板減少癥。

艾曲泊帕在CTRT 領(lǐng)域的臨床研究集中于CIT 領(lǐng)域。一項(xiàng)中國真實(shí)世界研究[44]回顧性分析了艾曲泊帕和rhTPO 與未接受藥物治療對淋巴瘤CIT 患者血小板計(jì)數(shù)恢復(fù)的影響。該研究共納入153 例化療后血小板計(jì)數(shù)＜30×109/L 的淋巴瘤患者，其中51 例接受艾曲泊帕治療，50 例接受rhTPO 治療，剩余52 例未接受藥物治療（對照組）[44]。艾曲泊帕治療組與rhTPO 治療組在治療第5、7 和10 天的平均血小板計(jì)數(shù)以及血小板計(jì)數(shù)恢復(fù)至≥50×109/L 和≥75×109/L 所需的天數(shù)的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但是2 個(gè)治療組各時(shí)間點(diǎn)的血小板計(jì)數(shù)均顯著高于對照組，血小板計(jì)數(shù)恢復(fù)所需時(shí)間均顯著短于對照組[44]。更重要的是，艾曲泊帕組與rhTPO 組較對照組均顯著降低任意級別的出血發(fā)生率（11.8%vs10.0%vs26.9%）和血小板輸注率（54.9%vs50.0% vs 75%），并且艾曲泊帕與rhTPO 治療的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。對于當(dāng)前患有血小板減少癥的CIT 患者，目前尚未開展Ⅲ期臨床研究。

盡管已有研究結(jié)果初步證實(shí)艾曲泊帕在CIT治療中的作用，但是有關(guān)艾曲泊帕在實(shí)體瘤CIT二級預(yù)防中的應(yīng)用尚缺少證據(jù)。一項(xiàng)評估艾曲泊帕對比安慰劑治療基線血小板計(jì)數(shù)＜75×109/L的實(shí)體瘤伴CIT 患者的有效性和安全性的Ⅲ期雙盲隨機(jī)對照研究（NCT02093325）[45]預(yù)計(jì)于2019 年8 月結(jié)束，但迄今未披露相關(guān)數(shù)據(jù)。

國外研究證實(shí)，艾曲泊帕在實(shí)體瘤伴CIT 的一級預(yù)防方面可有潛在獲益。對于應(yīng)用吉西他濱或吉西他濱聯(lián)合順鉑方案化療的實(shí)體瘤患者，Ⅰ和Ⅱ期隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)[46-47]結(jié)果顯示，在化療前5 d 以及化療后5 d 口服艾曲泊帕或安慰劑，艾曲泊帕組的血小板計(jì)數(shù)最低值、血小板計(jì)數(shù)恢復(fù)所需時(shí)間、化療藥物減量以及化療延遲等方面均顯示出獲益趨勢，但是Ⅱ期研究的主要終點(diǎn)指標(biāo)——下一個(gè)周期化療前的血小板計(jì)數(shù)的差異并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[47]。此外，值得注意的是，Ⅰ期臨床研究雖然發(fā)現(xiàn)在應(yīng)用吉西他濱或吉西他濱聯(lián)合順鉑方案化療的實(shí)體瘤患者中，艾曲泊帕對比安慰劑可以減少化療延遲和化療藥物減量的比例，但是研究方案要求當(dāng)血小板計(jì)數(shù)＜100×109/L 時(shí)進(jìn)行化療藥物減量或化療延遲（22%vs40%），此要求較為嚴(yán)格[46]。對于應(yīng)用紫杉醇聯(lián)合卡鉑方案化療的實(shí)體瘤患者，一項(xiàng)Ⅰ期臨床研究發(fā)現(xiàn)，與安慰劑相比，化療后2～12 d 口服艾曲泊帕未能提高血小板計(jì)數(shù)最低值，但有利于血小板計(jì)數(shù)的快速回升[48]。上述研究結(jié)果的差異可能與化療方案、艾曲泊帕劑量以及用藥時(shí)間等因素有關(guān)。

在安全性方面，由于艾曲泊帕為偶氮苯衍生物，具有2 個(gè)互變異構(gòu)體，其中一個(gè)可形成配位體與金屬離子形成螯合物而難以解離，因此導(dǎo)致血液中的艾曲泊帕暴露量顯著降低，藥效也降低。所以，艾曲泊帕應(yīng)空腹口服（餐前間隔1 h 或餐后間隔2 h），并且應(yīng)在以下產(chǎn)品使用前至少間隔2 h 或使用后至少間隔4 h 口服，包括抗酸藥、乳制品或含有多價(jià)陽離子（如鋁、鈣、鐵、鎂、鋅和硒）的礦物質(zhì)補(bǔ)充劑。不得將艾曲泊帕碾碎后混入食物或液體中服用。此外，部分研究表明艾曲泊帕在較高劑量時(shí)，通常會引發(fā)肝毒性和血栓形成，因此不適用于肝功能不全的患者[49-52]。

5.2.2.2 蘆曲泊帕

2015 年，蘆曲泊帕在日本首先獲批用于治療擇期行診斷性操作或手術(shù)的CLD 相關(guān)血小板減少癥[53]，但該藥尚未在中國上市。目前，尚無蘆曲泊帕用于CTRT 的臨床研究或個(gè)案報(bào)道公布或發(fā)表。

5.2.2.3 阿伐曲泊帕

2018 年，美國FDA 批準(zhǔn)阿伐曲泊帕用于治療擇期行診斷性操作或手術(shù)的CLD 相關(guān)血小板減少癥的成年患者[54]。2019 年6 月，美國FDA批準(zhǔn)阿伐曲泊帕用于原發(fā)性ITP 患者[55]。2020 年，阿伐曲泊帕在中國上市，成為國內(nèi)首款針對CLD相關(guān)血小板減少癥的治療藥物[56]。

目前尚未見進(jìn)行中的阿伐曲泊帕用于CIT 治療或預(yù)防的Ⅰ和Ⅱ期臨床研究。一項(xiàng)阿伐曲泊帕對比安慰劑用于CIT 二級預(yù)防的Ⅲ期隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)（NCT03471078）[57]尚未正式發(fā)表結(jié)果。這項(xiàng)研究入組當(dāng)前化療方案導(dǎo)致3 級及以上CIT（血小板計(jì)數(shù)＜50×109/L）的患者，在新一周期化療前5 d 以及化療后5 d，每日口服阿伐曲泊帕或安慰劑，目前已公布的數(shù)據(jù)顯示2 組的主要復(fù)合終點(diǎn)指標(biāo)包括避免接受血小板輸注、化療藥物劑量減少≥15%或化療延遲≥4 d 的受試者比例差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（意向治療人群69.5%vs72.5%，P＝0.72；符合方案人群85.0%vs84.4%，P＝0.96）[58]。值得注意的是，該研究中安慰劑組患者接受血小板輸注、化療藥物劑量減少或化療延遲的比例同樣很低，這可能與研究方案排除了6 個(gè)月內(nèi)因其他化療方案導(dǎo)致2 級以上CIT 的患者，因此入組患者的骨髓功能較好。其次，該研究未要求患者入組時(shí)的化療藥物使用標(biāo)準(zhǔn)劑量，因此不能排除部分患者入組時(shí)的化療藥物劑量已有所減少。此外，該研究的主要研究終點(diǎn)未規(guī)定化療藥物劑量減少和化療延遲的客觀標(biāo)準(zhǔn)，因此不能排除不同中心的研究者有著不同的習(xí)慣偏好而導(dǎo)致偏差。

中國的一項(xiàng)回顧性研究納入20 家醫(yī)院共101 例接受阿伐曲泊帕治療的CIT（血小板計(jì)數(shù)＜100×109/L）患者[59]，其中82.2% 為實(shí)體瘤患者，1、2、3 和4 級血小板減少的比例分別為13.9%、33.7%、27.7%和24.8%。該研究中的CIT 患者一般連續(xù)服用阿伐曲泊帕5～10 d，治療后87.1%的患者達(dá)到主要終點(diǎn)，即在下一個(gè)化療周期開始前血小板計(jì)數(shù)≥100×109/L 或較基線血小板計(jì)數(shù)上升≥50×109/L 或較基線血小板計(jì)數(shù)提升≥100%。79 例（78.2%）患者下一個(gè)化療周期開始前血小板計(jì)數(shù)≥100×109/L，因而免于化療延遲。101 例患者中僅有1 例發(fā)生出血，25例（24.7%）接受血小板輸注。

在其他抗腫瘤治療所致CTRT 方面，有病例系列報(bào)告阿伐曲泊帕用于聚ADP 核糖聚合酶（poly-ADP ribose polymerase，PARP）抑制劑尼拉帕利所致的血小板減少，可有效維持治療強(qiáng)度，并且有助于緩解腫瘤[60]。該病例系列報(bào)告了2 例乳腺癌和4 例卵巢癌患者，均接受尼拉帕利治療。通過同步應(yīng)用阿伐曲泊帕，全部6 例患者均得以上調(diào)尼拉帕利劑量，其中3 例患者得以在最大日推薦劑量（300 mg）下持續(xù)應(yīng)用尼拉帕利；2 例卵巢癌患者因CTRT 暫停尼拉帕利治療后，曾出現(xiàn)糖類抗原125（carbohydrate antigen 125，CA-125）水平的升高，在應(yīng)用阿伐曲泊帕以及上調(diào)尼拉帕利劑量后，CA-125 水平隨之下降；2 例轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者在接受阿伐曲泊帕輔助的尼拉帕利治療下，達(dá)到顱內(nèi)轉(zhuǎn)移性腫瘤部分緩解。此外，已有使用阿伐曲泊帕治療帕博麗珠單抗導(dǎo)致的反復(fù)性免疫相關(guān)血小板減少的報(bào)道[61]。

在藥物安全性方面，阿伐曲泊帕的化學(xué)結(jié)構(gòu)為噻唑衍生物，不同于艾曲泊帕的偶氮苯衍生物結(jié)構(gòu)，因此阿伐曲泊帕無明顯的肝臟毒性，與金屬陽離子無螯合作用，給藥時(shí)間更加靈活[62]。在CLD 患者中開展的2 項(xiàng)Ⅲ期研究ADAPT-1 和ADAPT-2 的結(jié)果均顯示，阿伐曲泊帕組與安慰劑組的不良事件發(fā)生率和嚴(yán)重程度相似，未提示存在肝臟毒性風(fēng)險(xiǎn)[54-55]。目前尚缺乏有關(guān)阿伐曲泊帕治療或預(yù)防實(shí)體瘤患者CTRT 的不良反應(yīng)的報(bào)道，有待未來開展更多的臨床研究或真實(shí)世界研究予以明確。

5.2.2.4 海曲泊帕

海曲泊帕是中國自主研發(fā)的非肽類TPORA，于2021 年在國內(nèi)獲批用于治療既往對糖皮質(zhì)激素和免疫球蛋白等治療反應(yīng)不佳的慢性ITP 成人患者以及對免疫抑制治療療效不佳的重癥SAA成人患者[63]。目前尚無海曲泊帕用于CTRT 的臨床研究或個(gè)案報(bào)道公布或發(fā)表。一項(xiàng)海曲泊帕對比安慰劑用于曾因化療方案導(dǎo)致CIT 的惡性腫瘤患者接受新化療方案的一級預(yù)防Ⅲ期臨床研究[64]已經(jīng)注冊，目前研究進(jìn)度未知。

5.2.3 TPO-RA 小結(jié)

通過對上述臨床研究進(jìn)行分析和比較，不難發(fā)現(xiàn)目前已取得較好結(jié)果的臨床研究集中在應(yīng)用TPO-RA 治療CIT 方面，已上市的TPO-RA 具有較好的升高血小板計(jì)數(shù)的作用，部分研究顯示可以起到減少血小板輸注的效果。然而，TPORA 作為二級預(yù)防尚未取得有效的臨床證據(jù)。作為一級預(yù)防，部分Ⅰ和Ⅱ期研究報(bào)道了TPO-RA升高血小板計(jì)數(shù)最低值以及促進(jìn)血小板計(jì)數(shù)恢復(fù)的作用。值得注意的是，艾曲泊帕用于急性髓性白血病和骨髓增生異常綜合征（一般基線血小板計(jì)數(shù)減少，但未做具體要求）CIT 的一級預(yù)防的Ⅰ和Ⅱ期臨床研究報(bào)道會增加嚴(yán)重不良反應(yīng)甚至影響生存結(jié)局[65-66]，盡管在實(shí)體瘤患者中并未見到類似的結(jié)果。因此，在臨床實(shí)踐中，TPO-RA可以作為實(shí)體瘤CIT 的替代治療方式，尤其是當(dāng)患者因不良反應(yīng)不能耐受rhIL-11 或rhTPO 時(shí)，或是皮下注射藥物不方便時(shí)。作為二級預(yù)防，則需要對TPO-RA 治療的開始時(shí)間、持續(xù)時(shí)間和劑量以及人群和病種的選擇等進(jìn)行更加充分的思考和評估，同時(shí)有待更多高質(zhì)量的證據(jù)予以證實(shí)。對于實(shí)體瘤CIT 的一級預(yù)防，臨床上應(yīng)謹(jǐn)慎評估患者的風(fēng)險(xiǎn)，對患者進(jìn)行篩選，并且充分權(quán)衡利弊。

6 總結(jié)與展望

在新型冠狀病毒肺炎后疫情時(shí)代，非肽類TPO-RA 為解決CTRT 治療不便的問題帶來了新的可能，但其療效尚需獲得高質(zhì)量證據(jù)的支持?，F(xiàn)有的大多數(shù)臨床研究旨在評價(jià)促血小板生成藥物治療CIT 的療效，但缺少對于靶向治療和免疫治療所致血小板減少問題的探討，因此今后有待開展更多的臨床研究以及收集和整理真實(shí)世界的數(shù)據(jù)。CTRT 的療效評價(jià)指標(biāo)主要包括血小板計(jì)數(shù)變化、避免血小板輸注以及避免化療藥物劑量減少或化療延遲等短期指標(biāo)，而對于生活質(zhì)量、長期的骨髓功能以及長期生存的影響尚不清楚，未來有待開展更長期的前瞻性研究以評估各類藥物治療CTRT 的長期效果。