BRCA1/2突變狀態(tài)對(duì)乳腺癌患者外科手術(shù)方式選擇的影響

付芬芬，孫 潔，張冬潔，褚福濤，張 春，張國(guó)鋒，解云濤,

乳腺癌是嚴(yán)重威脅中國(guó)女性健康的惡性腫瘤。據(jù)全國(guó)腫瘤登記中心統(tǒng)計(jì)的數(shù)據(jù)顯示，2015年中國(guó)新發(fā)乳腺癌30.4 萬(wàn)例，位居女性惡性腫瘤發(fā)病率第1 位[1]。家族遺傳性乳腺癌的發(fā)生與腫瘤易感基因密切相關(guān)，其中乳腺癌易感基因（breast cancer susceptibility gene，BRCA）1 和BRCA2 是最重要的2 種BRCA。中國(guó)乳腺癌人群的BRCA1/2 突變率為5.3%[2]。BRCA1/2 突變?nèi)橄侔┗颊叩膶?duì)側(cè)乳腺癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著高于散發(fā)性乳腺癌人群[3-4]。國(guó)外研究報(bào)道，BRCA1/2 突變的接受保乳術(shù)的患者，其同側(cè)乳腺癌的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)相較于無(wú)BRCA1/2 突變的乳腺癌患者可增加2 倍左右[5]。鑒于BRCA1/2 突變?nèi)橄侔┐嬖跐撛诘膹?fù)發(fā)或新發(fā)乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)，因此臨床上對(duì)于BRCA1/2 突變?nèi)橄侔┗颊叩氖中g(shù)方式存在分歧。一方面，臨床醫(yī)師對(duì)于保乳術(shù)是否安全存在顧慮；另一方面，預(yù)防性乳房切除術(shù)作為一種有創(chuàng)的干預(yù)手段，可使乳腺癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低90%以上。北京大學(xué)國(guó)際醫(yī)院乳腺外科在國(guó)內(nèi)較早開(kāi)展了家族遺傳性乳腺癌的基因檢測(cè)和個(gè)體化手術(shù)治療。本研究旨在探討B(tài)RCA1/2 突變對(duì)乳腺癌人群手術(shù)方式選擇的影響，以期為家族遺傳性乳腺癌人群的臨床診療提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 病例選擇標(biāo)準(zhǔn)

病例納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）初次確診為原發(fā)性乳腺癌的住院患者，病理診斷為浸潤(rùn)性乳腺癌或乳腺原位癌；（2）符合BRCA1/2 檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)，手術(shù)之前接受BRCA1/2 檢測(cè)，并且獲得檢測(cè)結(jié)果；（3）完成乳腺癌手術(shù)治療。

病例排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）病理診斷為非乳腺癌，或者未確診；（2）復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌；（3）治療中斷或失訪(fǎng)。

1.2 研究對(duì)象及資料收集

研究對(duì)象為2017 年12 月—2021 年6 月北京大學(xué)國(guó)際醫(yī)院乳腺外科收治的符合病例選擇標(biāo)準(zhǔn)的130 例原發(fā)性乳腺癌患者。

收集患者的臨床病理資料，包括發(fā)病年齡、乳腺癌和（或）卵巢癌家族史、單側(cè)或雙側(cè)乳腺癌、病理類(lèi)型、組織學(xué)分級(jí)、腫瘤大小、免疫組織化學(xué)結(jié)果、治療前腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、是否接受新輔助化療以及手術(shù)方式等。

1.3 BRCA1/2 檢測(cè)

所有患者均自愿接受BRCA1/2 檢測(cè)。抽取2 mL 外周靜脈血，送至具備檢測(cè)資質(zhì)的基因檢測(cè)機(jī)構(gòu)進(jìn)行BRCA1/2 檢測(cè)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 25.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料的均數(shù)比較采用2 獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料的比較采用Pearsonχ2檢驗(yàn)或Fisher 精確概率法。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 BRCA1/2 突變狀態(tài)與臨床病理特征的關(guān)系

130 例患者中，BRCA1/2 致病胚系突變率為17.7%（23/130），其 中12 例為BRCA1 致病胚系突變，11 例為BRCA2 致病胚系突變（表1）。130 例患者的平均發(fā)病年齡為（44.9±11.4）歲；64 例（49.2%）患者有乳腺癌和（或）卵巢癌家族史；11 例（8.5%）患者為同時(shí)性或異時(shí)性雙側(cè)乳腺癌；56 例（43.1%）患者的腫瘤直徑≤2 cm（T 分期為T(mén)1期）；26 例（20.0%）患者為三陰性乳腺癌；65 例（50.0%）患者治療前有腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；76 例（58.5%）患者接受新輔助化療。

表1 130 例乳腺癌患者的BRCA1/2 突變狀態(tài)與臨床病理特征的關(guān)系Table 1 Relationship between BRCA1/2 mutation and clinicopathological features in 130 patients with breast cancer[n (%)]

與無(wú)BRCA1/2 致病胚系突變者相比，攜帶BRCA1/2 致病胚系突變的乳腺癌患者顯示出明顯的乳腺癌和（或）卵巢癌家族聚集傾向（87.0%vs41.1%），組織學(xué)分級(jí)更高（Ⅲ級(jí)：39.1%vs20.6%），三陰性乳腺癌所占比例也更高（34.8%vs16.8%），差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；但是發(fā)病年齡、單側(cè)或雙側(cè)乳腺癌、病理類(lèi)型、腫瘤大小、治療前腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況以及是否接受新輔助化療與BRCA1/2 突變狀態(tài)均無(wú)顯著關(guān)聯(lián)（P＞0.05）。

2.2 BRCA1/2 突變狀態(tài)與選擇手術(shù)方式的關(guān)系

130 例患者中，59 例（45.4%）接受保乳術(shù)，60 例（46.1%）接受患側(cè)單純?nèi)榉壳谐g(shù)，11 例接受患側(cè)乳房全切術(shù)聯(lián)合對(duì)側(cè)預(yù)防性乳房切除術(shù)（8.5%）。

BRCA1/2 致病胚系突變攜帶者與未攜帶者的手術(shù)方式存在顯著差異（P＜0.01，表2）。23例BRCA1/2 致病胚系突變攜帶者中，僅5 例接受保乳術(shù)，保乳率顯著低于未攜帶者（21.7%vs50.5%）；7 例（30.4%）接受患側(cè)單純?nèi)榉壳谐g(shù)，而未攜帶BRCA1/2 致病胚系突變患者的患側(cè)單純?nèi)榉壳谐g(shù)比例為49.5%；11 例（47.8%）接受患側(cè)乳房全切術(shù)聯(lián)合對(duì)側(cè)預(yù)防性乳房切除術(shù)，而未攜帶BRCA1/2 致病胚系突變患者均未接受對(duì)側(cè)預(yù)防性乳房切除術(shù)（0.0%）。

表2 130 例乳腺癌患者的BRCA1/2 突變狀態(tài)與選擇手術(shù)方式之間的關(guān)系Table 2 Relationship between BRCA1/2 mutation and choice of operative approach in 130 patients with breast cancer[n (%)]

2.3 對(duì)側(cè)預(yù)防性乳房切除術(shù)的治療情況

接受對(duì)側(cè)預(yù)防性乳房切除術(shù)的11 例患者均為BRCA1/2 致病胚系突變攜帶者，年齡為41～60 歲，并且均有明確的乳腺癌和（或）卵巢癌家族史。本研究中，對(duì)側(cè)預(yù)防性乳房切除術(shù)的病理檢查結(jié)果均為陰性。11 例患者中，4例（36.4%）同時(shí)接受保留乳頭-乳暈復(fù)合體的乳房切除術(shù)（nipple-areola complex-sparing mastectomy，NSM）聯(lián)合Ⅰ期假體植入的乳房重建術(shù)，其中1 例的傷口出現(xiàn)愈合延遲（約4 個(gè)月后愈合），其余3 例均為Ⅰ期愈合，未發(fā)現(xiàn)乳頭-乳暈壞死、感染、包膜攣縮和假體變形等術(shù)后并發(fā)癥。

3 討論

隨著保乳術(shù)和前哨淋巴結(jié)活檢技術(shù)的推廣，現(xiàn)代乳腺癌的手術(shù)方式趨于將有創(chuàng)最小化。然而，對(duì)于攜帶BRCA1/2 致病胚系突變的乳腺癌患者而言，潛在的“乳腺癌遺傳易感體質(zhì)”讓臨床醫(yī)師在制定手術(shù)方式時(shí)存在顧慮。目前，有關(guān)BRCA1/2 突變?nèi)橄侔┗颊呤中g(shù)方式的系統(tǒng)性研究并不多見(jiàn)。北京大學(xué)國(guó)際醫(yī)院乳腺外科自2017 年底開(kāi)始，在乳腺癌臨床診療過(guò)程中有意識(shí)地關(guān)注乳腺癌遺傳高風(fēng)險(xiǎn)人群，謹(jǐn)慎挑選合適的BRCA1/2 突變患者，對(duì)其實(shí)施對(duì)側(cè)預(yù)防性乳房切除術(shù)。

本研究發(fā)現(xiàn)，BRCA1/2 突變攜帶者的保乳率顯著低于未攜帶者，提示臨床在對(duì)BRCA1/2 突變攜帶者是否選擇保乳術(shù)時(shí)仍存有顧慮。對(duì)于一般的乳腺癌人群而言，既往研究已證實(shí)保乳術(shù)后的長(zhǎng)期生存不劣于乳房全切術(shù)；在早期乳腺癌患者中，保乳術(shù)后的長(zhǎng)期生存甚至可能優(yōu)于乳房全切術(shù)[6]。因此，歐美國(guó)家一般乳腺癌人群的保乳率可達(dá)50%以上。近年來(lái)，中國(guó)的保乳率也呈上升趨勢(shì)。然而，保乳術(shù)是否適用于有保乳意愿的BRCA1/2 突變攜帶者，卻一直存在爭(zhēng)議。目前有關(guān)BRCA1/2 突變患者保乳術(shù)后局部控制率的研究尚未得出一致的結(jié)論。盡管一些隨訪(fǎng)時(shí)間已超過(guò)7 年的研究顯示，BRCA1/2 突變攜帶者接受保乳術(shù)后，其同側(cè)乳腺癌的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)呈持續(xù)升高趨勢(shì)，但是近年來(lái)的研究卻認(rèn)為同側(cè)乳腺癌事件的增多主要?dú)w因于同側(cè)的新發(fā)事件，而非真正的同側(cè)復(fù)發(fā)事件[7-8]。更重要的是，BRCA1/2 突變狀態(tài)并沒(méi)有顯著影響保乳術(shù)后的總生存和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存，BRCA1/2 突變患者接受乳房全切術(shù)后與接受保乳術(shù)后的總生存和乳腺癌特異生存的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[7,9]。另一方面，術(shù)后放療并沒(méi)有額外增加BRCA1/2 突變患者的放療相關(guān)不良反應(yīng)[10]。本中心的一項(xiàng)大樣本回顧性研究對(duì)187 例BRCA1 突變患者和304 例BRCA12 突變患者在接受保乳術(shù)、乳房全切術(shù)或乳房全切術(shù)聯(lián)合術(shù)后放療后進(jìn)行中位隨訪(fǎng)7.5 年，結(jié)果發(fā)現(xiàn)無(wú)論是生存結(jié)局還是同側(cè)乳腺癌復(fù)發(fā)事件，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）[11]。

無(wú)論接受何種手術(shù)方式，BRCA1/2 突變患者與散發(fā)性乳腺癌患者相比，其對(duì)側(cè)乳腺癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。BRCA1 和BRCA2 突變患者的10 年累計(jì)發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)分別為25%～42% 和18%～32%[5,12]。有研究報(bào)道，中國(guó)BRCA1 和BRCA2 突變?nèi)橄侔┗颊叩膶?duì)側(cè)乳腺癌10 年累計(jì)發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)分別為15.5%和17.5%，顯著高于無(wú)BRCA1 和BRCA2 突變?nèi)巳篬4]。國(guó)外已有多項(xiàng)研究證實(shí)，與未選擇預(yù)防性手術(shù)或嚴(yán)密監(jiān)測(cè)的患者相比，實(shí)施對(duì)側(cè)預(yù)防性乳房切除術(shù)可使BRCA1/2突變患者的對(duì)側(cè)乳腺癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低90%以上。盡管對(duì)于對(duì)側(cè)預(yù)防性乳房切除術(shù)是否能夠改善BRCA1/2 突變患者的總生存尚存有一定的爭(zhēng)議，但是現(xiàn)有的證據(jù)表明，臨床分期較早的年輕乳腺癌患者有可能從中獲益[13-14]。

即便是在發(fā)達(dá)國(guó)家，BRCA1/2 突變患者對(duì)側(cè)預(yù)防性乳房切除術(shù)的普及率也存在較大的差異，美國(guó)可高達(dá)49.3%，而以色列和挪威僅為0%～1.9%[15]。在中國(guó)，由于對(duì)BRCA1/2 突變相關(guān)乳腺癌的認(rèn)識(shí)不足等原因，因此罕見(jiàn)有關(guān)對(duì)側(cè)預(yù)防性乳房切除術(shù)的報(bào)道。本研究中，在與患者反復(fù)溝通手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)并且權(quán)衡利弊之后，近半數(shù)（47.8%）的BRCA1/2 突變患者愿意同時(shí)接受對(duì)側(cè)預(yù)防性乳房切除術(shù)，提示在中國(guó)的乳腺癌遺傳高風(fēng)險(xiǎn)人群中開(kāi)展對(duì)側(cè)預(yù)防性乳房切除術(shù)具有可行性。

預(yù)防性乳房切除術(shù)聯(lián)合乳房重建術(shù)具有良好的美容效果，可以有效緩解女性尤其是年輕女性的術(shù)后心理壓力，提高生活質(zhì)量。長(zhǎng)期隨訪(fǎng)的資料顯示，在接受對(duì)側(cè)預(yù)防性乳房全切術(shù)聯(lián)合乳房重建術(shù)的患者中，80%的患者表示滿(mǎn)意[16]。NSM聯(lián)合乳房重建術(shù)可以為女性患者提供更好的術(shù)后美容效果。國(guó)外的一項(xiàng)多中心研究證實(shí)，NSM在BRCA1/2 突變患者中是安全且可行的[17]。當(dāng)然，術(shù)后發(fā)生組織皮瓣壞死、感染和包膜攣縮等并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)也有所增加。因此，臨床醫(yī)師應(yīng)嚴(yán)格把握手術(shù)適應(yīng)證，與BRCA1/2 突變患者進(jìn)行充分溝通，權(quán)衡預(yù)防性手術(shù)的利弊。

許多因素可以影響臨床醫(yī)師對(duì)于對(duì)側(cè)預(yù)防性乳房切除術(shù)的選擇，例如患者的年齡、腫瘤家族史、臨床病理特征、教育背景和經(jīng)濟(jì)水平等。本研究結(jié)果提示，除BRCA1/2 突變狀態(tài)以外，乳腺癌和（或）卵巢癌家族史以及年齡是影響對(duì)側(cè)預(yù)防性乳房全切術(shù)選擇的重要因素，這與國(guó)外的研究結(jié)果一致[18-19]。既往研究表明，家族史是影響B(tài)RCA1/2 突變患者對(duì)側(cè)乳腺癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的重要因素[3]。中國(guó)人群的相關(guān)數(shù)據(jù)也顯示，家族史可使BRCA1/2 突變攜帶者的對(duì)側(cè)乳腺癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加2 倍以上[4]。值得注意的是，有乳腺癌和（或）卵巢癌家族史的患者更易獲得家庭成員的理解和支持。因此，有明顯家族史的患者更愿意選擇預(yù)防性乳房全切術(shù)。盡管?chē)?guó)外報(bào)道，較早的確診年齡（例如18～49 歲）是影響對(duì)側(cè)預(yù)防性乳房全切術(shù)的重要因素[18-19]，但是基于中國(guó)的國(guó)情，就如本中心既往報(bào)道的雙側(cè)預(yù)防性乳房全切術(shù)的手術(shù)條件[20]，作者傾向于對(duì)年齡＞30 歲且完成生育或預(yù)期壽命＞10年的BRCA1/2 突變患者實(shí)施對(duì)側(cè)預(yù)防性乳房切除術(shù)。

綜上所述，本研究建議臨床醫(yī)師在為BRCA1/2 突變的乳腺癌患者制定手術(shù)方案時(shí)，除了對(duì)常規(guī)的臨床病理因素進(jìn)行考量之外，還需要結(jié)合患者的手術(shù)意愿、腫瘤家族史、年齡以及婚育等情況，并且與患者進(jìn)行反復(fù)溝通。對(duì)于有保乳意愿且具備保乳條件的BRCA1/2 突變攜帶者，應(yīng)充分告知保乳術(shù)及術(shù)后放療是可行的，但是保乳術(shù)后仍然存在患側(cè)新發(fā)乳腺癌或?qū)?cè)新發(fā)乳腺癌的高風(fēng)險(xiǎn)，因此應(yīng)進(jìn)行嚴(yán)密的術(shù)后監(jiān)測(cè)。對(duì)于有強(qiáng)烈愿意、愿意接受預(yù)防性手術(shù)的BRCA1/2突變攜帶者，應(yīng)嚴(yán)格篩選乳腺癌和（或）卵巢癌家族史等高危因素，并且選擇合適的年齡（如已完成生育或預(yù)期壽命＞10 年），同時(shí)向患者充分告知預(yù)防性手術(shù)的利弊，給予患者充足的考慮時(shí)間，在獲得家人理解和支持的前提下，可慎重開(kāi)展患側(cè)乳房全切術(shù)以及對(duì)側(cè)預(yù)防性乳房全切術(shù)±Ⅰ期假體植入的乳房重建術(shù)。