術后殘留低分化甲狀腺癌的預后相關因素分析

董 方，薛金才，王 軍，高力英，王 娟

甲狀腺癌占全身惡性腫瘤的1.2%～2.3%[1]，目前已成為中國女性惡性腫瘤第3 位，是頭頸部最常見的惡性腫瘤以及最常見的內(nèi)分泌惡性腫瘤[2]。低分化甲狀腺癌（poorly differentiated thyroid carcinoma，PDTC）一詞是由SAKAMOTO 等[3]和CARCANGIU 等[4]于20 世紀80 年代首次報道和定義的，其另一個常用名為“島狀癌”。PDTC 是濾泡細胞起源的侵襲性惡性腫瘤，其特點為部分喪失甲狀腺分化，形態(tài)學和生物學行為介于分化型甲狀腺癌（well differentiated thyroid cancer，WDTC）與未分化型甲狀腺癌（anaplastic thyroid cancer，ATC）之間[5]。世界各地報道的PDTC 流行病學的差異較大，其中日本報道的PDTC 發(fā)病率小于1%[6]，北美地區(qū)為2%～3%，意大利北部地區(qū)為15%[7]。導致世界各地PDTC 發(fā)病率差異的原因可能包括PDTC 診斷標準的差異或是病因的差異[8]。本研究回顧性分析甘肅省腫瘤醫(yī)院收治的43 例術后殘留PDTC 患者的臨床資料，評估預后相關因素，以期建立科學的個體化診療體系，為PDTC 患者制定最佳治療方案。

1 資料與方法

1.1 研究對象納入標準

研究對象為1998 年1 月—2016 年1 月在甘肅省腫瘤醫(yī)院接受診治的術后殘留PDTC 患者，均接受過規(guī)范性甲狀腺癌手術以及術后放療，病理診斷明確。PDTC 病理診斷標準：（1）實性/小梁狀/島狀結構；（2）缺乏乳頭狀癌的核特征；（3）具有下列特點之一：卷曲的核、腫瘤壞死、每一個高倍鏡視野下可見≥3 個核分裂象[9]。臨床分期標準：參照美國癌癥聯(lián)合委員會甲狀腺癌分期（第8 版）。

1.2 方 法

1.2.1 研究方法

收集并記錄術后殘留PDTC 患者的人口統(tǒng)計學及臨床特征，包括性別、年齡、初診時的中性粒細胞/ 淋巴細胞比值（neutrophils to lymphocytes ratio，NLR）（＜4vs≥4）、腫瘤局部侵犯（食管、氣管、大血管）、淋巴結轉移情況（N1avsN1b）、外照射放療劑量（＜66 Gyvs≥66 Gy）等，分析與5 年總生存率相關的預后因素。

1.2.2 隨訪

隨訪采用電話、手機短信、門診隨訪、住院觀察或病歷資料復習等方法進行。隨訪日期截至2021 年1 月或患者的死亡日期。

1.2.3 統(tǒng)計學方法

應用SPSS 17.0 軟件進行統(tǒng)計學分析。Kaplan-Meier 法計算5 年總生存率，并繪制生存曲線。先采用COX回歸模型進行預后的單因素分析，生存率的比較采用log-rank 法；再將單因素分析中有統(tǒng)計學意義的變量引入COX比例風險模型進行多因素分析。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 臨床資料

初始入組50 例術后殘留PDTC 患者，其中7 例失訪，最終入組43 例。43 例術后殘留PDTC 患者中，男性19 例、女性24 例；中位年齡為63.88 歲（范圍：56～76 歲）；分期均為T4a～4bN1a～1bM0期，其中T4a26 例、T4b17 例、N1a15 例、N1b28 例；Ⅲ期26 例，Ⅳa期17 例。

2.2 生存結果

隨訪5 年，43 例術后殘留PDTC 患者的平均生存期為（2.82±0.25）年（95% 置信區(qū)間：2.34～3.30）。3 年總生存率為39.53%，5 年總生存率為25.58%，生存曲線見圖1。

2.3 預后的單因素分析結果

單因素分析結果（表1）顯示，腫瘤局部侵犯、NLR 和術后外照射放療劑量與5 年總生存率顯著相關（P＜0.05），而性別、年齡和淋巴結轉移情況與5 年總生存率無顯著相關性（P＞0.05）。

表1 43 例術后殘留PDTC 患者預后的單因素分析Table 1 Univariate analysis of prognosis in 43 patients with postoperative residual poorly differentiated thyroid carcinoma (PDTC)

2.4 預后的多因素分析結果

將單因素分析中有統(tǒng)計學意義的變量納入COX比例風險模型進行多因素分析，結果顯示腫瘤侵犯大血管、NLR 和術后外照射放療劑量是5年總生存率的獨立預后因素（P＜0.05，表2）。

表2 43 例術后殘留PDTC 患者預后的多因素分析Table 2 Multivariate analysis of prognosis in 43 patients with postoperative residual poorly differentiated thyroid carcinoma (PDTC)

2.5 獨立的預后因素與5 年總生存率之間的關系

2.5.1 腫瘤局部侵犯與5 年總生存率之間的關系

腫瘤侵犯食管與腫瘤侵犯氣管的術后殘留PDTC 患者的5 年總生存率較為接近，而侵犯大血管患者的5 年生存率明顯下降（圖2）。

Fig.1 Survival curve of 43 patients with postoperative residual poorly differentiated thyroid carcinoma(PDTC).圖1 43 例術后殘留PDTC 患者的生存曲線

Fig.2 Relationship between local tumor invasion and 5-year overall survival in patients with postoperative residual poorly differentiated thyroid carcinoma (PDTC)圖2 術后殘留PDTC 患者的腫瘤局部侵犯與5 年總生存率之間的關系

2.5.2 初診時NLR 與5 年總生存率之間的關系

初診時NLR 與5 年總生存率呈負相關，初診時NLR ＜4 的患者5 年生存率高于初診時NLR ≥4 的患者（圖3）。

2.5.3 術后外照射放療劑量與5 年總生存率之間的關系

與術后外照射放療劑量≥66 Gy 相比，術后外照射放療劑量＜66 Gy的患者5年生存率極低（圖4）。

Fig.3 Relationship between neutrophils to lymphocytes ratio (NLR) at initial diagnosis and 5-year overall survival in patients with postoperative residual poorly differentiated thyroid carcinoma (PDTC)圖3 術后殘留PDTC 患者初診時NLR 與5 年總生存率之間的關系

Fig.4 Relationship between postoperative external radiation dose (RT) and 5-year overall survival in patients with postoperative residual poorly differentiated thyroid carcinoma (PDTC)圖4 術后殘留PDTC 患者術后外照射放療劑量與5 年總生存率之間的關系

3 討論

近年來，甲狀腺癌的發(fā)病率逐年升高。許多研究已證實存在PDTC，但是直至2006 年才由來自歐洲、日本和美國等的12 位甲狀腺病理學家組成的工作組于意大利都靈提出統(tǒng)一的PDTC 診斷標準[9]，并且最終確認下來。該診斷標準主要基于組織細胞學特征，同時考慮了腫瘤的生長方式和腫瘤細胞學特點[9]。在病因學方面，PDTC的發(fā)病原因至今未明，部分病例的腫瘤似乎來源于原已存在的乳頭狀癌或濾泡狀癌，但其余病例的腫瘤卻來源不明[10]。

本研究回顧性分析了43 例術后殘留PDTC患者，其3 年總生存率為39.53%，5 年總生存率為25.58%。腫瘤侵犯大血管、NLR 和術后外照射放療劑量是術后殘留PDTC 患者5 年總生存率的獨立影響因素。

國外學者對PDTC 開展了許多研究。DE LA FOUCHARDIèRE 等[11]對104 例PDTC 患 者進行分析，發(fā)現(xiàn)PDTC 的異質性很強，具有病期晚、易發(fā)生遠處轉移以及放射性碘治療抵抗等特點，40%的患者存在甲狀腺外侵犯（extrathyroidal extension，ETE）；僅37%的患者在最初治療結束時達到疾病緩解，50%的患者對放射性碘治療的反應較差，3 年總生存率為72.8%，3 年無復發(fā)生存率為45.3%；初始治療后緩解是無復發(fā)生存率的獨立影響因素；多因素分析顯示，ETE是影響總生存的唯一重要的因素。這項研究報道的3 年總生存率高于本研究報道的3 年總生存率（72.8%vs39.53%），推測原因可能與本研究納入的均為術后殘留PDTC 患者有關。本研究還發(fā)現(xiàn)，大血管區(qū)域腫瘤殘留患者的預后顯著不如食管或氣管區(qū)域腫瘤殘留的患者，這可能與腫瘤侵犯大血管后難以徹底切除有關。

ARORA 等[12]對708 例PDTC 患者開展了一項流行病學調(diào)查，結果顯示中位年齡為61.5歲，男女病例數(shù)比為1.9 ∶1；外照射放療與預防腫瘤局部復發(fā)密切相關，但未能改善總生存。本研究中，43 例術后殘留PDTC 患者的中位年齡為63.88 歲，與ARORA 等[12]的結果接近；但是本研究中的男女病例數(shù)之比為1 ∶1.26，與ARORA 等[12]的結果不一致，推測可能與人種差異以及樣本量不同有關；本研究還提示，足量的外照射放療劑量與預后呈正相關，能夠改善5 年總生存率。

IBRAHIMPASIC 等[13]分析了91 例原發(fā)性PDTC 患者，中位隨訪時間為50 個月，3 年總生存率和疾病特異生存率分別為62%和66%，其中23 例患者死于遠處轉移；單因素分析結果顯示，年齡小于45 歲、腫瘤直徑大于4 cm、ETE、pT分期較高、切緣陽性和遠處轉移均為預后的不良因素；多因素分析結果顯示，pT4a和M1是疾病特異生存率較低的獨立影響因素。YU 等[14]調(diào)查了菲律賓10 年內(nèi)的761 例甲狀腺惡性腫瘤患者，其中僅18 例符合PDTC 的都靈診斷標準；中位年齡為62 歲，女性占72%；大部分患者為Ⅳ期，其中8 例合并ETE，5 例合并淋巴結轉移和遠處轉移；3 年總生存率為83%，有3 例（16.7%）患者在確診12 個月內(nèi)死亡。本研究的隨訪時間為5年，并且由于存在腫瘤術后殘留，因此與國外研究的結果相比，總生存率偏低。

國內(nèi)學者關于PDTC 的臨床報道較少。楊雅潔等[15]分析了3 例PDTC 患者的發(fā)病情況；邵燦燦等[16]對1 例PDTC 肺轉移死亡患者進行了個案分析及文獻復習；陳志達等[17]對1 例甲狀腺低分化癌合并乳頭狀癌患者進行了個案報道。國內(nèi)有關PDTC 的報道內(nèi)容主要集中于病理診斷特點以及診療進展方面[18-23]。

在PDTC 放療方面，薛芬等[24]認為對于局部晚期和復發(fā)性PDTC，以調(diào)強放療為基礎的綜合治療能夠控制局部區(qū)域病灶，延長生存時間，不良反應可控，是一種有效且安全的治療手段。本回顧性研究的結果提示，外照射放療在PDTC患者的治療中具有重要地位，早期足量的外照射放療可以改善患者的生存。

NLR 是反映中性粒細胞與淋巴細胞之間動態(tài)平衡的一項炎癥指標，可以綜合反映人體的免疫狀態(tài)。有研究報道，宮頸癌患者治療前的NLR是重要的預后指標，高NLR 預示預后不良[25]。國內(nèi)外多位學者的研究均顯示，NLR 可以作為預后判定指標以評估非小細胞肺癌患者的預后，治療前高NLR 預示預后差[26-29]。目前，國內(nèi)外的臨床研究均尚未涉及NLR 與PDTC 患者預后的相關性，這可能與PDTC 總的發(fā)病率較低有關。本研究首次報道NLR 在PDTC 患者中的預后預測作用，有可能為臨床上選擇合適的治療方式以及制定個體化的治療方案提供幫助，指導臨床實踐。然而，鑒于PDTC 的發(fā)病率較低以及病例數(shù)有限，因此可能存在一定的統(tǒng)計偏倚，有待今后擴大樣本量以進一步研究總結。

隨著分子診斷技術的進步以及超深測序技術的進一步發(fā)展，人們對PDTC 的臨床病理和分子特征又有了新的認識。IBRAHIMPASIC 等[30]發(fā)現(xiàn)，PDTC 患者預后的高危因素為年齡＞45 歲、T4a期、ETE、高有絲分裂率、腫瘤壞死和遠處轉移。BRAFV600E或RAS突變（分別占27%和24%）是PDTC 相互排斥的主要驅動因素。TERT啟動子突變是PDTC 中最常見的突變（40%）。EIF1AX（11%）和TP53（16%）突變也在PDTC 中出現(xiàn)。在低生存率的PDTC 患者中，MED12 和RBM10突變的發(fā)生率較高（分別為15% 和12%）。在PDTC 患者中還發(fā)現(xiàn)22q 染色體缺失，并且與RAS突變密切相關。這些分子特征有助于縮小研究范圍，幫助研發(fā)新的靶向藥物，以期改善PDTC 患者的預后。然而，XU 等[31]認為，某些分子標志物如TERT啟動子突變、EIF1AX突變以及突變負荷等被認為是較有前途的預后預測因素，其獨立預測PDTC 患者預后的價值尚未獲得證實。

由于PDTC 發(fā)病率較低，因此本研究中PDTC 患者診療時間的跨度較大。對于早期患者來說，由于當時的基因檢測尚未普及，因此無法進行基因測序。相信在不久的將來，會發(fā)現(xiàn)更多的PDTC 預后相關因素，從而指導臨床醫(yī)師制定更加優(yōu)化的治療策略。