貝伐珠單抗聯(lián)合化療對(duì)晚期非鱗非小細(xì)胞肺癌患者免疫功能及血清CEA、CA125、CYFRA21-1水平的影響

周宗遠(yuǎn),容世健

(廣西欽州市浦北縣人民醫(yī)院a.腫瘤血液內(nèi)科,b.藥劑科,廣西浦北 535300)

肺癌是一種發(fā)生于肺組織的惡性腫瘤,其早期的表現(xiàn)為食欲不振、咳嗽、胸痛,后期患者出現(xiàn)消瘦、惡病質(zhì)表現(xiàn)[1]。非小細(xì)胞肺癌是肺癌較為常見(jiàn)的一種類型,其包括鱗癌、腺鱗癌、腺癌等病理類型。現(xiàn)階段,臨床治療晚期非鱗非小細(xì)胞肺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方案是紫杉醇、卡鉑化療方案及常規(guī)對(duì)癥治療,可有效阻止腫瘤細(xì)胞的增殖,進(jìn)而在一定程度上緩解患者的臨床癥狀,控制病情進(jìn)展,但其在臨床應(yīng)用中療效欠佳。貝伐珠單抗是一種單克隆抗體,其可對(duì)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)發(fā)揮較高的親和力,并與之結(jié)合,臨床常用于治療卵巢癌、晚期轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌等疾病[2]。血清糖類抗原125(CA125)、癌胚抗原(CEA)、細(xì)胞角蛋白19片段抗原(CYFRA21-1)作為臨床常用的血清腫瘤標(biāo)志物,不僅可用于評(píng)估疾病的嚴(yán)重程度,在患者治療效果及預(yù)后評(píng)估中也有重要意義?；诖?本研究旨在探討貝伐珠單抗聯(lián)合化療對(duì)晚期非鱗非小細(xì)胞肺癌患者免疫功能及血清CEA、CA125、CYFRA21-1水平的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2019年1月至2020年1月我院收治的65例晚期非鱗非小細(xì)胞肺癌患者,按照隨機(jī)數(shù)字表分成對(duì)照組(32例)和觀察組(33例)。對(duì)照組男22例,女10例;年齡35～73歲,平均(55.31±3.23)歲;TNM分期：Ⅳ期16例,Ⅲb期12例,Ⅲa期4例;病理分型：腺癌25例,其他7例;轉(zhuǎn)移15例,未轉(zhuǎn)移17例;轉(zhuǎn)移部位：腦10例,骨5例。觀察組男23例,女10例;年齡36～74歲,平均(55.52±3.17)歲;TNM分期：Ⅳ期18例,Ⅲb期11例,Ⅲa期4例;病理分型：腺癌27例,其他6例;轉(zhuǎn)移16例,未轉(zhuǎn)移17例;轉(zhuǎn)移部位：腦11例,骨5例。兩組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《中華醫(yī)學(xué)會(huì)肺癌臨床診療指南(2019版)》[3]中的診斷標(biāo)準(zhǔn);經(jīng)過(guò)病理學(xué)檢查確診者;病歷資料齊全者;有晚期非鱗非小細(xì)胞肺癌臨床癥狀者等。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并有其他惡性腫瘤者;有化療禁忌證者;伴免疫功能障礙者;肺癌驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性者等。本研究均經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)且所有患者及家屬已簽署知情同意書。

1.2 方法兩組患者予以常規(guī)對(duì)癥治療：抗感染、營(yíng)養(yǎng)支持、止痛等。對(duì)照組予紫杉醇聯(lián)合卡鉑化療方案：紫杉醇注射液(規(guī)格：5 mL∶30 mg,注冊(cè)證號(hào)H20171227,美國(guó)百時(shí)美施貴寶制藥公司)靜脈滴注,175 mg/(m2·次),1次/21 d,卡鉑注射液(規(guī)格：10 mL∶50 mg,國(guó)藥準(zhǔn)字H20020181,齊魯制藥有限公司)溶于250～500 mL5%的葡萄糖溶液中進(jìn)行靜脈滴注,0.3～0.4 g/(m2·次),1次/21 d。在對(duì)照組的基礎(chǔ)上,觀察組予貝伐珠單抗注射液(規(guī)格：4 mL∶100 mg,注冊(cè)證號(hào)S20170035,羅氏制藥〔瑞士〕有限公司)進(jìn)行靜脈滴注,15 mg/(kg·次),1次/21 d。兩組均以1個(gè)周期21 d為準(zhǔn),共連續(xù)治療4個(gè)周期。

1.3 觀察指標(biāo)①臨床療效：治療后,依據(jù)《實(shí)體瘤治療療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)-RECIST》[4]中的診斷標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估兩組臨床療效。完全緩解(CR)：治療后患者病灶均完全消失,且保持時(shí)間>1個(gè)月;部分緩解(PR)：病灶最大層面面積縮小>50%,且保持時(shí)間>1個(gè)月;穩(wěn)定(SD)：病灶最大層面面積縮小50%及以下或增大<25%,且無(wú)新病灶出現(xiàn);進(jìn)展(PD)：病灶最大層面面積增大25%及以上,且有新病灶出現(xiàn)。臨床總有效率為完全緩解率與部分緩解率及穩(wěn)定率之和。②細(xì)胞生長(zhǎng)因子：治療前后,抽取兩組空腹靜脈血5 mL,并待其凝固后,以3000 r/min離心10 min取血清,血清堿性纖維細(xì)胞因子(bF-GF)、VEGF含量檢測(cè)采用酶聯(lián)免疫吸附法。③腫瘤標(biāo)志物：采血、血清制備的具體方法與②一致,治療前后血清CA125、CEA、CYFRA21-1含量檢測(cè)采用放射免疫法。④免疫功能：采血的具體方法與②一致,治療前后外周血CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平檢測(cè)采用免疫分析儀。⑤不良反應(yīng)：于治療期間,統(tǒng)計(jì)兩組發(fā)生胃腸道反應(yīng)、皮膚不良反應(yīng)、骨髓抑制、高血壓等不良反應(yīng)情況。⑥無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)、總生存期(OS)：統(tǒng)計(jì)兩組患者PFS、OS情況,其中PFS：從開始治療到疾病進(jìn)展的時(shí)間;OS：從開始治療到患者死亡的時(shí)間。

2 結(jié) 果

2.1 臨床療效治療后觀察組患者臨床總有效率為90.91%,高于對(duì)照組的71.87%,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

2.2 細(xì)胞生長(zhǎng)因子與治療前相比,治療后兩組患者血清bF-GF、VEGF含量均降低,其中觀察組下降幅度大于對(duì)照組(P<0.001)。見(jiàn)表2。

2.3 腫瘤標(biāo)志物與治療前相比,治療后兩組患者血清CA125、CEA、CYFRA21-1含量均降低,其中觀察組下降幅度明顯大于對(duì)照組(P<0.001)。見(jiàn)表3。

2.4 免疫功能與治療前相比,治療后對(duì)照組外周血CD4+、CD4+/CD8+水平降低,而觀察組則升高,且觀察組高于對(duì)照組,對(duì)照組外周血CD8+水平升高,觀察組降低,且觀察組低于對(duì)照組(P<0.001)。見(jiàn)表4。

2.5 不良反應(yīng)治療期間觀察組胃腸道反應(yīng)、皮膚不良反應(yīng)、骨髓抑制、高血壓的發(fā)生率與對(duì)照組相比,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表5。

2.6 PFS、OS情況觀察組患者PFS、OS分別為(10.58±1.26)個(gè)月、(26.85±2.24)個(gè)月,均長(zhǎng)于對(duì)照組的(8.27±1.41)個(gè)月、(20.34±2.13)個(gè)月(t=6.970,12.000,均P<0.001)。

表1 兩組治療后臨床療效比較[n(%)]

表2 兩組細(xì)胞生長(zhǎng)因子含量比較

表3 兩組患者腫瘤標(biāo)志物含量比較

表4 兩組患者免疫功能比較

表5 兩組不良反應(yīng)比較[n(%)]

3 討 論

非小細(xì)胞肺癌是由大氣污染、吸煙等因素導(dǎo)致肺泡上皮、支氣管黏膜上皮等部位生長(zhǎng)惡性腫瘤的一種病癥,非鱗非小細(xì)胞肺癌在肺癌中的占比可達(dá)80%,且多數(shù)患者在臨床確診時(shí)病情已發(fā)展至晚期[5]。紫杉醇、卡鉑化療方案及常規(guī)對(duì)癥治療主要是通過(guò)抑制細(xì)胞有絲分裂、破壞細(xì)胞DNA、促進(jìn)微管聚合成團(tuán)塊和束狀、抑制微管網(wǎng)的正常重組等途徑,進(jìn)而抑制腫瘤增長(zhǎng),縮小腫瘤,控制病情進(jìn)展,但其在臨床應(yīng)用中安全性較低。

貝伐珠單抗是通過(guò)與癌組織分泌的VEGF產(chǎn)生競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合,進(jìn)而抑制癌組織血管新生,阻礙腫瘤細(xì)胞增殖,同時(shí)其可改善異常血管的功能、結(jié)構(gòu)、微環(huán)境等,促進(jìn)藥物集中于癌組織,進(jìn)而獲得良好的治療效果[6]。免疫功能在惡性腫瘤患者的疾病進(jìn)展過(guò)程中發(fā)揮著重要作用,當(dāng)患者罹患腫瘤后,癌細(xì)胞會(huì)削弱機(jī)體的正常免疫功能,加上化療藥物在應(yīng)用期間所產(chǎn)生的一系列毒副作用,也會(huì)破壞機(jī)體的免疫系統(tǒng),導(dǎo)致患者免疫力降低,進(jìn)而使得外周血CD4+、CD4+/CD8+水平降低,外周血CD8+水平升高[7]。貝伐珠單抗與化療藥的協(xié)同作用,其機(jī)制可能在于貝伐珠單抗能夠誘導(dǎo)腫瘤血管正?；?從而改善腫瘤間質(zhì)的高壓狀態(tài),提高腫瘤殺滅效果,解除非鱗非小細(xì)胞肺癌對(duì)免疫功能的抑制,進(jìn)而減小化療對(duì)機(jī)體免疫功能的影響,維持T細(xì)胞亞群水平穩(wěn)定,對(duì)機(jī)體起到保護(hù)作用[8]。本研究結(jié)果顯示,治療后觀察組臨床總有效率、外周血CD4+、CD4+/CD8+水平高于對(duì)照組,外周血CD8+、血清bF-GF、VEGF含量低于對(duì)照組,觀察組治療期間胃腸道反應(yīng)、皮膚不良反應(yīng)、骨髓抑制、高血壓的發(fā)生率與對(duì)照組相比無(wú)明顯差異,觀察組患者PFS、OS長(zhǎng)于對(duì)照組,表明貝伐珠單抗聯(lián)合化療治療晚期非鱗非小細(xì)胞肺癌可有效緩解患者的臨床癥狀,抑制血管新生,改善免疫功能,延長(zhǎng)生命周期,且安全性高,與陶虹等人[9]的研究結(jié)果相符。血清CA125、CEA、CYFRA21-1均為機(jī)體腫瘤標(biāo)志物,其水平的升高可促進(jìn)患者腫瘤細(xì)胞增長(zhǎng),進(jìn)而縮短病程。貝伐珠單抗主要是通過(guò)改善異常血管,并于腫瘤部位聚集化療藥物,進(jìn)而拮抗腫瘤生長(zhǎng),降低血清腫瘤標(biāo)志物[10]。隨著病情進(jìn)展,患者在新生血管形成、胸膜通透性增加的影響下,多合并惡性胸腔積液。有研究表明[11],貝伐珠單抗與常規(guī)化療藥物聯(lián)合使用,能夠有效控制惡性胸腔積液。此外,貝伐珠單抗通過(guò)靜脈給藥途徑,在控制胸腔積液的同時(shí)減少了胸腔內(nèi)注射的必要性,進(jìn)而降低胸膜局部的副反應(yīng),提高患者生活質(zhì)量。本研究結(jié)果顯示,治療后觀察組血清CA125、CEA、CYFRA21-1低于對(duì)照組,表明貝伐珠單抗聯(lián)合化療治療晚期非鱗非小細(xì)胞肺癌可有效降低患者的腫瘤標(biāo)志物,控制病情進(jìn)展,與宋琳等人[12]的研究結(jié)果相符。

綜上,貝伐珠單抗聯(lián)合化療治療晚期非鱗非小細(xì)胞肺癌可有效緩解患者的臨床癥狀,抑制血管新生,改善免疫功能,降低血清腫瘤標(biāo)志物,提高臨床療效,延長(zhǎng)生命周期,且安全性高,值得臨床推廣應(yīng)用。