基于數(shù)據(jù)挖掘探析閆詠梅治療原發(fā)性失眠用藥規(guī)律

范仙靈 ，楊小慧 ，王豆 ，指導：閆詠梅

1.陜西中醫(yī)藥大學，陜西 咸陽 712000； 2.陜西中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院，陜西 咸陽 712000

失眠是睡眠障礙性疾病中最為常見的一種，可由環(huán)境或自身等多因素所致，以難入眠、維持難、多夢等為主要表現(xiàn)。隨著社會生活壓力激增，出現(xiàn)失眠癥狀的人群占比越來越高。一項調(diào)查顯示，受訪者中睡眠不佳人群占24%[1]。根據(jù)發(fā)病因素不同，可將失眠分為原發(fā)性與繼發(fā)性2種，原發(fā)性失眠（primary insomnia，PI）常在排除繼發(fā)性失眠基礎(chǔ)上進行診斷，目前西醫(yī)認為PI的發(fā)生主要與過度覺醒、神經(jīng)內(nèi)分泌及神經(jīng)免疫等機制相關(guān)[2]。長期失眠易導致其他身心疾病的發(fā)生，有研究認為，失眠和睡眠持續(xù)時間可作為抑郁及高血壓發(fā)病率關(guān)系的中介因素[3-4]，在臨床中也常見因失眠長期不能緩解而伴發(fā)焦慮抑郁的患者，病情遷延，形成惡性循環(huán)。西醫(yī)常使用苯二氮?類、褪黑素類及食欲素受體拮抗類藥物聯(lián)合抗抑郁藥物治療PI[5]，但有研究指出，苯二氮?類藥物可被作為衰老、阿爾茨海默病認知障礙的危險因素[6-7]。PI屬中醫(yī)學“不寐”“少寐”等范疇?！对鲂藁プ⒍Y部韻略》有“寐者，昧也，目閉神藏”，“寐”取其寢、息之意。《類證治裁》有“不寐者，病在陽不交陰也”，正常情況下夜間陰氣盛而陽氣衰，陰陽相交乃得安眠，若陽氣偏勝，陽不交于陰，則致不寐。目前中醫(yī)對于不寐的治療方式有內(nèi)服中藥、冥想、針灸理療等，均在臨床中取得顯著療效。

閆詠梅主任醫(yī)師為岐黃學者、陜西省名中醫(yī)，擅治中風病、中風后抑郁癥、失眠等神經(jīng)系統(tǒng)疾病。本研究通過數(shù)據(jù)挖掘方法分析閆教授治療PI的規(guī)律及經(jīng)驗，為中醫(yī)藥治療PI提供參考。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源

選取閆詠梅教授2019年12月14日－2022年2月14日于陜西中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院門診至少復診1次的PI病例68例，其中男33例、女35例，平均年齡（50.74±11.52）歲。涉及266診次，方藥266首。

1.2 納入標準

①西醫(yī)診斷符合《中國失眠癥診斷和治療指南》[8]相關(guān)標準，中醫(yī)符合《失眠癥中醫(yī)臨床實踐指南（WHO/WPO）》[9]相關(guān)標準；②患者基本信息及門診病歷內(nèi)容相對完善；③無重大精神疾患；④使用中藥治療有效且復診至少1次。

1.3 排除標準

①門診病歷及相關(guān)信息不完善；②曾發(fā)生心、腦及其他臟器重大疾病，如心肌梗死、腦梗死等；③屬于繼發(fā)性失眠者；④未見明顯療效者。

1.4 數(shù)據(jù)預處理

由2人獨立將納入病歷中患者就診日期、年齡、性別、舌脈、中西醫(yī)診斷、中醫(yī)證型、方藥一并錄入Excel2019，形成處方數(shù)據(jù)庫。參照2020年版《中華人民共和國藥典》[10]和《中華本草》[11]對處方中藥物名稱進行規(guī)范化，如“生山梔”“山梔”規(guī)范為“梔子”，“萸肉”規(guī)范為“山萸肉”，“薏米”規(guī)范為“薏苡仁”，“燈芯草”規(guī)范為“燈心草”，“夜交藤”規(guī)范為“首烏藤”等。參考2020年版《中華人民共和國藥典》[10]錄入中藥性味歸經(jīng)數(shù)據(jù)。

1.5 統(tǒng)計學方法

采用Excel2019對數(shù)據(jù)資料表中藥物及其相應(yīng)的性味歸經(jīng)進行頻次及頻率統(tǒng)計，得到頻次分布雷達圖；采用SPSS Modoler18.0軟件Apriori算法對處方進行組方規(guī)律分析，并對所用藥物進行復雜網(wǎng)絡(luò)分析，再使用Cytoscope3.9.1對輸出圖形進行美化整合；采用SPSS25.0對高頻藥物進行系統(tǒng)聚類分析，采用Kaiser標準化正交旋轉(zhuǎn)法，選擇載荷系數(shù)>0.5的藥物進行因子分析[12]。

2 結(jié)果

2.1 頻次統(tǒng)計

2.1.1 高頻藥物

納入處方共涉及中藥171味，使用頻次4 114次，頻次>90的13味中藥見表1。

表1 266首閆詠梅治療PI處方高頻藥物（前13位）

2.1.2 性味歸經(jīng)

171味藥物的性味歸經(jīng)統(tǒng)計見圖1～圖3。其中藥性以平性居多，使用頻次1 443，其余依次為寒性、溫性、涼性、熱性。藥味以甘、苦、辛多見，歸經(jīng)以肝經(jīng)、心經(jīng)、脾經(jīng)居多。

圖1 171味閆詠梅治療PI中藥藥性分布

圖3 171味閆詠梅治療PI中藥歸經(jīng)分布

圖2 171味閆詠梅治療PI中藥藥味分布

2.2 藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

2.2.1 組方規(guī)律分析

使用SPSS Modoler18.0軟件Apriori算法對266首處方進行關(guān)聯(lián)分析，設(shè)置支持度20%、置信度90%、最大前項數(shù)=2。依照支持度降序排列，前20位組合見表2。

2.2.2 復雜網(wǎng)絡(luò)分析

使用SPSS Modoler18.0及Cytoscope3.9.1對藥物進行復雜網(wǎng)絡(luò)分析設(shè)置最大連接數(shù)為60，低于15為弱鏈接，大于30為強鏈接，再使用Cytoscope3.9.1對輸出圖形進行美化整合，邊權(quán)重隨鏈接強度變化，變化范圍10～30，可見牡蠣、龍骨、甘草、酸棗仁、首烏藤、柴胡、茯神存在強鏈接，見圖4。

圖4 266首閆詠梅治療PI處方藥物復雜網(wǎng)絡(luò)分析（邊權(quán)重10～30）

2.2.3 聚類分析

采用SPSS25.0對頻次≥40的28味藥物進行系統(tǒng)聚類分析，見圖5。當間距設(shè)置為22.5時，可將上述28味中藥分為5個聚類群。Ⅰ類：龍骨、牡蠣、酸棗仁、茯神、首烏藤、柴胡、郁金、薄荷、白術(shù)、川楝子。Ⅱ類：黃連、黃芩、焦梔子、蓮子心。Ⅲ類：黨參、黃芪、當歸。Ⅳ類：陳皮、清半夏、茯苓、山藥、砂仁。Ⅴ類：磁石、川牛膝、丹參、地龍、甘草、川芎。

圖5 266首閆詠梅治療PI處方頻次≥40藥物聚類樹狀圖

2.2.4 因子分析

采用SPSS25.0軟件對頻次≥40的藥物進行因子分析，得出KMO=0.630，Bartlett球形檢驗卡方值=2 132.902，自由度=378，P<0.001，提示可進行因子分析?？偡讲罱忉尡碇刑卣髦怠?的公因子5個，累計貢獻率為43.43%。見表3。碎石圖（見圖6）示，可提取28個公因子，成分數(shù)>6時曲線漸趨平緩，大致可推斷主成分有6個。采用Kaiser標準化正交旋轉(zhuǎn)法，迭代10次后收斂，選擇載荷系數(shù)>0.5的藥物進行主成分分析，見表4。

表3 266首閆詠梅治療PI處方藥物因子分析（頻次≥40）

圖6 266首閆詠梅治療PI處方藥物因子分析碎石圖（頻次≥40）

表4 266首閆詠梅治療PI處方核心藥物主成分分析（載荷系數(shù)>0.5）

3 討論

PI屬中醫(yī)學“不寐”“少寐”“不得臥”等范疇。《素問·靈蘭秘典論篇》云：“心者，君主之官也，神明出焉?！毙慕y(tǒng)率人體一身血脈，血脈載水谷精微，又將其布達周身、濡養(yǎng)周身。若心失所養(yǎng)，或邪擾心神，則心神不安，夜不能寐。閆教授認為，PI發(fā)病多責于飲食、七情、勞逸失常，或見病后體虛，從而生熱、生痰、生瘀，諸多原因致心神不安，一旦發(fā)病，需究其病因，使心神得安，才能藥到病除。

閆教授所用高頻藥物中，甘草除調(diào)和之用外，與陳皮皆可益氣健脾；龍骨、牡蠣、首烏藤、酸棗仁、茯神、磁石皆為治療PI的核心藥物，以安神為基礎(chǔ)，兼養(yǎng)心定悸；肝喜條達，肝氣易郁滯而化熱，閆教授擅用柴胡、黃連、丹參、郁金、焦梔子退熱解郁，以佐助安神。從歸經(jīng)分析可見，藥物歸肝經(jīng)、心經(jīng)最多，閆教授采用疏肝、清肝、養(yǎng)肝之品以疏泄肝之氣機，清泄肝之郁火，補養(yǎng)肝之氣血?！睹麽t(yī)雜著·醫(yī)論》曰：“心病先求于肝，清其源也?！鄙鲜鏊幬锍胃瓮?，先防母病及子，間接平衡心之陰陽，使陰平陽秘，夜而能寐。從藥性分析可見，閆教授多用平性、寒性、溫性藥物治療PI。因該病多以陽盛陰衰為主，陽盛乃是諸多病因致肝郁化火、痰熱內(nèi)擾，根據(jù)熱者寒之原則，以寒性藥物清熱瀉火，但重用恐攻伐太過而傷陽氣，故佐以溫性及平性藥物，寒溫并用，和而能寐。在藥味方面，以甘味、苦味、辛味為主，甘入脾，可緩也，《脾胃論》有“治脾胃即可安五臟”，故閆教授治療PI重視補益脾胃。閆教授認為，補脾還應(yīng)注重醒脾、運脾以防滋膩礙脾，故配合苦味、辛味藥共奏辛開苦降之妙用，以調(diào)暢氣機；再者，苦味入心走血，故能清心除煩[13]。

對處方用藥進行組方規(guī)律分析，龍骨-牡蠣為基本組合，協(xié)同增效，生用具有鎮(zhèn)驚安神、潛陽斂陰之功，在此基礎(chǔ)上或加甘草健脾和中，或加首烏藤、酸棗仁、茯神養(yǎng)心、寧心而安神，或加柴胡疏肝解郁。

藥物復雜網(wǎng)絡(luò)分析提示，閆教授治療PI常用組合為牡蠣、龍骨、柴胡、甘草、首烏藤、酸棗仁、茯苓、川芎、茯神等，以酸棗仁湯為基本方隨癥加減，酸棗仁湯能養(yǎng)血除煩清虛熱，閆教授認為當下社會節(jié)奏加快，人群壓力較大，時常熬夜，易暗耗陰血，故以此方為基礎(chǔ)養(yǎng)血調(diào)肝、寧心安神，常用于治療肝血虧虛、虛熱內(nèi)擾之不寐。

由聚類分析可見，Ⅰ類藥物以鎮(zhèn)驚安神、理氣解郁為主，有研究顯示，失眠嚴重程度與焦慮抑郁狀態(tài)的發(fā)生呈正相關(guān)[14]，故在安神助眠同時要予理氣解郁藥物以達到未病先防的目的。Ⅱ類藥物以清熱泄火為主，焦梔子、黃芩、黃連清泄三焦?jié)駸?，與蓮子心均屬苦味藥，能入心經(jīng)，清心火，治療火熱擾心致心不藏神所致不寐；蓮子心具有交通心腎之功，更長于治療心火亢盛、心腎不交之不寐[15]。Ⅲ類藥物以補氣養(yǎng)血為主，黨參、黃芪長于補氣，氣能生血，閆教授臨證常重用黃芪45～60 g，研究表明，黃芪有改善血流動力學等功效[16]，與其活血通絡(luò)之功相吻合，可達到補而不滯的效果；當歸補血安神，為補血圣藥，閆教授臨證常以當歸身入藥，《本草正義》有“歸身主守，補固有功”，上三味藥常用于氣血虧虛證候明顯者。Ⅳ類以理氣健脾化濕為主，病發(fā)之初，脾虛生濕，取參苓白術(shù)散之義，以山藥、茯苓、陳皮健脾增強運化功能，輔以砂仁醒脾化濕，濕去脾運臥則安；濕邪久而化熱生痰，取黃連溫膽湯之義，以陳皮理氣，同半夏共奏燥濕化痰之效，茯苓健脾以助痰消，配合黃連等清熱藥物，痰熱消則夜寐寧。Ⅴ類藥物以活血化瘀為主，《醫(yī)林改錯》有“夜寐多夢是血瘀”，提示不寐可從瘀入手，久病必瘀，瘀而脈絡(luò)不通，一則氣血不達心腦諸竅，神不安則不寐；二則瘀血停滯局部，不通則痛，痛而夜不能寐。故用川芎、地龍、川牛膝三味化瘀通絡(luò)，丹參兼有清心除煩的功效，尤宜用于瘀證不寐。

因子分析結(jié)果與聚類分析相似，而因子分析具有聚類及降維的特點，其結(jié)果可得出新的因子組合，值得進一步探索。新因子組合即新方組合共5組，與聚類分析結(jié)果對應(yīng)的藥組大致為：F1、F2為Ⅰ類，F(xiàn)3為Ⅱ類，F(xiàn)4為Ⅴ類，F(xiàn)5為Ⅳ類，分別從臟腑、陰陽、氣血入手，攻補兼施，綜合調(diào)攝。

綜上所述，本研究采用數(shù)據(jù)挖掘方法對閆詠梅教授治療PI常用藥物及方藥組成規(guī)律進行分析，客觀展現(xiàn)其治療PI的遣方用藥特色及規(guī)律，得出閆教授治療PI主要從心、肝、脾三臟入手，以養(yǎng)心補肝、理氣健脾、寧心安神為基礎(chǔ)，以安心神、調(diào)陰陽為治療目的，同時隨癥加減，兼顧泄熱、祛瘀、燥濕、化痰，攻補兼施，整體調(diào)攝，使機體達到陰平陽秘、陰陽調(diào)和，為臨床治療PI提供參考。但本研究選取數(shù)據(jù)資料數(shù)量有限，故于臨床運用時還應(yīng)結(jié)合具體情況，以進一步驗證。