胃腸道結(jié)核的診治進(jìn)展

鄭見寶 仵倩紅 馬濤 崔淵博 李靜 劉鑫 董澤鵬 孫學(xué)軍

結(jié)核病是目前重要的單一感染源致死病因，嚴(yán)重威脅人類生命健康。結(jié)核分枝桿菌感染肺外其他器官被稱為肺外結(jié)核(extrapulmonary tuberculosis，EPTB)，約占結(jié)核病的15%～20%[1]，其嚴(yán)重性已開始逐步引起臨床重視。在我國，胃腸道結(jié)核(gastrointestinal tuberculosis，GITB)發(fā)病率報(bào)告不一，曹楊彬等[2]報(bào)道其在淋巴結(jié)結(jié)核、骨關(guān)節(jié)結(jié)核、泌尿生殖系結(jié)核、皮膚結(jié)核、皮下組織結(jié)核病之后，位居第六。在韓國，胃腸道結(jié)核排在EPTB中位居第三[3]。胃腸道結(jié)核的臨床表現(xiàn)多樣且非特異性，這使得診斷困難，導(dǎo)致診斷延誤，死亡率較高。本文就胃腸道結(jié)核的病因、臨床特征、診斷和治療等方面進(jìn)行綜述。

一、病因

胃腸道結(jié)核的發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚,病原體與宿主相互作用的方式中涉及多種因素。胃腸道結(jié)核的傳播主要有4種途徑，包括吞咽受污染的呼吸道分泌物、活動(dòng)性肺結(jié)核的血行傳播、鄰近受感染內(nèi)臟或淋巴結(jié)的連續(xù)傳播，以及攝入受污染的未經(jīng)巴氏消毒的乳制品。其中巴氏殺菌牛奶和預(yù)防牲畜感染牛分枝桿菌有效阻止了攝入受污染的乳制品的可能性[4]。當(dāng)被污染的痰液或食物被攝入時(shí)，致病菌會(huì)通過以下4種機(jī)制之一通過腸道上皮侵入黏膜下層：(1)借助巨噬細(xì)胞。巨噬細(xì)胞主要存在于腸道黏膜的淋巴組織中，吞噬這些結(jié)核分枝桿菌并在免疫應(yīng)答中發(fā)揮重要作用。(2)直接感染上皮細(xì)胞。結(jié)核分枝桿菌一旦進(jìn)入上皮細(xì)胞，可以在細(xì)胞間轉(zhuǎn)移或誘導(dǎo)凋亡、壞死，導(dǎo)致上皮細(xì)胞因細(xì)胞死亡而破裂。(3)通過Microfold細(xì)胞(M細(xì)胞)。M細(xì)胞是黏膜相關(guān)淋巴組織(mucosa-associated lymphoid tissues，MALT)上皮屏障的一部分，包括胃腸道和呼吸道黏膜相關(guān)淋巴組織。雖然M細(xì)胞與其他上皮細(xì)胞形成緊密連接，并且是上皮屏障的一部分，但它們在吸收抗原并將抗原通過上皮傳遞到抗原呈遞細(xì)胞方面發(fā)揮著積極作用[5]。M細(xì)胞能夠遷移結(jié)核分枝桿菌，并可能在傳播中發(fā)揮作用。(4)借助樹突狀細(xì)胞。樹突狀細(xì)胞可為結(jié)核分枝桿菌提供從最初感染部位傳播出去的潛在途徑，它們將細(xì)菌運(yùn)送到淋巴結(jié)，并提交給免疫細(xì)胞[6]。胃腸道內(nèi)含有高濃度淋巴組織和M細(xì)胞的區(qū)域，如回腸末端，特別容易受到侵襲[7]。在兔回腸結(jié)扎環(huán)模型中，通過M細(xì)胞攝取?？ń槊?M.bovisBCG vaccine)，首次提示結(jié)核分枝桿菌也可以利用M細(xì)胞作為通過上皮細(xì)胞的途徑[8]。

二、臨床表現(xiàn)

胃腸道結(jié)核最常見的部位是回盲部，其次是空腸、結(jié)腸、直腸及肛管[9-10]。上消化道(食道、胃和十二指腸)則很少受累?；孛げ看嬖谥硇凿罅艏澳嫒鋭?dòng)，導(dǎo)致與結(jié)核分枝桿菌的接觸時(shí)間長，吸收增加，加之其淋巴組織豐富，對結(jié)核分枝桿菌的易感性強(qiáng)，因此，回盲部成為腸結(jié)核的好發(fā)部位。目前，胃腸道結(jié)核的發(fā)病傾向于年輕男性，年齡范圍為32～40歲，男性占48%～66%[10-14]。臨床癥狀可分為全身性癥狀和局部癥狀。全身性癥狀通常為結(jié)核病的典型癥狀，如發(fā)熱、體質(zhì)量減輕和盜汗。低熱通常在37.5～38.5 ℃之間，以午后為著。局部癥狀主要因受累部位和具體的病理類型而異。腹痛最常見，以慢性疼痛為主，全腹或局限于臍或右下腹。腸梗阻和腹膜炎的患者可出現(xiàn)急性腹痛。其他局部癥狀包括腹脹、消化不良、食欲不振、惡心和嘔吐以及排便習(xí)慣改變，可表現(xiàn)為腹瀉或便秘、腹瀉與便秘交替，便血不常見。

1.食管結(jié)核(esophageal tuberculosis，OTB)：食管結(jié)核較少見，占所有結(jié)核病患者的近0.2%[15]。好發(fā)部位為食管中段靠近淋巴結(jié)豐富的隆突下區(qū)[16]，吞咽困難是最常見的癥狀，其次是胸骨后疼痛。吞咽困難可能由食管內(nèi)局部病變和周圍縱隔淋巴結(jié)的外部壓迫引起[17]。大多數(shù)食管結(jié)核患者胸部CT掃描可顯示食管壁增厚、肺部病變、氣管食管瘺[18]。此外，胸部CT掃描也可顯示食管腫塊與食管壁之間的聯(lián)系，特別是能夠顯示縱隔腫大的淋巴結(jié)。食管鋇餐有助于顯示梗阻部位，內(nèi)鏡及內(nèi)鏡超聲可直視下評估食管黏膜和縱隔淋巴結(jié)，同時(shí)也易于組織活檢。

2.胃十二指腸結(jié)核(gastroduodenal tuberculosis，GDTB)：胃十二指腸結(jié)核不常見，一系列尸檢報(bào)告的發(fā)病率約為0.5%[19]?；颊咧饕憩F(xiàn)為胃出口梗阻、潰瘍、上消化道出血或假腫瘤形成等。胃出口梗阻的發(fā)生主要是由于結(jié)核分枝桿菌對胃壁或腸壁的侵犯，胃壁和十二指腸周圍淋巴結(jié)腫大也可能造成外源性壓迫引起梗阻。患者往往有較長時(shí)間的消化不良癥狀，如非特異性腹痛和腹脹，很少發(fā)生穿孔。超聲和CT可描述腫塊的位置及與周圍臟器的關(guān)系。鋇餐檢查可定位瘺管、管腔狹窄或潰瘍的區(qū)域。胃十二指腸結(jié)核的診斷通常使用胃鏡活檢或腫塊切除術(shù)進(jìn)行病理診斷。

3.小腸結(jié)核(small bowel tuberculosis， SBTB)：小腸結(jié)核也被稱為結(jié)核性腸炎(tuberculous enteritis，TE)，回盲部是最常受累的區(qū)域。結(jié)核性腸炎主要有3種病理形態(tài)：潰瘍型、增生型和混合型。潰瘍型較為常見(60%)，其次是混合型(30%)和增生型(10%)[20]。潰瘍型結(jié)核性腸炎的特點(diǎn)是單個(gè)或多個(gè)黏膜潰瘍，典型的是橫向潰瘍，潰瘍邊緣不整齊，潰瘍沿淋巴管走向與腸軸垂直，所以通常呈環(huán)周潰瘍，主要影響空腸、回腸和盲腸。并發(fā)癥包括穿孔、出血、瘺管形成和潰瘍愈合時(shí)繼發(fā)纖維化呈瘢痕收縮，導(dǎo)致環(huán)形狹窄引起的腸道阻塞。增生型結(jié)核性腸炎表現(xiàn)為瘢痕、纖維化和假瘤形成，最常累及回腸和盲腸。混合型結(jié)核性腸炎的特點(diǎn)是炎性假瘤形成，伴有腸壁增厚和潰瘍。小腸結(jié)核臨床表現(xiàn)隱匿且進(jìn)展緩慢，部分患者就診時(shí)已出現(xiàn)并發(fā)癥，多表現(xiàn)為低熱、慢性腹痛、腹脹、嘔吐、盜汗、疲勞、體質(zhì)量減輕、便秘、腹瀉和出血。有時(shí)可觸及腹部腫塊，常在右下腹。最常見的并發(fā)癥是腸壁增厚、狹窄形成或由于粘連引起的腸梗阻。消化道造影檢查有助于證實(shí)黏膜潰瘍、狹窄、盲腸畸形或回盲瓣擴(kuò)張和功能不全，但對于合并腸梗阻的患者應(yīng)慎用。CT掃描可以識別特征性的回盲部腔壁增厚，判別腸腔內(nèi)外的鄰近組織結(jié)構(gòu)，評估粘連部位，以及顯示腹部淋巴結(jié)。結(jié)核性腹部淋巴結(jié)的特征表現(xiàn)為淋巴結(jié)明顯增大，中心密度低，低密度中心是干酪樣液化性壞死的表現(xiàn)[21]。內(nèi)窺鏡可以通過直觀的方式識別潰瘍、狹窄、盲腸及回盲瓣變形和瘺管形成等，還可以取組織活檢明確診斷。結(jié)核性腸炎的鑒別診斷包括克羅恩病、斑疹傷寒、感染性病因(阿米巴病、耶氏菌病、組織胞漿菌病、放線菌病)和腫瘤(淋巴瘤、小腸間質(zhì)瘤及小腸惡性腫瘤)。結(jié)核性腸炎和克羅恩病鑒別診斷較為困難。但必須予以仔細(xì)鑒別，因?yàn)檠装Y性腸病的免疫抑制治療可導(dǎo)致結(jié)核性腸炎的加重或傳播。當(dāng)各種檢查完成后仍不能確診時(shí)，可考慮在免疫抑制藥物開始前進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)性抗結(jié)核治療[22]。

4.結(jié)直腸結(jié)核(colorectal tuberculosis， CRTB)：結(jié)腸結(jié)核亦不常見，據(jù)報(bào)道結(jié)腸孤立受累占10.8%[23]。盲腸和升結(jié)腸是最常見的受累部位，其次是橫結(jié)腸和降結(jié)腸。44%的結(jié)腸結(jié)核病例可見2個(gè)或2個(gè)以上部位受累[23]。常見的臨床特征包括低熱、體質(zhì)量減輕、腹痛、胃腸道出血和腹瀉或排便習(xí)慣改變。內(nèi)鏡檢查結(jié)果包括潰瘍、出血、狹窄，也可能出現(xiàn)類似結(jié)腸腫瘤的息肉樣病變。鏡下最常見潰瘍，潰瘍呈線狀或裂隙狀，橫向或環(huán)周，并覆蓋著暗白色或黃色滲出物[24]。最嚴(yán)重的并發(fā)癥是結(jié)腸穿孔。影像學(xué)攝片和CT可顯示梗阻征象，大腸造影可顯示腸段狹窄、息肉樣病變或瘺管。部分穿孔患者可出現(xiàn)腹腔積氣，當(dāng)穿孔部位向后可出現(xiàn)腹膜后積氣或腹膜后膿腫。須與克羅恩病、阿米巴性結(jié)腸炎、缺血性結(jié)腸炎及惡性腫瘤相鑒別。結(jié)腸結(jié)核需通過結(jié)腸鏡下的形態(tài)觀及活檢組織中干酪樣肉芽腫的表現(xiàn)來明確診斷。

直腸和肛門的結(jié)核也有報(bào)道，發(fā)生率在1.5%[25]。臨床最常見肛門瘺管；潰瘍邊緣受損；短而環(huán)形的狹窄，表面堅(jiān)硬且結(jié)節(jié)狀；多個(gè)小的黏膜潰瘍；淋巴樣型有黏膜下結(jié)節(jié)和黏膜潰瘍；疣狀型有光滑的疣狀排泄物[26]。在高危人群診斷中，如合并肺結(jié)核等，特別是當(dāng)直腸或肛門病變持續(xù)復(fù)發(fā)，保守治療無效時(shí)考慮此病。

三、實(shí)驗(yàn)室檢查

1.常規(guī)檢查：血液學(xué)檢查多為非特異性，包括血紅細(xì)胞沉降率升高、貧血和低白蛋白血癥。但其他發(fā)熱或炎癥性患者也可出現(xiàn)血紅細(xì)胞沉降率加快，故其缺乏特異性，但血紅細(xì)胞沉降率可用于觀察治療效果，患者經(jīng)治療后該指標(biāo)可見明顯下降。許多文獻(xiàn)報(bào)道了腺苷脫氨酶(ADA)活性在診斷結(jié)核性腦膜炎、結(jié)核性心包炎、胸膜結(jié)核和腹腔結(jié)核方面的效用，但ADA檢測也發(fā)現(xiàn)在其他疾病中呈陽性，如腺癌、淋巴瘤等[27]。結(jié)核菌素皮膚試驗(yàn)(TST)和干擾素釋放試驗(yàn)(IGRA)陽性是診斷胃腸道結(jié)核的重要指標(biāo)，但在接種卡介苗的國家，TST檢測并不特異[28]。IGRA在許多研究中特異度較低，因此限制了其在胃腸道結(jié)核診斷中的使用[29]。但對于證據(jù)不足的胃腸道結(jié)核患者，TST和IGRA有一定的補(bǔ)充和輔助性診斷的作用。

2.確診檢查：活檢組織病理學(xué)檢查是診斷胃腸道結(jié)核的金標(biāo)準(zhǔn)之一。活檢方法包括內(nèi)鏡下胃腸道黏膜活檢、B超或CT引導(dǎo)下穿刺活檢。診斷性腹腔鏡檢查已用于胃腸道結(jié)核的診斷，其診斷腹腔結(jié)核的敏感度>80%[30]。另外，對所有疑似結(jié)核感染病例都應(yīng)進(jìn)行病原學(xué)檢查，如涂片鏡檢和分枝桿菌培養(yǎng)，病原學(xué)檢查陽性也是診斷胃腸道結(jié)核的金標(biāo)準(zhǔn)之一。但涂片陽性率總體偏低，且不能區(qū)分結(jié)核分枝桿菌及非結(jié)核分枝桿菌，也不能判定結(jié)核分枝桿菌是否具有活力。細(xì)菌培養(yǎng)因?yàn)殛栃月实颓倚枰L時(shí)間培養(yǎng)(通常是幾周)而使其應(yīng)用受到限制。

3.分子生物學(xué)檢查：世界衛(wèi)生組織(WHO)已推薦GeneXpert MTB/RIF(簡稱“Xpert”)用于EPTB診斷[31]，但其在檢測胃腸道結(jié)核敏感度較低。Kumar 等[32]對腸結(jié)核患者黏膜活檢使用Xpert分析發(fā)現(xiàn)，在37例腸道結(jié)核患者中有3例(8.1%)呈陽性，無耐多藥結(jié)核病。Xpert檢測的敏感度、特異度、陽性預(yù)測值和陰性預(yù)測值分別為8.1%、100%、100%和64.2%。劉喆等[33]對1015份呼吸道標(biāo)本、組織標(biāo)本或無菌體液標(biāo)本采用Xpert技術(shù)進(jìn)行結(jié)核分枝桿菌鑒定和耐利福平基因的檢測，發(fā)現(xiàn)21例腹腔積液標(biāo)本中僅有1例檢出陽性，陽性檢出率僅為4.76%。所以Xpert用于診斷胃腸道結(jié)核的效果并不滿意。關(guān)于成人胃腸道結(jié)核糞便樣本的Xpert檢測敏感度數(shù)據(jù)有限。Talib等[34]研究發(fā)現(xiàn)，與CT掃描和結(jié)腸鏡檢查診斷相比，糞便中Xpert陽性率為20%。與黏膜活檢和腸道標(biāo)本的組織病理學(xué)診斷相比，Xpert的敏感度和特異性分別為39.1%和85.7%。糞便Xpert檢測腸結(jié)核的敏感度仍較低，但提供了一種新方法。目前研究顯示，糞便Xpert快速診斷獲得痰液困難的患者(兒童或者重癥肺炎患者)中顯示出較好的應(yīng)用前景[35-36]。近年來報(bào)道檢測循環(huán)中的結(jié)核分枝桿菌循環(huán)游離DNA(Circulating free DNA，cfDNA)片段已成為結(jié)核病診斷的一種有希望的工具。Sharma等[37]根據(jù)復(fù)合參考標(biāo)準(zhǔn)分為明確的、很可能的及可能的腹部結(jié)核患者，在腹腔積液中通過PCR鑒定結(jié)核分枝桿菌cfDNA，發(fā)現(xiàn)其敏感度為70.9%，優(yōu)于Xpert(≤16.7%)，且兩種技術(shù)的特異度均較高(97.1%和100%)。因此，cfDNA檢測可能將在胃腸道結(jié)核診斷中發(fā)揮重要作用。

目前，沒有一種單一的檢測方法能夠有效地診斷胃腸道結(jié)核，需要結(jié)合不同的方式才能最終診斷。腹腔鏡聯(lián)合組織病理診斷腹腔結(jié)核的敏感度高達(dá)93%～96%[38]。此外，PCR聯(lián)合組織病理可以提高腸結(jié)核患者結(jié)腸鏡活檢中PCR的敏感度(從36.4%提高到58.2%)[39]。糞便PCR和黏膜活檢的結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)相結(jié)合，將腸道結(jié)核診斷的敏感度從79%提高到95%，特異性也高達(dá)98%[40]。這些研究表明，需要結(jié)合不同的檢測，即臨床懷疑、影像學(xué)、組織病理學(xué)和核酸擴(kuò)增試驗(yàn)來最終診斷胃腸道結(jié)核。

四、治療

1.抗結(jié)核治療：(1)對于初治患者，選用一線藥品(異煙肼、利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺)，對于結(jié)核病灶廣泛并發(fā)重癥結(jié)核病患者在一線抗結(jié)核藥物的基礎(chǔ)上加用左氧氟沙星/莫西沙星、阿米卡星、對氨基水楊酸鈉，經(jīng)體外藥物敏感性試驗(yàn)(簡稱“藥敏試驗(yàn)”)證實(shí)耐藥者，根據(jù)《耐藥結(jié)核病化學(xué)治療指南(2019年簡版)》[41]調(diào)整抗結(jié)核方案?？菇Y(jié)核治療包括[42]：①強(qiáng)化期，初始2個(gè)月的異煙肼、利福平、吡嗪酰胺和乙胺丁醇治療，頓服，根據(jù)病情或排菌情況可延長1個(gè)月或以上；②鞏固期：持續(xù)9個(gè)月或以上，異煙肼、利福平和乙胺丁醇，頓服?？偗煶?～2年。同時(shí)，消除腹腔積液和內(nèi)鏡下病變好轉(zhuǎn)是一個(gè)客觀評價(jià)治療效果的方法。(2)抗感染治療：對于并發(fā)感染的患者根據(jù)藥敏試驗(yàn)結(jié)果給予抗感染治療。(3)營養(yǎng)支持及對癥治療：在以上治療基礎(chǔ)上，對于不全腸梗阻予以流食，糾正水、電解質(zhì)、酸堿平衡紊亂、低蛋白血癥及貧血，對于完全腸梗阻患者除以上治療外還予以禁食，持續(xù)胃腸減壓治療。

2.內(nèi)鏡治療：對于患有胃出口梗阻的患者，球囊擴(kuò)張術(shù)是治療急性梗阻的一種有效、安全的選擇，并被推薦作為結(jié)核病所致胃出口梗阻的一線治療方法。此外內(nèi)鏡擴(kuò)張對食管、小腸和結(jié)腸的狹窄有效，但適應(yīng)征多為單一部位狹窄，且狹窄段較短[43-44]。

3.手術(shù)治療：盡管有抗結(jié)核治療和內(nèi)鏡治療，但仍有一小部分患者需要手術(shù)治療。手術(shù)指征包括[45]：(1)腸穿孔合并急性腹膜炎；(2)慢性穿孔造成局限性膿腫或腸瘺；(3)合并腸梗阻，不能排除腸絞窄或長期保守治療不緩解或反復(fù)發(fā)作；(4)難以控制的大出血；(5)腹部包塊經(jīng)抗結(jié)核治療無效，不能除外惡性腫瘤；(6)不完全性腸梗阻，抗結(jié)核治療無效。常見的手術(shù)方式有：(1)胃切除術(shù)加重建；(2)胃旁路術(shù)；(3)腸穿孔修補(bǔ)術(shù)；(4)病變腸段切除和腸吻合術(shù)。如病變部位在回盲部可行回盲部和右半結(jié)腸切除；(5)粘連松解術(shù)；(6)膿腫切開引流術(shù)；(7)如回盲部病變炎癥廣泛或急性穿孔導(dǎo)致局部炎癥重?zé)o法剝離，為解除梗阻，在排除遠(yuǎn)端梗阻的情況下可行回腸末段造口術(shù)或末段回腸與橫結(jié)腸側(cè)側(cè)吻合(短路手術(shù))，待3～6個(gè)月后再行二次手術(shù)切除病變腸段并進(jìn)行腸道重建術(shù)。切口感染是術(shù)后最常見的并發(fā)癥，出現(xiàn)時(shí)應(yīng)及時(shí)行切口間斷拆線、充分引流，同時(shí)留取局部滲出物送細(xì)菌培養(yǎng)，根據(jù)藥敏試驗(yàn)結(jié)果選擇合適的抗生素，通過抗感染和有效的傷口換藥一般會(huì)使切口逐漸愈合。術(shù)后腸瘺是較為嚴(yán)重的并發(fā)癥，病情嚴(yán)重者導(dǎo)致死亡。處理方法包括: (1)充分引流，必要時(shí)行傷口或瘺口負(fù)壓引流治療，促進(jìn)創(chuàng)面愈合；(2)全腸外營養(yǎng)(TPN)；(3)生長抑素抑制胃腸液分泌等措施。只要引流通暢，且無明顯全身感染癥狀時(shí)可準(zhǔn)予患者出院后繼續(xù)引流，看局部愈合情況，必要時(shí)行二次手術(shù)[45]。

綜上所述，胃腸道結(jié)核的形式多種多樣，雖然通常累及回盲區(qū)，但實(shí)際上可以影響胃腸道的任何部分，如食管、胃、小腸、結(jié)腸、直腸、肛門。胃腸道結(jié)核的癥狀和各種影像學(xué)特征是非特異性的，常與炎癥性腸病或腫瘤相似，鑒別診斷較為困難，特別要注意腸結(jié)核與克羅恩病的鑒別。各種分子和免疫學(xué)技術(shù)越來越多地用于胃腸道結(jié)核疑似病例的快速診斷并取得較好診斷效果。治療上通常采用抗結(jié)核藥物治療可獲得較好的效果，外科手術(shù)及時(shí)干預(yù)也是必不可少的，多數(shù)因并發(fā)癥而需急診剖腹探查或擇期手術(shù)治療。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻(xiàn)鄭見寶、董澤鵬：起草并修改文章；仵倩紅、馬濤、劉鑫、孫學(xué)軍：對文章的知識性內(nèi)容作批判性審閱；崔淵博、李靜：行政/技術(shù)或材料支持