耐多藥結(jié)核病治療過程中周圍神經(jīng)炎發(fā)生率的Meta分析

王夢夢 沙莉 李新月 唐蘇姚

周圍神經(jīng)炎是結(jié)核病治療過程中常見的藥物不良反應(yīng)[1-2]。與非耐藥結(jié)核病相比，耐多藥結(jié)核病(multidrug-resistant tuberculosis，MDR-TB)患者在長期的化療過程中需要5～6種包括針劑在內(nèi)的藥物聯(lián)合使用，種類多、療程長、周圍神經(jīng)炎發(fā)生率高且難以預(yù)測和處理[3]，常會導(dǎo)致患者永久性殘疾[1]。目前，雖有研究對MDR-TB治療過程中藥物不良反應(yīng)的發(fā)生情況進(jìn)行統(tǒng)計，但是部分研究樣本量偏小，且未對周圍神經(jīng)炎的發(fā)生情況進(jìn)行有針對性的分析；在研究地區(qū)、方法和時間等方面也存在明顯差異，導(dǎo)致所報道的周圍神經(jīng)炎的發(fā)生率存在差異，難以系統(tǒng)地反映國內(nèi)外MDR-TB患者抗結(jié)核治療過程中周圍神經(jīng)炎發(fā)生率的實際水平和嚴(yán)重程度。為更好地了解MDR-TB患者治療過程中周圍神經(jīng)炎的發(fā)生情況，筆者以MDR-TB患者為目標(biāo)人群，以周圍神經(jīng)炎的發(fā)生率為結(jié)局指標(biāo)，嚴(yán)格遵照納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，系統(tǒng)檢索及篩選國內(nèi)外相關(guān)研究，采用系統(tǒng)綜述和Meta分析方法，對國內(nèi)外MDR-TB患者治療過程中周圍神經(jīng)炎的發(fā)生率進(jìn)行綜合分析，以為周圍神經(jīng)炎的預(yù)防、診斷和治療提供參考和依據(jù)。

資料和方法

一、檢索策略

系統(tǒng)檢索PubMed、Embase、Web of Science、Cochrane Library、中國知網(wǎng)(CNKI)、萬方、維普和中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫中關(guān)于MDR-TB治療過程中周圍神經(jīng)炎發(fā)生情況的文獻(xiàn)，檢索時限從建庫至2022年7月。同時，通過參考文獻(xiàn)追溯和手工檢索方法補(bǔ)充文獻(xiàn)。檢索采用主題詞與自由詞相結(jié)合的方法進(jìn)行，并根據(jù)每個數(shù)據(jù)庫的特點進(jìn)行調(diào)整。英文檢索詞：tuberculosis、multidrug-resistant、MDR-TB、side effect、adverse、safety、neuritis、peripheral neuritis、multiple neuropathy；中文檢索詞：耐多藥結(jié)核、不良反應(yīng)、副反應(yīng)、毒副作用、神經(jīng)炎、周圍神經(jīng)炎、末梢神經(jīng)炎、多發(fā)性神經(jīng)病。

二、納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)研究對象為MDR-TB患者；(2)干預(yù)措施為包含二線抗結(jié)核藥物的治療方案；(3)文獻(xiàn)報告了周圍神經(jīng)炎不良事件發(fā)生率或提供可統(tǒng)計周圍神經(jīng)炎不良事件發(fā)生率的數(shù)據(jù)；(4)研究類型為橫斷面研究；(5)文獻(xiàn)語言限定為中文或英文；(6)公開發(fā)表的學(xué)術(shù)論文。

2.排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)重復(fù)發(fā)表或同一個研究；(2)綜述、評論或講座；(3)研究對象為特殊人群，如孕婦或兒童；(4)信息不完整或不清晰，如文獻(xiàn)中無可統(tǒng)計周圍神經(jīng)炎發(fā)生率的數(shù)據(jù)等，與作者聯(lián)系仍無法取得原始數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)；(5)無法獲取全文。

三、文獻(xiàn)篩選及資料提取

利用Note Express軟件進(jìn)行文獻(xiàn)篩查，先去重后再根據(jù)文獻(xiàn)標(biāo)題和摘要進(jìn)行初篩，然后通讀全文，依據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)確定最終納入文獻(xiàn)數(shù)量。文獻(xiàn)提取內(nèi)容包括第一作者、發(fā)表年份、研究地區(qū)、研究時間、研究類型、年齡、性別、治療方案、致病藥物、致病時間、樣本量、病例數(shù)、周圍神經(jīng)炎發(fā)生率。整個文獻(xiàn)篩查和資料提取過程由2名研究者獨立進(jìn)行，若出現(xiàn)結(jié)論不一致，則通過討論解決，當(dāng)討論仍不能解決分歧時，交由第三方進(jìn)行判斷。

四、質(zhì)量評價

納入文獻(xiàn)采用澳大利亞Joanna Briggs Institute(JBI)循證衛(wèi)生保健研究中心的橫斷面研究評價標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行質(zhì)量評價[4]。該評價標(biāo)準(zhǔn)共有9項，從抽樣方法、研究對象、資料收集及分析方法等方面評價患病率研究的總體質(zhì)量，每個條目均采用“是”“否”“不清楚”及“不適用”進(jìn)行判定。根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)確定文獻(xiàn)質(zhì)量等級，1～3分為低質(zhì)量，4～6分為中等質(zhì)量，≥7分為高質(zhì)量。

五、統(tǒng)計學(xué)處理

采用Stata 16.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析，采用無對照二分類數(shù)據(jù)即單個率的Meta分析進(jìn)行數(shù)據(jù)分析[5-6]。異質(zhì)性檢驗采用I2和Q檢驗進(jìn)行評估，當(dāng)P>0.10，I2<50%時，表示納入研究之間異質(zhì)性較小，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并；反之，當(dāng)P≤0.1，I2≥50%時，表示納入研究之間存在較大異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并。采用亞組分析探索不同組別周圍神經(jīng)炎發(fā)生率的差異，并探討異質(zhì)性的來源。研究結(jié)果的穩(wěn)定性采用敏感性分析檢測，如某篇文獻(xiàn)被剔除后異質(zhì)性顯著降低，則說明該文獻(xiàn)是異質(zhì)性來源之一。運(yùn)用漏斗圖分析文獻(xiàn)是否存在發(fā)表偏倚，并通過Egger檢驗分析發(fā)表偏倚。Meta分析的檢驗水準(zhǔn)為α=0.05。

結(jié) 果

一、文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

從檢索到的1231篇文獻(xiàn)中去除重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)763篇，閱讀題目和摘要排除359篇，對剩下文獻(xiàn)進(jìn)行全文閱讀后，排除不符合要求文獻(xiàn)，最終共納入12篇文獻(xiàn)[2，7-17]進(jìn)行研究。文獻(xiàn)篩選流程見圖1。

二、文獻(xiàn)特征和質(zhì)量評價

納入分析的12篇文獻(xiàn)包含2726例MDR-TB患者，其中，373例發(fā)生周圍神經(jīng)炎；調(diào)查地區(qū)主要為亞洲和非洲地區(qū)；文獻(xiàn)發(fā)表時間為2001—2022年；研究類型包含前瞻性研究及回顧性研究。納入分析的文獻(xiàn)中高質(zhì)量文獻(xiàn)10篇，中等質(zhì)量文獻(xiàn)2篇。納入文獻(xiàn)的基本信息見表1，質(zhì)量評價結(jié)果見表2。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程

表1 納入分析的12篇文獻(xiàn)的基本信息

續(xù)表1

表2 納入分析的12篇文獻(xiàn)的質(zhì)量評價

三、Meta分析結(jié)果

1.總發(fā)生率：納入的12篇文獻(xiàn)中，MDR-TB患者治療過程中周圍神經(jīng)炎的發(fā)生率范圍為3.04%～51.45%。異質(zhì)性檢驗I2=96.7%，P<0.001，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行總效應(yīng)分析，加權(quán)合并MDR-TB治療過程中周圍神經(jīng)炎的發(fā)生率為19%(95%CI：13%～25%)。具體見圖2。

2.亞組分析：以研究地區(qū)、發(fā)表年份、治療方案及樣本量作為分層因素進(jìn)行亞組分析，由于各組均存在較高異質(zhì)性，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)值。結(jié)果顯示：(1)研究地區(qū)：亞洲地區(qū)的5項研究的Meta分析顯示，在778例MDR-TB患者中，78例患者發(fā)生了周圍神經(jīng)炎，加權(quán)合并后周圍神經(jīng)炎發(fā)生率為21%(95%CI：12%～29%)；非洲地區(qū)的2項研究加權(quán)合并后，周圍神經(jīng)炎發(fā)生率為43%(95%CI：26%～59%)；其他地區(qū)的5項研究加權(quán)合并后的周圍神經(jīng)炎發(fā)生率為7%(95%CI：4%～10%)。(2)發(fā)表年份：納入文獻(xiàn)的發(fā)表年份主要為2000—2022年，發(fā)表年份不同，其Meta分析的結(jié)果也不同，將其分為2015年之前和2015年及之后兩組，每組均包含6項研究，周圍神經(jīng)炎發(fā)生率分別為13%(95%CI：6%～20%)和29%(95%CI：17%～40%)。(3)治療方案：12項研究中有3項研究使用標(biāo)準(zhǔn)化治療方案，9項研究使用個體化治療方案，根據(jù)不同方案進(jìn)行Meta分析，周圍神經(jīng)炎發(fā)生率分別為16%(95%CI：4%～27%)和21%(95%CI：14%～28%)。(4)樣本量：根據(jù)本次納入研究的樣本量不同，將其分為≤100例、101～399例、≥400例3個亞組，其中，有5項研究樣本量≤100例，加權(quán)合并后的周圍神經(jīng)炎發(fā)生率為29%(95%CI：16%～43%)，其余兩組結(jié)果分別為18%(95%CI：8%～29%)和7%(95%CI：4%～9%)。具體見表3。

注 權(quán)重來自隨機(jī)效應(yīng)模型圖2 耐多藥結(jié)核病治療過程中周圍神經(jīng)炎發(fā)生率的Meta分析森林圖

表3 不同亞組耐多藥結(jié)核病患者周圍神經(jīng)炎發(fā)生率的Meta分析

續(xù)表3

四、發(fā)表偏倚

由漏斗圖可以看出，納入文獻(xiàn)散點分布在軸線兩側(cè)并不均勻和對稱(圖3)。為進(jìn)一步檢測，采用 Egger檢驗，t=3.550，P=0.005，提示可能存在發(fā)表偏倚。

圖3 耐多藥結(jié)核病治療過程中周圍神經(jīng)炎發(fā)生率Meta分析納入文獻(xiàn)的漏斗圖

五、敏感性分析

將納入的12項研究采取逐一排除單個研究的方法觀察單個研究對合并效應(yīng)的影響，結(jié)果顯示，剔出任意1篇文獻(xiàn)其效應(yīng)量未發(fā)生明顯變化，說明本研究Meta分析結(jié)果穩(wěn)定性較好。

討 論

與非耐藥結(jié)核病相比，MDR-TB治療療程長，方案復(fù)雜，需要聯(lián)合應(yīng)用多種毒性較強(qiáng)的二線抗結(jié)核藥物[2，18]，在整個化療過程中周圍神經(jīng)炎等不良反應(yīng)發(fā)生率高，難預(yù)測，且處理難度大[19]。周圍神經(jīng)炎臨床主要表現(xiàn)為四肢相對對稱的運(yùn)動、感覺及自主神經(jīng)功能障礙，癥狀多表現(xiàn)為受累肢體遠(yuǎn)端呈手套短襪型感覺減退、麻木或針刺、蟻走、燒灼、觸痛和感覺過敏等刺激性癥狀，甚至肌肉萎縮[20]，在發(fā)生后如處理不當(dāng)會嚴(yán)重影響患者的生存質(zhì)量。相關(guān)文獻(xiàn)報道，結(jié)核病并發(fā)的周圍神經(jīng)炎可能不可逆轉(zhuǎn)，一旦發(fā)生，將對患者造成深遠(yuǎn)的影響[3]。本次研究共納入國內(nèi)外12篇文獻(xiàn)，共2726例MDR-TB患者，有373例在抗結(jié)核治療過程中出現(xiàn)周圍神經(jīng)炎。Meta分析結(jié)果顯示，MDR-TB患者在使用二線抗結(jié)核藥物治療過程中周圍神經(jīng)炎的總發(fā)生率為19%(95%CI：13%～25%)，處于較高的水平。當(dāng)MDR-TB患者并發(fā)糖尿病、HIV感染、酒精中毒等時，周圍神經(jīng)炎的發(fā)生率還會增加[3]?？菇Y(jié)核藥物不良反應(yīng)會影響患者的治療依從性，容易造成患者治療中斷、失敗，誘導(dǎo)或加重耐藥的產(chǎn)生[19，21-22]，導(dǎo)致MDR-TB患者轉(zhuǎn)變?yōu)閺V泛耐藥結(jié)核病患者[18]。

本次分析顯示，非洲地區(qū)的MDR-TB患者治療過程中周圍神經(jīng)炎的發(fā)生率為43%，高于亞洲及其他地區(qū)，可能由于非洲地區(qū)是結(jié)核病高發(fā)地區(qū)，且非洲結(jié)核病患者合并HIV感染者比例較大[23]，地區(qū)經(jīng)濟(jì)相對落后，患者可能存在治療依從性差和營養(yǎng)不良。相關(guān)研究也顯示，并發(fā)HIV感染、藥物濫用及營養(yǎng)缺乏尤其缺乏維生素B是周圍神經(jīng)炎的高發(fā)因素，導(dǎo)致非洲地區(qū)MDR-TB患者的周圍神經(jīng)炎發(fā)生率高[1]。亞洲地區(qū)MDR-TB患者周圍神經(jīng)炎的發(fā)生率雖然低于非洲地區(qū)，但是總體也處于較高水平。本次分析顯示，2015年之前發(fā)表的文獻(xiàn)中MDR-TB治療過程中周圍神經(jīng)炎的發(fā)生率明顯低于2015年及之后，可能因為隨著經(jīng)濟(jì)社會的發(fā)展及終結(jié)結(jié)核病方案的提出，近些年患者和醫(yī)務(wù)人員對抗結(jié)核藥物不良反應(yīng)的預(yù)防、篩查和管理意識提高，研究者對結(jié)核病的關(guān)注度逐漸提升。本次分析顯示，實施標(biāo)準(zhǔn)化治療方案和個體化治療方案的MDR-TB患者，周圍神經(jīng)炎的發(fā)生率存在一定差異。實施個體化治療方案的MDR-TB患者周圍神經(jīng)炎的發(fā)生率高于實施標(biāo)準(zhǔn)化治療方案的患者。MDR-TB標(biāo)準(zhǔn)化治療方案是依據(jù)國家或地區(qū)耐藥結(jié)核病檢測資料，針對不同耐藥類型群體設(shè)計的統(tǒng)一的化學(xué)治療方案；個體化治療方案是依據(jù)患者藥物敏感性試驗結(jié)果、既往用藥史及患者具體情況綜合考慮后制定的治療方案[24]。與個體化治療方案相比，標(biāo)準(zhǔn)化治療方案經(jīng)過科學(xué)的研究，并通過大量實踐證明具有高效性，藥物不良反應(yīng)發(fā)生率低[25]。本次分析根據(jù)各研究的樣本量不同進(jìn)行了分組，結(jié)果顯示，樣本量≤100例的研究中研究對象的周圍神經(jīng)炎發(fā)生率最高，周圍神經(jīng)炎發(fā)生率最低的為納入≥400例樣本量的研究，這可能與樣本的代表性有關(guān)。

本研究具有一定的局限性：(1)為了保證研究質(zhì)量，本研究未納入低質(zhì)量文獻(xiàn)和會議論文等灰色文獻(xiàn)，漏斗圖分散且不對稱，可能存在發(fā)表偏倚。(2)本研究為單個率值的Meta分析，各研究間異質(zhì)性較大，雖然進(jìn)行了亞組分析，但不同亞組間異質(zhì)性仍較高，影響各研究間的因素?zé)o法確定，可能影響結(jié)果的準(zhǔn)確性。(3)納入研究為觀察性研究，但對于藥物不良反應(yīng)的調(diào)查應(yīng)首選研究設(shè)計為長期的藥物不良反應(yīng)檢測，因此，受研究設(shè)計所限，多種偏倚無法避免。

綜上所述，當(dāng)前證據(jù)顯示，MDR-TB患者治療過程中周圍神經(jīng)炎的發(fā)生率較高。在MDR-TB治療過程中醫(yī)務(wù)人員應(yīng)加強(qiáng)對患者的監(jiān)測和管理，對患者及其家屬進(jìn)行相關(guān)健康宣教，提高患者自我識別能力，做到早評估、早診斷、早干預(yù)。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻(xiàn)王夢夢：醞釀和設(shè)計實驗、實施研究、采集數(shù)據(jù)、分析/解釋數(shù)據(jù)、起草文章、統(tǒng)計分析；沙莉：對文章的知識性內(nèi)容作批評性審閱、獲取研究經(jīng)費、指導(dǎo)、支持性貢獻(xiàn)；李新月和唐蘇姚：采集數(shù)據(jù)、統(tǒng)計分析、支持性貢獻(xiàn)