膳食晚期糖基化終末產(chǎn)物與不良健康結(jié)局的相關(guān)性

許何麗，楊慧娟，宮婷婷，趙玉虹，吳琪俊

（中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院 1.臨床流行病學(xué)教研室；2.臨床研究中心；3.婦產(chǎn)科，沈陽 110004）

晚期糖基化終末產(chǎn)物（advanced glycation end products，AGE）是由還原糖和蛋白質(zhì)等通過美拉德反應(yīng)生成的一系列具有多種結(jié)構(gòu)和功能性質(zhì)的有機(jī)分子的總稱［1-2］。AGE是一組高度異質(zhì)性分子，結(jié)構(gòu)復(fù)雜，性質(zhì)穩(wěn)定，可在人體內(nèi)逐漸積累［3-4］。膳食晚期糖基化終末產(chǎn)物（dietary advanced glycation end products，dAGE）主要由食品加工過程中的美拉德反應(yīng)形成。體內(nèi)外和臨床研究［5-6］均表明，dAGE與眾多不良健康結(jié)局（慢性炎癥、退行性疾病、衰老、胰島素抵抗和腫瘤等）緊密相關(guān)。目前，與AGE相關(guān)的研究更多地集中在晚期糖基化終末產(chǎn)物受體（receptor for advanced glycation end products，RAGE）的分子水平上，而dAGE與不良健康結(jié)局的研究鮮有報道。本文就dAGE與不良健康結(jié)局（腫瘤、代謝相關(guān)疾病等）的相關(guān)性進(jìn)行綜述，以期為腫瘤、代謝相關(guān)疾病等的防控提供新的方向。

1 AGE簡介

1.1 AGE的成分和來源

目前研究已識別鑒定出40多種不同結(jié)構(gòu)組成的AGE產(chǎn)物，如羧甲基賴氨酸 ［Nε-（carboxymethyl）-lysine，CML］、羧乙基賴氨酸［N-（carboxyethyl）lysine，CEL］、吡咯素等；CML是從生物體內(nèi)糖化蛋白中分離檢測到的第1個AGE，來源廣泛［7-9］。人體內(nèi)AGE分為內(nèi)源性和外源性，內(nèi)源性AGE由體內(nèi)過量的糖和蛋白質(zhì)在器官、組織和體液的生理糖基化過程中形成；外源性AGE主要是指通過進(jìn)食攝入體內(nèi)的，即dAGE［10］，dAGE是體內(nèi)AGE的主要來源。食物的成分以及烹飪加工方式影響dAGE的形成，富含蛋白質(zhì)和脂質(zhì)的動物性食品在烹飪過程中易產(chǎn)生更多的AGE，同時高溫、長時間、低含水量烹飪（煎、炸、烤等）可產(chǎn)生更多的AGE［11-12］。此外，較高的pH水平也會增加AGE的形成［13］。越來越多的證據(jù)［14］表明，AGE與RAGE的相互作用會導(dǎo)致炎癥和氧化應(yīng)激的產(chǎn)生，進(jìn)而參與多種慢性疾病和腫瘤的發(fā)生發(fā)展。

1.2 AGE作用機(jī)制

AGE主要通過2種途徑來發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)：（1）AGE與蛋白質(zhì)交聯(lián)，直接改變蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)和性質(zhì)，引起蛋白質(zhì)功能障礙，進(jìn)而引發(fā)疾??；（2）AGE與廣泛表達(dá)于細(xì)胞和組織的受體系統(tǒng)相互作用，通過不同的細(xì)胞信號觸發(fā)氧化應(yīng)激、炎癥和適應(yīng)性免疫反應(yīng)，參與各類疾病的發(fā)生發(fā)展。常見的AGE受體為RAGE、AGE-R1/OST-48，AGER2/80K-H，AGE-R3/Gal-3等。其中，RAGE介導(dǎo)的下游信號通路主要包括：MAP激酶（包括SAPK/JNK、ERK1/2和p38MAP激酶）、rho-GTPASE、JAK、STAT、PI-3K，這些酶都可通過激活轉(zhuǎn)錄因子NF-κB來促進(jìn)炎癥反應(yīng)。除了激活炎癥途徑，RAGE也可以激活NAPDH氧化酶，增加活性氧的產(chǎn)生，激活NF-κB來增強(qiáng)炎癥反應(yīng)［15-18］，進(jìn)而引發(fā)更多的病理反應(yīng)。

1.3 AGE檢測方法以及常見的AGE數(shù)據(jù)庫

目前，AGE的檢測方法較多，主要包括儀器技術(shù)（熒光檢測器、超高效液相色譜等）和免疫學(xué)方法（酶聯(lián)免疫吸附法），這些技術(shù)不僅可以檢測人體中的AGE，也可以檢測食物中的AGE成分［19］。目前，dAGE的流行病學(xué)研究主要利用食物頻率問卷法（food frequency questionnarie，F(xiàn)FQ）結(jié)合AGE數(shù)據(jù)庫來評估研究對象dAGE攝入情況。AGE數(shù)據(jù)庫主要有以下幾個：（1）美國西奈山醫(yī)學(xué)院的研究人員使用ELISA方法檢測250種食物的CML-AGE［20］；（2）對第1個數(shù)據(jù)庫進(jìn)行補(bǔ)充和完善，研究者采用同樣檢測方法檢測了549種食物（包含更多食物的同時也考慮了更多烹飪方式），也是目前被使用最廣泛的AGE數(shù)據(jù)庫［13］；（3）2012年來自愛爾蘭的研究人員基于UPLC-MS/MS檢測了257種當(dāng)?shù)厥秤妙l率較高的食物［21］；（4）2016年基于歐洲癌癥和營養(yǎng)前瞻性調(diào)查EPIC研究建立的AGE數(shù)據(jù)庫，利用高靈敏度的UPLC-MS/MS方法精確檢測190種食物中的CML、CEL和MG-H1含量，該數(shù)據(jù)庫為進(jìn)一步量化AGE的實際飲食攝入，探索AGE對人類健康的影響提供了更多可能［22］。

2 dAGE與不良健康結(jié)局的相關(guān)性

2.1 腫瘤

AGE與RAGE的結(jié)合可以激活各種炎癥和氧化應(yīng)激信號通路，與細(xì)胞生存、炎癥和癌癥進(jìn)展相關(guān)，AGE-RAGE軸的失調(diào)也會影響細(xì)胞程序性死亡［23-24］。關(guān)于dAGE和癌癥相關(guān)的流行病學(xué)研究較少。美國國立衛(wèi)生研究院-美國退休人員協(xié)會飲食與健康研究利用已發(fā)表的dAGE 數(shù)據(jù)庫，觀察到飲食中高CMLAGE攝入會增加男性胰腺癌的發(fā)生風(fēng)險，并發(fā)現(xiàn)這可以部分解釋紅肉與胰腺癌之間的正向關(guān)聯(lián)［25］，但無法排除一些未被考慮的混雜因素（AGE攝入相關(guān)的不良生活方式）的影響。同時，該研究也發(fā)現(xiàn)較高的dAGE攝入和乳腺癌風(fēng)險之間存在正相關(guān)關(guān)系，在調(diào)整了潛在的混雜因素（膳食脂肪和肉類攝入量等）后，效應(yīng)減弱［26］。相比之下，OMOFUMA等［27］也發(fā)現(xiàn)dAGE高攝入可能導(dǎo)致婦女乳腺癌患病風(fēng)險增加，即使對包括總脂肪和紅肉攝入量的多個混雜因素調(diào)整，這種風(fēng)險仍然存在。對比來看，NIH-AARP研究的樣本量更大（183 548 vs 27 464）且研究對象地區(qū)來源范圍更廣，這或許能為這2項研究的差異提供可能的解釋。美國婦女健康倡議研究［28］發(fā)現(xiàn)診斷后較高水平的膳食CML-AGE攝入量與全死因和乳腺癌特異性死亡風(fēng)險相關(guān)；分層分析結(jié)果顯示，這種關(guān)系在高水果和蔬菜的攝入量人群中減弱，此結(jié)果為更好地指導(dǎo)腫瘤患者飲食攝入并改善預(yù)后提供了理論支撐。此外，MAYéN等［29］發(fā)現(xiàn)CML、CEL和MG-H1的攝入量較高與肝細(xì)胞癌的發(fā)生風(fēng)險成反比，與膽囊癌的發(fā)生風(fēng)險卻呈正相關(guān)，而未觀察到與肝內(nèi)或肝外膽管癌有關(guān)；這項研究關(guān)于肝細(xì)胞癌的發(fā)現(xiàn)與現(xiàn)行假設(shè)形成鮮明對比，需要進(jìn)一步研究，特別是具有互補(bǔ)設(shè)計的研究來確認(rèn)?？傮w而言，dAGE相關(guān)的腫瘤流行病學(xué)證據(jù)仍然很少，dAGE與腫瘤發(fā)生發(fā)展之間的關(guān)系仍需進(jìn)一步論證。

2.2 代謝相關(guān)疾病

近年來，包括糖尿病、高脂血癥和肥胖癥等慢性代謝疾病的患病率逐年上升，已經(jīng)成為威脅我國居民健康和生活水平的重要影響因素［30］。研究［31］證明，膳食模式是影響慢性代謝性疾病發(fā)生發(fā)展的重要因素之一。

2.2.1 肥胖：研究［32］顯示，超加工食品攝入與成人超重和肥胖關(guān)系密切。AGE是食品加工的副產(chǎn)物之一，已有研究探討了AGE對肥胖的影響。1項dAGE攝入量與體質(zhì)量改變關(guān)系的大型隊列研究［33］顯示較高的dAGE攝入與體質(zhì)量增加有關(guān)。ANGOORANI等［34］觀察到較高的AGE攝入量增加了伊朗成人腹部肥胖和高甘油三酯血癥的風(fēng)險。MIRMIRAN等［35］同樣使用經(jīng)驗證的FFQ，發(fā)現(xiàn)高攝入AGE確實增加了腹部肥胖的風(fēng)險；將能量和宏量營養(yǎng)素攝入水平作為混雜因素調(diào)整后，兩者之間的關(guān)系未發(fā)生改變。此2項研究分別是在脂質(zhì)和葡萄糖隊列研究的第三、第五階段進(jìn)行的，兩階段研究結(jié)果均支持dAGE是肥胖危險因素的假說。然而，在另一項研究中，GHORBANINEJAD等［36］卻提出了dAGE與肥胖及其相關(guān)身體成分無關(guān)的觀點(diǎn)。對比來看，GHORBANINEJAD等［36］研究的dAGE攝入量（9 401 kU/d）高于MIRMIRAN等［35］報道的dAGE攝入量（7 043 kU/d），這可能與不同研究的樣本代表性有關(guān)。GHORBANINEJAD等［36］研究采用方便抽樣且樣本量較少，而ANGOORANI等［34］和MIRMIRAN等［35］研究抽取的是來自伊朗首都13個區(qū)域的代表性樣本，此種差異可能會導(dǎo)致研究對象基本特征（年齡、居住地區(qū)）不同，進(jìn)而導(dǎo)致攝入量不同；此外，不同的FFQ也可能對結(jié)果產(chǎn)生影響。

2.2.2 糖尿病及其并發(fā)癥：AGE可以促進(jìn)氧化應(yīng)激和炎癥，進(jìn)而對糖尿病及其糖尿病并發(fā)癥產(chǎn)生影響［37］。URIBARRI 等［38］采用隨機(jī)臨床試驗，納入了18例糖尿病患者及18例健康受試者，發(fā)現(xiàn)AGE攝入量較低組血漿胰島素幾乎正常，表明葡萄糖吸收得到改善。但由于樣本量的限制，這些發(fā)現(xiàn)仍需要在較大的人群中加以證實。此外，LUEVANO-CONTRERAS等［39］通過比較2個種族的AGE攝入量與2型糖尿病及其相關(guān)并發(fā)癥之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)dAGE攝入與糖尿病相關(guān)的心血管并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險之間存在顯著關(guān)聯(lián)；但此項研究糖尿病并發(fā)癥情況均由研究對象自我報告，可能存在信息偏倚。

2.2.3 高血壓與動脈粥樣硬化：1項隨訪6年的縱向研究［40］顯示dAGE攝入與成人高血壓風(fēng)險增加有關(guān)；研究結(jié)果還顯示，男性吸煙是影響飲食中AGE攝入量對高血壓發(fā)生的重要混雜因素，這與以往研究［41］中的煙草含有一定量AGE的觀點(diǎn)一致，因此提示研究中要特別注意研究對象吸煙情況，需在統(tǒng)計分析時作出相應(yīng)調(diào)整。此外，LINKENS等［42］調(diào)查了dAGE攝入與動脈粥樣硬化的關(guān)系，結(jié)果顯示，在對潛在混雜因素進(jìn)行充分調(diào)整后，dAGE與動脈粥樣硬化沒有關(guān)聯(lián)。

可見，dGAEs對代謝相關(guān)疾病具有有害作用，限制AGE攝入的飲食建議對于預(yù)防心腦血管疾病和其他代謝性疾病至關(guān)重要。

2.3 其他疾病

AGE能夠?qū)C(jī)體造成一系列損傷，除了腫瘤和一些代謝性疾病外，也有研究報道了膳食AGE與其他系統(tǒng)疾病的關(guān)系。KOMALD等［43］使用FFQ和dAGE數(shù)據(jù)庫調(diào)查AGE與骨骼健康的關(guān)系，結(jié)果顯示CML攝入量與椎骨骨折之間存在線性正相關(guān)，與骨礦物質(zhì)密度不相關(guān)；而 CML 攝入量與主要骨質(zhì)疏松性骨折之間存在類似的趨勢，但無線性相關(guān)關(guān)系。1項評估dAGE與慢性腎臟病風(fēng)險之間關(guān)系的研究［44］顯示，膳食攝入較多（特別是在攝入較多的脂肪類食物時）AGE與慢性腎臟病發(fā)病風(fēng)險相關(guān)。JIAO等［45］在1項基于醫(yī)院的病例對照研究中發(fā)現(xiàn)，總?cè)忸惢蝻柡椭镜纳攀硵z入量增加與巴雷特食管的風(fēng)險增加之間存在正相關(guān)關(guān)系，并提出這很大程度上是由CML-AGE介導(dǎo)的；此研究提出增加植物性食物攝入并減少肉類攝入可有效預(yù)防巴雷特食管。dAGE對消化系統(tǒng)和泌尿系統(tǒng)的損傷可能與其被人體吸收后經(jīng)歷的代謝蓄積過程有關(guān)。此外，NAGATA等［46］探討了CML-AGE與日本成年人總死亡率之間的關(guān)系，并未發(fā)現(xiàn)兩者之間存在關(guān)聯(lián)；但分層分析結(jié)果揭示了 CML 攝入量與女性特定原因死亡率之間的關(guān)系。在已婚婦女中，CML攝入量的最高四分位數(shù)與心血管疾病死亡風(fēng)險的降低顯著相關(guān)；相比之下，在受教育程度較高和沒有高血壓病史的婦女中，CML攝入量的最高四分位數(shù)與非癌癥、非心血管疾病的死亡風(fēng)險增加顯著相關(guān)。因此可見，膳食CML攝入可能與具有某些特征婦女的某些疾病的死亡風(fēng)險有關(guān)，這些結(jié)果需要對不同人群中CML和其他AGE攝入量與死亡率的關(guān)系進(jìn)行更多的前瞻性研究來進(jìn)一步論證。

3 結(jié)語

本文對近年來有關(guān)評價dAGE與不良健康結(jié)局關(guān)系的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，結(jié)果表明dAGE與胰腺癌、乳腺癌、肝癌、肥胖和糖尿病及其并發(fā)癥等多種不良健康結(jié)局的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。本研究納入的文獻(xiàn)仍有不足之處：（1）納入研究均以觀察性研究為主，5篇為橫斷面研究，僅有1篇采用隨機(jī)臨床試驗方法，流行病學(xué)證據(jù)等級仍有提升的空間；（2）關(guān)于AGE計算，觀察性研究均采用FFQ結(jié)合公開發(fā)表的AGE數(shù)據(jù)庫來估算，而在不同數(shù)據(jù)庫中，同一種食物的AGE值會有差異；（3）大多數(shù)研究是在西方國家開展的，有關(guān)亞洲人群dAGE攝入相關(guān)健康結(jié)局的流行病學(xué)研究較少；（4）部分研究的樣本量相對有限（＜200例）?？傮w看來，dAGE與多種不良健康結(jié)局相關(guān)，但到目前為止流行病學(xué)證據(jù)基礎(chǔ)存在一些限制。因此未來需要進(jìn)行深入系統(tǒng)的前瞻性隊列研究，進(jìn)而逐步完善相關(guān)數(shù)據(jù)庫并確定其攝入量適宜范圍，以得到更加準(zhǔn)確、更有說服力的研究結(jié)論。