兒童重癥社區(qū)獲得性肺炎觸發(fā)的噬血細(xì)胞綜合征17例臨床分析

辛琪，孫婷婷，徐剛

（中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院兒內(nèi)科，沈陽 110004）

噬血細(xì)胞綜合征（hemophagocytic syndrome，HPS），即噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增生癥（hemophagocytic lymphohistiocytosis，HLH），是一種危及生命的、以免疫失調(diào)及過度免疫活化或炎癥反應(yīng)為特征的疾病［1］，感染因素是兒童HLH主要的觸發(fā)因素之一。HLH臨床癥狀特異性不強(qiáng)，可能存在診斷滯后，常發(fā)生多器官受累，預(yù)后不良。重癥社區(qū)獲得性肺炎（community-acquired pneumonia，CAP）是兒童重癥感染的常見類型，目前國內(nèi)外以重癥CAP為切入點研究其觸發(fā)HLH的報道較少，且預(yù)后影響因素尚無定論。本研究收集整理兒童重癥CAP觸發(fā)的HLH病例17例，并進(jìn)行臨床特征及預(yù)后分析，以期提高臨床工作者對該病的早期識別能力。

1 材料與方法

1.1 研究對象

選取2014年8月至2021年8月我院兒科收治的重癥CAP觸發(fā)的HLH病例作為研究對象。所有病例既往健康，無基礎(chǔ)疾病，同時符合國際組織細(xì)胞協(xié)會HLH-2004診斷標(biāo)準(zhǔn)［2］及《兒童社區(qū)獲得性肺炎診療規(guī)范（2019年版）》［3］對重癥CAP的定義。本研究獲得醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

滿足以下（1）或（2）可診斷HLH［2］：（1）符合HLH的分子遺傳學(xué)診斷；（2）以下8個標(biāo)準(zhǔn)中滿足至少5個，可診斷HLH，①發(fā)熱，②脾腫大，③血細(xì)胞減少［外周血兩系或三系減少，血紅蛋白（hemoglobin，Hb）＜90 g/L，血小板（platelet，PLT）計數(shù)＜100×109/L，中性粒細(xì)胞絕對計數(shù)（absolute neutrophil count，ANC）＜1.0×109/L］，④高甘油三酯血癥和（或）低纖維蛋白原血癥［空腹甘油三酯≥3.0 mmol/L，纖維蛋白原（fibrinogen，F(xiàn)ib）≤1.5 g/L］，⑤骨髓、脾臟或淋巴結(jié)中的噬血細(xì)胞增多，無惡性證據(jù)，⑥自然殺傷（natural killer，NK）細(xì)胞活性低或缺失，⑦血清鐵蛋白（serum ferritin，SF）≥500 μg/L，⑧可溶性CD25≥2 400 U/mL。

重癥CAP定義為入院前或入院48 h內(nèi)肺部影像學(xué)檢查明確存在肺炎，并伴隨以下任何1種情況［3］：（1）一般情況差；（2）存在意識障礙；（3）存在低氧血癥，紫紺、呼吸增快、輔助呼吸（呻吟、鼻扇、三凹征）、間歇性呼吸暫停、氧飽和度＜92%；（4）超高熱，持續(xù)高熱＞5 d；（5）有脫水征或拒食；（6）肺部受累≥2/3，一側(cè)肺浸潤、多葉肺浸潤、胸腔積液、氣胸、肺不張、肺壞死、肺膿腫；（7）存在肺外并發(fā)癥。

1.2 研究方法

回顧性分析納入患者臨床資料，包括一般資料、呼吸系統(tǒng)癥狀及肺部影像學(xué)特征、肺內(nèi)外并發(fā)癥、實驗室指標(biāo)、治療及預(yù)后等，總結(jié)分析重癥CAP觸發(fā)HLH的臨床特征及影響預(yù)后（生存或死亡）的可能危險因素。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。計數(shù)資料以頻數(shù)（n）、百分?jǐn)?shù)（%）表示；符合正態(tài)分布的計量資料以表示，不符合正態(tài)分布的以M（P25～P75）表示。采用Fisher精確檢驗分析生存組與死亡組間實驗室數(shù)據(jù)的差異。P＜ 0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

共納入重癥CAP觸發(fā)的HLH病例17例，其中，男6例（35.3%），女11例（64.7%），年齡1.2～12.1歲，平均年齡3.7歲。發(fā)病至確診HLH時間為7～49 d，平均18.7 d。

2.2 癥狀與體征

所有患者均有不同程度的的發(fā)熱。皮疹8例（47.1%），其中3例為重癥多形紅斑，占皮疹病例37.5%；脾大12例（70.6%）；低氧血癥14例（82.4%），表現(xiàn)為紫紺、呼吸急促、呼吸困難、血氧飽和度下降等，其中呼吸衰竭7例（41.2%）。見表1。

2.3 胸部影像學(xué)表現(xiàn)

所有患者均在入院前或入院后48 h內(nèi)行胸部CT評估肺部病變情況，發(fā)現(xiàn)肺內(nèi)并發(fā)癥：肺實變9例（52.9%），支氣管充氣征5例（29.4%），胸腔積液9例（52.9%），氣胸、皮下或縱隔氣腫2例（11.8%），肺不張2例（11.8%）。見表1、圖1。

圖1 重癥CAP觸發(fā)HLH肺部影像學(xué)表現(xiàn)Fig.1 Pulmonary CT manifestations of HLH triggered by severe CAP

2.4 肺外并發(fā)癥

12例（70.6%）患者存在1種或多種肺外并發(fā)癥。其中，膿毒癥或膿毒癥休克6例（35.3%），心力衰竭或心包積液4例（23.5%），無菌性腦炎或中毒性腦病5例（29.4%），溶血或彌散性血管內(nèi)凝血3例（17.6%），膽囊炎3例（17.6%）。見表1。

2.5 實驗室檢查

提取患者確診HLH時的血常規(guī)、肝功能、SF、甘油三酯、Fib等相關(guān)實驗室數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示，白細(xì)胞計數(shù)2.20（1.60～3.55）×109/L，ANC 0.80（0.25～1.80）×109/L，Hb（90.76±17.35）g/L，PLT（89.47±58.92）×109/L；丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（alanine aminotransferase，ALT）187.0（94.5～1 733.0）U/L，天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（aspartate aminotransferase，AST）428.0（64.0～1 271.5）U/L，SF＞1 500 μg/L共13例（76.5%），500～1 500 μg/L共4例（23.5%），＜500 μg/L 1例（5.9%），乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase，LDH）（1 704.65±1 427.49）U/L，甘油三酯2.07（1.55～2.38）mmol/L，F(xiàn)ib 1.20（0.80～1.69）g/L。

病原學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)，17例患者中，13例（76.5%）患者存在混合感染，其中9例為包含病毒感染在內(nèi)的混合感染，單一病原感染4例（23.5%）。病毒相關(guān)抗體及DNA、RNA檢測發(fā)現(xiàn)病毒感染12例（70.6%），其中，EB病毒7例，單純皰疹病毒5例，腺病毒3例，副流感病毒2例，柯薩奇病毒和諾如病毒各1例。通過血清學(xué)、病原體核酸檢測、骨髓及體液病原菌培養(yǎng)等檢查方法確認(rèn)肺炎支原體感染5例（29.4%）。通過1，3-β-D葡聚糖定量、半乳甘露聚糖檢測及病原微生物宏基因組檢測確認(rèn)真菌感染3例（17.6%）。通過體液培養(yǎng)及病原微生物宏基因組檢測確認(rèn)細(xì)菌感染4例（23.5%），其中，解葡萄糖醛酸棒狀桿菌1例，鮑曼不動桿菌1例，金黃色葡萄球菌1例，屎腸球菌1例。見表1。

表1 重癥CAP觸發(fā)HLH臨床表現(xiàn)及病原分析Tab.1 Clinical manifestations and pathogens of HLH triggered by severe CAP

所有患者均完成至少1次骨髓細(xì)胞學(xué)檢查，其中13例（76.4%）骨髓中可見噬血現(xiàn)象。5例（29.4%）患者進(jìn)行了包括PRF1、UNC13D、STXBP2、RAB27a、STX11、SH2D1A、AP3B1、XIAP、BLOC1S6、CD27、IL-2RG、ITK、LYST、MAGT1、TCN2在內(nèi)的HLH基因篩查，1例發(fā)現(xiàn)19號染色體7號外顯子STXBP2基因編碼序列p.R165H的雜合突變。

2.6 治療及預(yù)后

結(jié)合實際病情及病原學(xué)證據(jù)，所有患者均給予積極抗感染及針對HLH的治療，其中8例（47.1%）應(yīng)用HLH-1994方案治療，9例（52.9%）應(yīng)用不包含依托泊苷的部分HLH-1994方案治療，所有患者均予丙球蛋白治療（2 g/kg，分2～5 d應(yīng)用）。17例患者中，呼吸機(jī)輔助通氣5例（29.4%），臟器功能衰竭時予血液凈化治療5例（29.4%），纖維支氣管鏡2例（11.8%），根據(jù)患者肺內(nèi)外并發(fā)癥酌情輸注血液制品、應(yīng)用粒細(xì)胞集落刺激因子、保肝、營養(yǎng)神經(jīng)、營養(yǎng)心肌等藥物支持治療。

治療后隨訪至2021年9月，隨訪時間1～63個月，中位隨訪時間33個月，存活12例（70.6%，存活組），死亡5例（29.4%，死亡組）。存活患者中，2例在針對HLH和重癥CAP治療結(jié)束后存在慢性咳嗽癥狀，分別隨訪至26個月和37個月，肺功能檢查提示為周圍氣道彈性阻力增高，小氣道通氣功能下降，輕至中度的混合型通氣功能障礙。血液凈化5例中有2例經(jīng)搶救成功存活。死亡患者中，4例在首次確診的治療中因病情惡化死亡，1例在43個月后患急性髓細(xì)胞白血病，在針對白血病的治療中因重癥感染、多臟器功能衰竭死亡，無一例接受造血干細(xì)胞移植。

對比分析生存組及死亡組患者ANC、Hb、PLT、SF）、LDH、ALT、AST、Fib、NK細(xì)胞百分比、CD4+/CD8+下降等實驗室指標(biāo)，結(jié)果顯示，生存組及死亡組間PLT計數(shù)＜80×109/L時差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.009），余指標(biāo)2組間無統(tǒng)計學(xué)差異。提示PLT計數(shù)＜80×109/L是重癥CAP觸發(fā)HLH患者不良預(yù)后的影響因素。見表2。

表2 生存組與死亡組實驗室數(shù)據(jù)分析Tab.2 Laboratory data analysis between survival group and death group

3 討論

HLH是一種以免疫細(xì)胞過度活化為特征的臨床綜合征，發(fā)生機(jī)制尚未完全明確。目前對該病發(fā)生機(jī)制研究的主要包括：（1）在各種原因觸發(fā)下，CD8+細(xì)胞毒T細(xì)胞及NK細(xì)胞持續(xù)過度活化，釋放促炎性細(xì)胞因子，導(dǎo)致高水平的單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞活化，從而導(dǎo)致噬血現(xiàn)象、組織損傷、器官衰竭等炎癥表現(xiàn)［4］；（2）血清促炎性細(xì)胞因子水平顯著升高所致的“細(xì)胞因子風(fēng)暴”，包括白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-6、IL-10、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）和γ干擾素（interferon γ，IFN-γ）等，其中IL-10及IFN-γ水平的顯著升高已被證明與不同的臨床特征和組織損傷相關(guān)［5-7］。作為兒科死亡風(fēng)險較高的急重癥之一，本研究關(guān)注重癥CAP觸發(fā)的HLH的臨床特點分析，目前國內(nèi)外相關(guān)研究尚少。

感染通常是兒童HLH最常見的觸發(fā)因素，HLH幾乎可以發(fā)生于任何感染性疾病中。包括DNA病毒（如EBV、巨細(xì)胞病毒和腺病毒）、細(xì)胞內(nèi)病原體（如利什曼原蟲）以及支原體、真菌等病原體感染誘發(fā)的HLH均有報道［8-10］，并受地理環(huán)境、季節(jié)及社會經(jīng)濟(jì)情況影響［11］。本研究共納入17例重癥CAP，病毒感染12例（70.6%），其中9例為至少包含1種病毒感染在內(nèi)的混合感染，支原體感染4例，其余為細(xì)菌、真菌等其他病原菌感染，提示重癥CAP觸發(fā)的HLH常見以病毒感染為主的混合感染，這與HLH的致病特點、病原易感性及我國CAP常見感染病原相關(guān)［3］。

研究［12］證實，原發(fā)HLH相關(guān)基因缺陷通常需要感染因素觸發(fā)臨床癥狀，即合并感染無法區(qū)分原發(fā)和繼發(fā)HLH。本研究17例患者中，5例行HLH相關(guān)基因檢測，發(fā)現(xiàn)1例STXBP2雜合突變，考慮為重癥肺炎觸發(fā)的原發(fā)性HLH，余受檢病例未發(fā)現(xiàn)相關(guān)基因異常突變。雖然原發(fā)和繼發(fā)HLH在初始治療方案選擇上并無差異［13］，但后續(xù)治療選擇及預(yù)后差異較大。CHINN等［14］認(rèn)為，全外顯子組測序可更好地補(bǔ)充可疑的原發(fā)性HLH診斷，以便為造血干細(xì)胞移植爭取機(jī)會。

CAP可觸發(fā)HLH，且重癥CAP比例較高。本研究期間，我院兒科共收治CAP觸發(fā)HLH患者35例，其中重癥CAP17例（48.6%）。一項對219例HLH患者的回顧性分析顯示，肺受累患者醫(yī)院內(nèi)死亡率較高，感染作為肺部受累主要原因是死亡的唯一決定因素［15］。對所有17例患者行胸部CT檢查顯示，肺部病變主要以模糊斑片影為主要表現(xiàn)，部分患者伴有不同程度肺部實變（52.9%）和胸腔積液（52.9%），氣胸及皮下或縱隔氣腫2例（11.8%），肺不張2例（11.8%），與其他研究［16-17］結(jié)果相似。肺部病變的形成及呼吸系統(tǒng)癥狀是不同病原所致肺炎本身及噬血細(xì)胞的肺浸潤共同作用的結(jié)果［15-17］，且在隨訪中少部分患者治療結(jié)束后數(shù)月仍存在通氣功能障礙。

HLH發(fā)病早期癥狀多樣，且診斷標(biāo)準(zhǔn)缺乏特異性，常導(dǎo)致診斷滯后，影響患者預(yù)后。因此，探索影響HLH患者預(yù)后的因素以識別潛在危重患者尤為重要，但目前尚無定論。研究［18］顯示，Hb與非惡性腫瘤相關(guān)的繼發(fā)性HLH患者的總生存期相關(guān)；另有研究［19］認(rèn)為，年齡小、SF及甘油三酯增高與不良預(yù)后相關(guān)。研究人群的病情差異及納入患者數(shù)量可能是不同研究結(jié)果存在差異的原因。本研究針對不同預(yù)后患者的實驗室檢查結(jié)果分析顯示，PLT計數(shù)＜80×109/L是重癥CAP觸發(fā)的HLH患者不良預(yù)后的影響因素。提示在以重癥CAP為首發(fā)臨床表現(xiàn)的HLH患者中，PLT進(jìn)行性下降或PLT輸注無效可能與不良預(yù)后相關(guān)，重癥肺炎患者出現(xiàn)PLT下降應(yīng)警惕HLH發(fā)生。在臨床實際工作中，筆者觀察到兒童非腫瘤HPS患者發(fā)生DIC的比率較低，而PLT減少普遍存在，這與HPS的重要病理生理學(xué)特征，即組織細(xì)胞過度活化從而吞噬PLT密切相關(guān)。同時結(jié)合本研究的統(tǒng)計學(xué)分析結(jié)果，推測PLT減少對預(yù)后可能存在不良影響。目前國內(nèi)外以重癥CAP為切入點探討其觸發(fā)HLH的研究尚少，本研究的樣本量亦較小，尚需多中心大樣本研究以提供進(jìn)一步支持。

對于HLH治療，國內(nèi)外主要采用HLH-1994和HLH-2004 2種方案，近期研究［20］表明治療早期加入環(huán)孢素的HLH-2004方案較HLH-1994方案并未改善患者預(yù)后。本研究患者誘導(dǎo)期治療主要采用以依托泊苷聯(lián)合地塞米松為主的HLH-1994方案，部分輕型患者未應(yīng)用依托泊苷，但全部17例患者均予丙球蛋白作為重要的支持治療，大部分獲得了較為滿意的治療效果。1例患者在HLH確診43個月后患急性髓細(xì)胞白血病，白血病治療期間因重癥感染、多臟器功能衰竭死亡，治療過程中雖評估無噬血細(xì)胞綜合征再活動，但始終未進(jìn)行噬血相關(guān)基因檢測，若能早期發(fā)現(xiàn)可能的相關(guān)遺傳學(xué)異?；蚩蔀樵摶純旱闹委熯x擇提供更多參考。因此，即便以重癥肺炎等感染為主要觸發(fā)因素的HLH，在治療初期并不能完全準(zhǔn)確地判斷是原發(fā)性還是繼發(fā)性，而初期誘導(dǎo)治療二者無差別［13］，故在治療感染及HLH的同時，對于兒童患者更需積極進(jìn)行原發(fā)性HLH的識別，從而為誘導(dǎo)治療結(jié)束后的進(jìn)一步治療選擇提供依據(jù)。

綜上所述，HLH肺部受累常見，重癥CAP可繼發(fā)HLH，也可成為原發(fā)性HLH的觸發(fā)因素。多數(shù)重癥肺炎觸發(fā)的HLH病情危重，部分預(yù)后較差，應(yīng)警惕早期趨勢、關(guān)注危重預(yù)警及PLT減少等不良預(yù)后因素，積極進(jìn)行針對重癥肺部感染及HLH的治療。