掌跖膿皰病的治療進展

黃欣，姚越，曾琳茜，張國強

掌跖膿皰病(palmoplantar pustulosis, PPP)是一種慢性、復發(fā)性、炎癥性皮膚病，好發(fā)于女性，以掌跖部出現(xiàn)對稱性、無菌性膿皰為主要特征。該病具體的發(fā)病機制尚不明確，治療難度較大。近年來，生物制劑、小分子靶向藥等藥物的出現(xiàn)為其治療帶來了曙光，本文對PPP的治療進展作一綜述，以期為醫(yī)護人員提供參考。

1 局部治療

1.1糖皮質激素 糖皮質激素外用是治療PPP最常用的傳統(tǒng)療法，以封包時療效最好，可延長作用時間、獲得更佳穿透率并減少失敗率，但長期使用會出現(xiàn)皮膚萎縮、毛細血管擴張、色素斑、痤瘡和局部多毛等。此外，局部糖皮質激素外用可發(fā)生快速耐藥反應，導致持續(xù)使用的療效下降，甚至有時在終止治療后出現(xiàn)疾病復發(fā)加重[1]。不過，此療法與其他外用藥物聯(lián)合使用，如維生素D3衍生物和維A酸類，可減少單藥治療的不良反應并獲得更好的療效。

1.2馬沙骨化醇 馬沙骨化醇(22-oxacacitriol)是一種維生素D3衍生物。Umezawa等[2]進行了一項隨機對照試驗，最后一次觀察顯示，馬沙骨化醇組皮損顯著改善的受試者人數(shù)比例(17.0%)高于安慰劑組(2.2%)。Muro等[3]在一項前瞻性隨機對照試驗中發(fā)現(xiàn)，馬沙骨化醇軟膏與倍他米松丁酸丙酸酯軟膏聯(lián)合治療比單獨使用倍他米松丁酸丙酸酯軟膏更有效，特別是聯(lián)合治療后第8周，膿皰、水皰改善情況明顯優(yōu)于單藥治療。

1.3克立硼羅 克立硼羅是一種局部磷酸二酯酶-4抑制劑，具有治療難治性PPP的潛力。Robbins等[4]報道1例PPP的患者，在使用2%克立硼羅軟膏后，皮損得到明顯改善，無不良反應。對于阿普斯特口服不能耐受的患者，克立硼羅可能是一種有效的選擇，但目前所能獲得的有效數(shù)據(jù)非常有限，還需更多的試驗證實其療效和安全性。

2 光療

2.1光化學療法(PUVA) PUVA是一種安全且具有中等療效的治療方法，具有與經典口服藥(阿維A、環(huán)孢素、甲氨蝶呤)相當?shù)寞熜?，同時還避免了系統(tǒng)療法的不良副作用[5]。PUVA可以和一些口服藥物聯(lián)合使用。在一項前瞻性隨機對照試驗中，11例患者被分配到PUVA聯(lián)合延胡索酸酯治療組(FAE-PUVA)，10例患者被分配到PUVA聯(lián)合阿維A治療組(Re-PUVA)，F(xiàn)AE-PUVA組81.8%的患者和Re-PUVA組90%的患者達到了主要終點：PPP皮損面積和嚴重程度指數(shù)(palmoplantar pustulosis area and severity index，PPPASI)減少≥90%，在停止PUVA治療和以較低藥物劑量進行24周維持治療后，發(fā)現(xiàn)FAE-PUVA組的所有患者均維持了之前的良好療效，而Re-PUVA組的療效有所下降[6]。由此看來，F(xiàn)AE-PUVA更具維持療效的能力，對阿維A不耐受的PPP患者可能是一種新的選擇。

2.2窄譜中波紫外線(NB-UVB) NB-UVB主要用于治療尋常性銀屑病，對PPP有一定療效，不良反應主要有皮膚瘙癢、干燥、紅斑、疼痛等。在一項回顧性研究[7]中，在平均19.54次NB-UVB治療后，33例PPP患者中有19例(57.5%)觀察到中等程度以上的改善。此外，NB-UVB還能與其他藥物聯(lián)合治療。在一項隨機對照試驗中，比較了甲氨蝶呤(MTX)、NB-UVB聯(lián)合治療與MTX單藥治療的療效，結果顯示，聯(lián)合治療組20例(44.44%)患者獲得顯著改善，而單藥治療組僅6例(13.3%)患者獲得顯著改善[8]。由此看來，MTX、NB-UVB聯(lián)合治療優(yōu)于MTX單藥治療。

2.3長波紫外線1(UVA1) NB-UVB光療已被證明是治療PPP的有效方法，但在一項初步隨機對照研究[9]中，結果顯示UVA1比NB-UVB治療PPP更有效，該研究將64例患者平均分成兩組，分別接受UVA1和NB-UVB治療，結果顯示NB-UVB和UVA1光療均可改善PPP，均未見光毒性反應和大皰性改變，與NB-UVB組相比，UVA1組的PPPASI評分在30個療程中顯著降低。UVA1治療PPP的作用機制尚不明確，但有研究推測其可能通過調節(jié) IL-17、IL-22 表達水平發(fā)揮治療作用[10]。

2.4Grenz射線 Grenz射線是一種位于電磁波譜上的紫外線和X射線之間的射線。一項研究采用Grenz射線治療了9例PPP，3個療程后，9例患者均有明顯改善，療效持續(xù)了3個月。雖然Grenz射線可能是惡性皮膚腫瘤發(fā)生的危險因素，但一項流行病學研究[11]報告稱，風險很小，這也許是治療PPP的一種可行方法。

3 系統(tǒng)治療

3.1維A酸類 阿維A是PPP最常用的系統(tǒng)治療方法，有較好療效，但減量或停藥病情易復發(fā)，且阿維A有較多不良反應，最主要的是致畸性。一項回顧性研究觀察了38例患者使用阿維A的情況，在第8周和第24周，分別有24%和52%的患者達到PPP醫(yī)生整體評估=0[12]，即除可能殘留色素外，皮損完全清除。但Reich等[13]發(fā)現(xiàn)30 mg阿利維A酸和安慰劑在治療PPP方面沒有顯著差異。因此，Brunasso等[14]指出，需要進一步的臨床試驗來評估阿利維A酸在PPP中的療效。

3.2環(huán)孢素 環(huán)孢素作為PPP二線用藥已被證實對PPP有效，從小劑量開始應用，若療效不佳可逐漸增加劑量。環(huán)孢素可能引起高血壓且有腎毒性，需要避免其長期使用[5]。在一項試驗[15]中，有48例患者使用環(huán)孢素治療PPP，完全緩解率為16.7%，總有效率為62.5%，治療8周后血清IL-17的降低幅度不顯著，而IL-23和TNF-α降低幅度大，提示環(huán)孢素可能與調節(jié)IL-23和TNF-α有關。最近有一項研究[16]對比了環(huán)孢素、阿維A和MTX的療效和安全性，其中環(huán)孢素起效速度最快、療效最好。阿維A和MTX的療效相似，阿維A的緩解期更長，但不良反應相對較多。

3.3阿普斯特 阿普斯特是一種口服磷酸二酯酶-4抑制劑，被美國食品藥品監(jiān)督管理局批準用于治療慢性斑塊型銀屑病和銀屑病關節(jié)炎，但不用于PPP。盡管如此，仍有一些難治性PPP患者成功地接受了阿普斯特治療，在常規(guī)治療失敗的情況下，阿普斯特可能是一種可行選擇。最近在一項Ⅱ期多中心開放標簽研究[17]中，21例患者口服阿普斯特20周后，PPPASI顯著下降，與基線相比，每位患者的膿皰總數(shù)顯著減少，皮膚病生活質量指數(shù)評分也顯著降低，總體耐受性良好，未發(fā)生嚴重不良事件。另有2篇病例報告報道[18-19]使用阿普斯特成功治療了PPP。這些研究的積極結果提示應進一步研究阿普斯特在PPP中的療效。

3.4托法替尼 托法替尼是一種口服的JAK抑制劑，可有效抑制JAK1和JAK3的活性。在一項前瞻性研究[20]中，發(fā)現(xiàn)托法替尼緩解了SAPHO綜合征患者PPP的癥狀，但還需要進一步的研究來證實這一結果。另有3例病例報道[21]使用托法替尼成功治療PPP。托法替尼有效改善PPP的機制尚不完全清楚，未來有必要進一步探討托法替尼和其他JAK抑制劑在PPP中的作用。

3.5TNF-α抑制劑 在以往的試驗中，用于治療PPP的TNF-α抑制劑包括依那西普，阿達木單抗和英夫利西單抗等。一項回顧性研究[22]中，5例使用阿達木單抗治療的患者，2例出現(xiàn)部分緩解；3例使用依那西普治療的患者均無緩解；3例使用英夫利昔單抗的患者，1例出現(xiàn)部分緩解。雖然以往的文獻顯示,TNF-α抑制劑對PPP有一定療效，但數(shù)據(jù)非常有限。同時，有文獻表明使用此類生物制劑會誘發(fā)或惡化PPP，且并非罕見現(xiàn)象，這似乎是一種抗TNF類效應，可能是由于過度抑制TNF-α導致皮膚TNF-α釋放增加所致[1]，故其療效和安全性需要進一步確認。

3.6IL-12/23抑制劑 烏司奴單抗是一種針對IL-12和IL-23共同的p40亞基的單克隆抗體，它阻止其與受體的相互作用，并阻斷細胞因子的產生。關于烏司奴單抗治療PPP，一些病例報道了其積極的療效。 有研究[23]顯示，9例PPP患者使用烏司奴單抗16周后，5例患者出現(xiàn)完全緩解，4例患者出現(xiàn)部分緩解，局部和系統(tǒng)治療無效的PPP患者可通過烏司奴單抗得到充分控制。Buder等[24]報告，9例受試者中有4例患者的PPPASI改善了75%，2例患者在24周后皮損完全消退，未觀察到任何嚴重不良反應。

3.7IL-23抑制劑 IL-23抑制劑古塞奇尤單抗在日本被批準用于治療PPP，成為第一個被批準用于PPP治療的生物制劑，批準劑量為100 mg，在第0周和第4周皮下注射，此后每8周注射1次[25]。Terui等[26]在2018年發(fā)表了一項隨機、雙盲、安慰劑對照臨床試驗結果，有49例PPP患者參與，結果表明，與安慰劑組相比，古塞奇尤單抗組在第16周時，主要終點PPP嚴重程度指數(shù)總分平均值較基線顯著降低，且積極療效一直維持到第24周。2019年，一項Ⅲ期臨床試驗結果[27]表明，與安慰劑組相比，古塞奇尤單抗 100 mg組在第16周時，PPPASI-50反應顯著，古塞奇尤單抗200 mg組的結果不顯著；在第52周，觀察到100、200 mg組的PPPASI和PPP嚴重程度指數(shù)得分進一步降低，總體幸福感和生活質量得到改善，這項Ⅲ期臨床試驗證實了古塞奇尤單抗對中重度PPP患者的治療潛力。

3.8IL-17抑制劑 在IL-17抑制劑中，司庫奇尤單抗已被用于PPP治療的研究。一項多中心、隨機、雙盲臨床試驗[28]，將司庫奇尤單抗 300 mg、150 mg以及安慰劑治療PPP的療效進行了比較，在第52周，接受300 mg 司庫奇尤單抗治療的患者中，共有41.8%達到PPPASI-75,43.1%皮膚病生活質量指數(shù)評分緩解為0或1， 300 mg 司庫奇尤單抗在此實驗中治療顯示了良好的療效。在另一項隨機對照試驗[29-30]中，205例受試者以1∶1∶1隨機接受司庫奇尤單抗 300 mg、150 mg或安慰劑治療，兩組司庫奇尤單抗療效均優(yōu)于安慰劑，其中300 mg組療效最佳，并在隨后的2～5年有持續(xù)的療效。這兩項試驗表明,對于司庫奇尤單抗治療PPP來說，300 mg可能是目前的最佳治療劑量。

IL-17抑制劑布羅達單抗也被用于治療一些PPP患者。在1篇病例報告[31]中，4例PPP患者接受布羅達單抗治療，3例治療無效，1例表現(xiàn)出中度改善并出現(xiàn)不良結果；但由于這4例患者中有3例曾經使用司庫奇尤單抗治療失敗，并且所有患者對之前應用的幾種系統(tǒng)藥物都表現(xiàn)出了頑固性，這些患者可能有相對難治性，并不能完全顯示出布羅達單抗的療效。而Nakao等[32]報道1例PPP患者，在使用布羅達單抗后皮損得到明顯改善。目前，一項關于布羅達單抗對PPP患者療效的Ⅲ期臨床試驗正在日本進行，以進一步確認其療效和安全性[33]。

3.9IL-1抑制劑 阿那白滯素是一種IL-1受體拮抗劑，目前用于風濕性關節(jié)炎、Still病和冷吡啉相關周期性綜合征。有報道[34]2例嚴重PPP患者使用100 mg阿那白滯素皮下注射治療，但分別在3個月和2個月后因缺乏療效和副作用而停止了治療。目前正在進行兩項關于阿那白滯素治療PPP的試驗，以進一步確認其療效和安全性[35]。

3.10IL-36抑制劑 在一項關于IL-36受體拮抗劑spesolimab的Ⅱa期臨床試驗[36]中，盡管未達到主要終點，但后期分析顯示，在病情較嚴重的患者中，與安慰劑相比，spesolimab可使PPP癥狀得到更大改善，這表明使用spesolimab可能是治療嚴重PPP的有效方法；關于spesolimab對PPP療效的Ⅱb期臨床試驗也正在進行中。

4 臭氧納米泡沫治療

最近越來越多的證據(jù)表明，慢性牙源性感染(特別是根尖周病變)與PPP發(fā)生有關。最近在一項研究[37]中也顯示，PPP 與口腔微生物群的生態(tài)失調之間可能存在聯(lián)系，雖然研究無法確定口腔生態(tài)失調與PPP之間的因果關系，但可以以此為突破口尋找新的治療方法。Horiuchi等[38]用臭氧納米泡沫水治療PPP，臭氧納米氣泡水是一種用納米臭氧氣體顆粒處理并具有很強抗菌活性的水，該研究對7例PPP患者進行了為期6個月的口腔沖洗，尤其是在牙周區(qū)域，每晚使用10～20 mL臭氧納米泡沫水沖洗幾分鐘，觀察到6例患者的皮損在大約3～4個月的治療期內完全治愈，說明臭氧納米泡沫水對皮損有良好抑制作用，可能成為治療PPP的一種新方法。

5 小結

PPP屬于局限性膿皰型銀屑病的一種，對患者生活影響較大，治療棘手，尚無標準治療方案。除傳統(tǒng)外用藥物(糖皮質激素、維生素D3衍生物)、物理療法(PUVA、NB-UVB、UVA1、Grenz射線)及系統(tǒng)藥物(維A酸類、環(huán)孢素)外，生物制劑(分別針對TNF-α、IL-12/23、IL-23、IL-17、IL-1及IL-36的單克隆抗體)、小分子藥物(阿普斯特、托法替尼)及臭氧納米泡沫治療等新型藥物或療法的開發(fā)為PPP的治療帶來了新的希望，但因現(xiàn)階段臨床應用病例數(shù)量相對有限，其有效性及安全性尚需進一步的研究去證實。