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    度普利尤單抗治療以泛發(fā)結(jié)節(jié)性癢疹為主要表現(xiàn)的兒童中重度特應(yīng)性皮炎療效分析

    2023-03-23 07:02:58鄧維蘇偉李倩劉曉雁
    關(guān)鍵詞:特應(yīng)結(jié)節(jié)性回顧性

    鄧維,蘇偉,李倩,劉曉雁

    特應(yīng)性皮炎(atopic dermatitis, AD)是一種慢性、復(fù)發(fā)性、瘙癢性炎癥皮膚病。AD在兒童中發(fā)病率高,嚴(yán)重影響患兒及家庭成員的日?;顒?dòng)和生活質(zhì)量[1]。結(jié)節(jié)性癢疹(prurigo nodularis, PN)是不常見(jiàn)的慢性瘙癢性皮膚病,皮疹特征為對(duì)稱(chēng)分布、堅(jiān)實(shí)的多發(fā)瘙癢性結(jié)節(jié)。PN是發(fā)生于部分慢性瘙癢患者的一種獨(dú)特反應(yīng)模式,由長(zhǎng)時(shí)間不斷抓撓所致。易感因素包括伴有嚴(yán)重瘙癢的皮膚病、全身性疾病、精神疾病等[2]。目前認(rèn)為AD與PN存在發(fā)病機(jī)制與臨床表現(xiàn)的重疊。半數(shù)成年期及幾乎所有兒童期泛發(fā)性PN均有AD病史[3]。PN分為特應(yīng)相關(guān)結(jié)節(jié)性癢疹(atopic prurigo nodularis, APN)及非特應(yīng)相關(guān)結(jié)節(jié)性癢疹(non-atopic prurigo nodularis, NAPN)兩種類(lèi)型。APN與AD密切相關(guān),伴有皮膚對(duì)各種環(huán)境過(guò)敏原的超敏反應(yīng)(與AD患者表現(xiàn)出的模式相似),且發(fā)病年齡較輕,而NAPN組發(fā)病年齡較大,對(duì)這些過(guò)敏原沒(méi)有任何超敏反應(yīng)[4]。亦有學(xué)者認(rèn)為APN是AD的一種特殊重癥亞型[5]。中國(guó)兒童特應(yīng)性皮炎診療共識(shí)(2017版)提到癢疹是AD的不典型臨床表現(xiàn),中國(guó)特應(yīng)性皮炎診療指南(2020版)指出癢疹是AD的一種皮損表現(xiàn)[6-7]。

    絕大多數(shù)嚴(yán)重、長(zhǎng)期患有AD的兒童病情可以通過(guò)適當(dāng)?shù)耐庥盟幹委熅徑?,少?shù)重癥患兒需聯(lián)合系統(tǒng)應(yīng)用激素或者免疫抑制劑來(lái)控制病情,但其可能產(chǎn)生的不良反應(yīng)及超說(shuō)明書(shū)使用往往使得患兒家長(zhǎng)擔(dān)憂(yōu)且無(wú)法長(zhǎng)期獲益。度普利尤單抗是一種全人源化的IgG4亞類(lèi)單克隆抗體,通過(guò)抑制IL-4和IL-13,有效阻斷AD皮膚屏障破壞的2型炎癥反應(yīng),從而達(dá)到治療AD的作用[8]。度普利尤單抗已在我國(guó)獲批上市用于6歲及以上中重度AD。由于應(yīng)用效果顯著且無(wú)免疫抑制,無(wú)需進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測(cè),是兒童AD系統(tǒng)治療的首要選擇。本研究回顧性分析度普利尤單抗治療以泛發(fā)型結(jié)節(jié)性癢疹為主要表現(xiàn)的兒童中重度AD的療效及安全性,以期尋找對(duì)該亞型兒童中重度AD有效且安全的新治療方案。

    1 研究對(duì)象與方法

    1.1研究對(duì)象 納入2021年1月-2021年12月在首都兒科研究所附屬兒童醫(yī)院皮膚科門(mén)診診斷為中重度AD且皮疹類(lèi)型以泛發(fā)結(jié)節(jié)性癢疹為表現(xiàn)的患兒。納入標(biāo)準(zhǔn):①年齡2~18歲;②診斷符合Williams診斷標(biāo)準(zhǔn)[9];③皮損類(lèi)型以泛發(fā)結(jié)節(jié)性癢疹表現(xiàn)為主(皮疹包含≥30處癢疹結(jié)節(jié),累及面頸部、軀干、上肢、下肢中≥2個(gè)部位),同時(shí)合并不同程度屈側(cè)濕疹;④所有患兒經(jīng)過(guò)≥1個(gè)月連續(xù)外用中強(qiáng)效糖皮質(zhì)激素藥膏和/或≥2倍常規(guī)劑量口服抗組胺藥和/或口服糖皮質(zhì)激素治療后仍療效不佳或不耐受;⑤規(guī)范接受度普利尤單抗治療4次,隨訪4次,未同時(shí)系統(tǒng)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑及其他生物制劑。排除標(biāo)準(zhǔn):①對(duì)度普利尤單抗不耐受及成分過(guò)敏者;②不符合AD Williams診斷標(biāo)準(zhǔn)的小兒癢疹。本研究為回顧性研究,回顧性收集患兒的基本資料及臨床信息,包括患兒性別、年齡、病程、外用藥治療方案、不良反應(yīng)等。由于度普利尤單抗治療6歲以下患兒為超說(shuō)明書(shū)年齡使用,所有入組患兒治療前均由監(jiān)護(hù)人簽署知情同意書(shū)。

    1.2治療方案 納入患兒接受度普利尤單抗[商品名:達(dá)必妥,300 mg(2.0 mL/支),法國(guó)賽諾菲公司生產(chǎn)]治療。13例患兒中9例患兒體重為15~30 kg,予初始劑量600 mg,后維持劑量300 mg、4周皮下注射1次;4例患兒體重<15 kg,予初始劑量300 mg,后維持劑量300 mg,4周皮下注射1次。治療期間可局部使用潤(rùn)膚劑、中弱效糖皮質(zhì)激素、鈣調(diào)磷酸酶抑制劑及磷酸二酯酶4抑制劑外用。首次注射前,患兒監(jiān)護(hù)人簽署知情同意書(shū),首次及第二次注射后在醫(yī)院觀察1 h, 后續(xù)注射可由患兒家屬在家參考注射視頻自行完成,并于網(wǎng)絡(luò)遠(yuǎn)程視頻門(mén)診復(fù)診進(jìn)行AD病情嚴(yán)重程度,瘙癢嚴(yán)重程度及生活治療后評(píng)分,同時(shí)報(bào)告有無(wú)不良反應(yīng)及突發(fā)情況。

    1.3研究方法 回顧性分析患兒第0、4、8、12、16周不同時(shí)期濕疹面積和嚴(yán)重程度指數(shù)(EASI),瘙癢的視覺(jué)模擬評(píng)分(VAS),兒童皮膚病生活質(zhì)量指數(shù)(CDLQI)及失眠嚴(yán)重指數(shù)量表(ISI)[10]。瘙癢程度VAS(模擬視覺(jué))評(píng)分法:要求患兒或其家長(zhǎng)在紙上繪制一條橫線(xiàn),約為10 cm,左端為0分,右端為10分,基于自身瘙癢感覺(jué),患者于橫線(xiàn)中進(jìn)行標(biāo)記,標(biāo)記位置讀數(shù)即VAS評(píng)分。0分為無(wú)瘙癢,1~2分為極輕度瘙癢,3~5分為輕度瘙癢,6~8分為中度瘙癢,9~10分為重度瘙癢。生活質(zhì)量評(píng)分法:采用兒童CDLQI量表,共包含10個(gè)問(wèn)題,回顧性評(píng)價(jià)過(guò)去1周內(nèi)皮膚疾病相關(guān)生活質(zhì)量,各問(wèn)題得分相加即為總分,最高30分,由患兒或家長(zhǎng)回答,總分越高提示患者的生活質(zhì)量越差。0~1分表示疾病對(duì)生活質(zhì)量無(wú)影響,2~6分為輕度影響,7~12分為中度影響,13~18分為重度影響,19~30分為極重度影響。失眠嚴(yán)重程度指數(shù)評(píng)分法:采用ISI評(píng)分法,包括 7 個(gè)條目,用于評(píng)估受試者睡眠障礙的性質(zhì)和癥狀。0~7分為無(wú)臨床意義的失眠,8~14分為亞臨床失眠,15~21分為中度臨床失眠,22~28分為重度臨床失眠。同時(shí)收集患兒注射后不良反應(yīng)報(bào)告。

    2 結(jié)果

    共收集13例患者,基線(xiàn)特征:年齡(5.54±3.13)歲,其中男10例,女3例(表1)。治療后第4、8、12、16周AD患兒EASI、VAS、DLQI和ISI評(píng)分均出現(xiàn)顯著下降。EASI評(píng)分基線(xiàn)為26.25±5.44,經(jīng)1次注射后第4周降至17.75±4.10,第8、12、16周繼續(xù)穩(wěn)定且連續(xù)下降,分別為11.63±2.39、9.33±2.65和6.35±2.74,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.000)。VAS評(píng)分基線(xiàn)為9.00(9.00,9.00),經(jīng)1次注射治療后出現(xiàn)直線(xiàn)下降至3.00(2.00,3.00),第8、12、16周維持穩(wěn)定低水平,分別為2.00(2.00,3.00)、2.00(1.00,2.00)和1.00(1.00,2.00),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.001)。CDLQI評(píng)分基線(xiàn)為30.00(29.50,30.00),經(jīng)1次注射治療第4周迅速降至15.00(14.50,16.00),第8、12、16周維持連續(xù)且穩(wěn)定下降,分別為10.00(9.50,11.00)、5.00(4.50,5.00)和1.00(0.50,1.00),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.001)。ISI評(píng)分基線(xiàn)為24.00(22.50,25.00),經(jīng)1次注射治療后出現(xiàn)直線(xiàn)下降,第4周降至6.00(5.50,7.00),第8、12、16周維持穩(wěn)定低水平,分別為3.00(2.00,3.00)、2.00(1.00,2.00)和1.00(0.00,1.00),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.001)(圖1~2)。13例患兒均接受4次注射共16周度普利尤單抗治療,皮損和瘙癢均顯著改善(圖3~4)。1例患兒出現(xiàn)干眼癥樣表現(xiàn),1例患兒出現(xiàn)注射部位輕度疼痛,余患兒未見(jiàn)不良事件。

    表1 13例患兒基本資料Tab.1 Basic data of 13 children

    VAS; CDLQI; EASI; ISI圖1 各項(xiàng)評(píng)分高低圖Fig.1 Scoring chart of each scale

    Erythema before injection; The redness obviously receded 8 hours after injection; Desiccation occured 24 hours after injection;Skin erythema subsided and desquamation improved after 4 weeks of injection;Skin lesions subsided completely after 16 weeks of injection圖3 患兒度普利尤單抗治療前后Fig.3 Before and after dupilumab treatment in a child

    ~Before treatment;~The skin lesions were significantly reduced after 16 weeks of treatment圖4 度普利尤單抗治療前后臨床表現(xiàn)Fig.4 Clinical manifestations before and after dupilumab treatment

    3 討論

    AD與PN在發(fā)病機(jī)制及臨床表現(xiàn)上存在較多重疊。AD的發(fā)病機(jī)制涉及多種因素,包括皮膚屏障異常、固有免疫應(yīng)答缺陷、Th2優(yōu)勢(shì)型適應(yīng)性免疫應(yīng)答和皮膚常駐微生物菌群改變。PN的發(fā)病機(jī)制目前仍未明確,PN的組織學(xué)研究表明,IL-4和IL-13在PN發(fā)病中起著核心作用。因此,PN和AD在參與Th2激活和STAT途徑方面有相似之處[11]。同時(shí)PN患者中AD的高患病率也支持PN可能是一種潛在的特應(yīng)性皮炎亞型的臨床表現(xiàn)[5]。中國(guó)兒童特應(yīng)性皮炎診療共識(shí)(2017版)提到結(jié)節(jié)性癢疹是AD的不典型臨床表現(xiàn)、中國(guó)特應(yīng)性皮炎診療指南(2020版)指出結(jié)節(jié)性癢疹是AD的一種皮損表現(xiàn)[6-7]。

    度普利尤單抗已在國(guó)內(nèi)上市批準(zhǔn)用于6歲及以上中重度AD。2022年6月8日,度普利尤單抗治療6個(gè)月~5歲中重度AD已獲美國(guó)食品藥品監(jiān)督局審批通過(guò),是首款獲批可治療嬰兒到成人中重度AD的生物制劑。由于度普利尤單抗無(wú)免疫抑制,因此其在有潛在感染風(fēng)險(xiǎn)的患兒中應(yīng)用無(wú)禁忌。國(guó)內(nèi)外多個(gè)臨床研究顯示,度普利尤單抗治療中重度AD的兒童療效顯著,且耐受性好,是目前AD系統(tǒng)治療中更安全的替代方案[8]。同時(shí)近期多項(xiàng)報(bào)道亦證實(shí),度普利尤單抗可有效減輕成人頑固性PN患者的瘙癢和皮損,度普利尤單抗通過(guò)阻斷IL-4/13炎癥可能有助于控制介導(dǎo)瘙癢的皮膚炎癥,或者阻斷皮膚中不尋常的神經(jīng)免疫相互作用介導(dǎo)的瘙癢-搔抓惡性循環(huán),達(dá)到治療PN的目的[11-12]。

    本研究共納入13例2~15歲以泛發(fā)性PN表現(xiàn)為主的兒童中重度AD患者,所有患兒注射前均已經(jīng)過(guò)≥1個(gè)月連續(xù)外用中強(qiáng)效糖皮質(zhì)激素藥膏仍療效不佳,加用度普利尤單抗注射治療16周后均可顯著改善皮損與瘙癢癥狀。度普利尤單抗在瘙癢癥狀控制方面起效迅速且療效顯著,大部分患兒家長(zhǎng)反饋?zhàn)⑸?周左右瘙癢癥狀即有明顯緩解,2例患兒家長(zhǎng)反饋?zhàn)⑸洚?dāng)晚即已起效,當(dāng)晚未再因瘙癢搔抓而中斷睡眠?;純吼W指數(shù)VAS評(píng)分在首次注射4周后即已從基線(xiàn)的劇烈瘙癢下降至輕度瘙癢或者基本無(wú)瘙癢,12周后達(dá)到基本無(wú)瘙癢。患兒生活質(zhì)量評(píng)分CDLQI在首次注射4周后下降50%,生活質(zhì)量影響程度由極嚴(yán)重影響降至中度影響,16周后達(dá)到輕度或基本不影響生活質(zhì)量。患兒睡眠質(zhì)量ISI評(píng)分在首次注射4周后即已由輕中重度睡眠障礙降至基本恢復(fù)正常。同時(shí)皮疹外觀也逐漸改善,大部分患兒經(jīng)1次注射后可見(jiàn)潰瘍面愈合,2~3次注射后可觀察到癢疹結(jié)節(jié)明顯變軟變薄,顏色變暗,部分癢疹結(jié)節(jié)完全消退。從患兒EASI評(píng)分可以看到皮損恢復(fù)可能需要2~3次注射,因此EASI評(píng)分為持續(xù)平緩改善,與VAS和ISI初次注射后即顯著下降不同。同時(shí)癢疹結(jié)節(jié)皮損的改善除了改善瘙癢后搔抓刺激減少外,還得益于外用中強(qiáng)效糖皮質(zhì)激素藥膏的輔助。部分患兒應(yīng)用度普利尤單抗注射治療后停止使用糖皮質(zhì)激素外涂制劑,家長(zhǎng)訴瘙癢顯著改善,但皮疹改善不明顯,與家長(zhǎng)溝通繼續(xù)使用既往糖皮質(zhì)激素外涂制劑后皮疹獲得穩(wěn)定并持續(xù)改善。

    本研究存在以下局限性:①采用回顧性實(shí)驗(yàn)研究方法,未能匹配標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照組,患兒療效僅可做自身對(duì)照;②樣本量偏小,患兒年齡集中于2~10歲區(qū)間,體重多為15~30 kg,未來(lái)將繼續(xù)延續(xù)目前研究,進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量及體重、年齡分層后比較各組臨床療效差異;③在對(duì)于本組AD患兒的皮疹嚴(yán)重程度評(píng)估方面,EASI評(píng)分法可能低估疾病程度,由于EASI評(píng)分法中皮疹面積對(duì)分值影響較多,而以癢疹為表現(xiàn)的AD皮疹多表現(xiàn)為獨(dú)立丘疹、結(jié)節(jié)、潰瘍,面積占比不大會(huì)導(dǎo)致EASI評(píng)分偏低。因此本觀察同時(shí)進(jìn)行了VAS、CDLQI、ISI評(píng)分以從生活質(zhì)量、瘙癢指數(shù)和睡眠情況多方面評(píng)估患兒病情。未來(lái)將投入更多精力找出最適合以癢疹為表現(xiàn)的AD患兒病情程度的評(píng)估方法。

    本項(xiàng)研究中度普利尤單抗的安全性與國(guó)外研究較為一致,其整體安全性良好,與安慰劑相當(dāng)。除1例患兒報(bào)告有輕度干眼癥以外,1例患兒出現(xiàn)注射部位輕度疼痛,未報(bào)告其他不良事件。

    綜合本研究結(jié)果,度普利尤注射治療兒童癢疹型中重度AD的療效顯著,首次注射后可迅速緩解瘙癢,治療16周顯著改善瘙癢及皮損嚴(yán)重程度。目前安全性分析結(jié)果未見(jiàn)明顯不良反應(yīng)。可期待進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量及觀察停藥后復(fù)發(fā)情況評(píng)估其長(zhǎng)期使用療效。

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