人工智能在皮膚病理診斷中的應(yīng)用

陳天成，劉祎，潘煒華，廖萬清

隨著美國斯坦福大學(xué)論文“深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(deep neural networks, DNN)在皮膚癌診斷上達(dá)專家水平”的報(bào)道[1]，人工智能再一次引起各界廣泛關(guān)注。陸前進(jìn)等設(shè)計(jì)的皮膚病人工智能輔助診療綜合平臺開啟了人工智能在我國皮膚病輔助診斷的先河[2]。全玻片數(shù)字掃描技術(shù)(whole slide imaging, WSI)[3]和卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(convolutional neural networks, CNN)算法的出現(xiàn)，為皮膚病理的人工智能診斷提供了有力支撐。

在過去幾年中，人工智能在數(shù)字組織病理圖像(digital histopathology images)診斷上取得了重大進(jìn)展[4]。雖然組織病理數(shù)據(jù)分析的人工智能仍處于研究階段，但最近歐洲和美國監(jiān)管機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)了人工智能用于前列腺癌和乳腺癌的輔助診斷，預(yù)示著人工智能將更廣泛地進(jìn)入組織病理學(xué)的臨床診斷領(lǐng)域，包括皮膚病理學(xué)。如果人工智能能夠作為皮膚病理診斷輔助工具應(yīng)用到臨床，不僅可以減輕皮膚病理醫(yī)師的工作量，也能解決皮膚病理醫(yī)師資源稀缺的現(xiàn)狀。然而，在將人工智能從研究轉(zhuǎn)化為臨床實(shí)踐方面仍存在重大挑戰(zhàn)，它在真實(shí)世界的性能是否能夠滿足臨床需求、是否符合倫理、是否能夠?qū)崿F(xiàn)經(jīng)濟(jì)成本與效益的轉(zhuǎn)化仍是值得研究的問題[5]。本文闡述人工智能在皮膚病理診斷中的優(yōu)勢及其在基底細(xì)胞癌、鱗狀細(xì)胞癌、黑素瘤、脂溢性角化、痣等皮膚腫瘤疾病中的實(shí)際應(yīng)用，指出了人工智能應(yīng)用于皮膚病理領(lǐng)域可能的發(fā)展方向。

1 人工智能與卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)

廣義的人工智能是指計(jì)算機(jī)算法對復(fù)雜任務(wù)的表現(xiàn)力,它能夠接收數(shù)據(jù)，將其進(jìn)行分析后輸出一個(gè)答案[5]。機(jī)器學(xué)習(xí)(machine learning, ML)是人工智能的分支，它允許計(jì)算機(jī)通過識別模式對結(jié)果做出預(yù)測并在出錯(cuò)后進(jìn)行自我糾正。機(jī)器學(xué)習(xí)被應(yīng)用于病變的檢測和分類、自動(dòng)圖像分割、數(shù)據(jù)分析、放射特征提取等醫(yī)學(xué)活動(dòng)中[6-8]。深度學(xué)習(xí)是機(jī)器學(xué)習(xí)的分支，它能夠利用神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)算法，準(zhǔn)確識別圖像、聲音和語言等數(shù)據(jù)信息。同時(shí)深度學(xué)習(xí)能夠?qū)?shù)據(jù)信息進(jìn)行分類，發(fā)現(xiàn)相關(guān)性，生成新的數(shù)據(jù)信息，以便做出決策[9-10]，因此其在醫(yī)學(xué)影像分析、健康管理、評估癌癥預(yù)后等醫(yī)學(xué)活動(dòng)中具有很高價(jià)值[11-13]。

深度學(xué)習(xí)主要有三種學(xué)習(xí)方法：①基于卷積運(yùn)算的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)，即卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)；②基于多層神經(jīng)元的自編碼(autoencoder)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)；③以多層自編碼神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的方式進(jìn)行預(yù)訓(xùn)練，并結(jié)合鑒別信息進(jìn)一步優(yōu)化神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)權(quán)值的深度置信網(wǎng)絡(luò)(deep belief network, DBN)。

卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)受到生物學(xué)上多層感知器受體(variants of multi-layer perceptrons)啟發(fā)而產(chǎn)生，傾向于識別原始圖像，是一種專門對視覺刺激做出響應(yīng)的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，在二維圖像分類和目標(biāo)檢測中非常有用。同時(shí)由于卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)能夠提取復(fù)雜的圖像特征，并在無需人工干預(yù)的情況下進(jìn)行結(jié)果預(yù)測，因此它是皮膚病理診斷的理想選擇[14-15]。

2 人工智能在皮膚病理診斷上的優(yōu)勢

皮膚病理高度依賴形態(tài)學(xué)特征，疾病的診斷主要基于視覺圖像，而人工智能在皮膚病理診斷上的優(yōu)勢也主要在于圖像識別。首先人工智能不會像人一樣被感官差異所影響。病理學(xué)家通過肉眼對不同的圖像展開對比分析，從中直接獲得相應(yīng)的信息要素，但在一些表現(xiàn)相似的皮膚病理切片中，讀片時(shí)容易出現(xiàn)誤判的情況。而人工智能將大量的圖像集中存儲起來，通過排列對比分析，獲得最為直觀的數(shù)據(jù)信息，之后將這些數(shù)據(jù)信息存儲在系統(tǒng)中，當(dāng)需要識別結(jié)果的時(shí)候，能夠直接從中獲得參考。與此同時(shí)，人們?nèi)庋圩R別圖像的過程往往都是極為短暫的，并不能長期記憶圖像信息數(shù)據(jù)，而人工智能卻能夠長久保存數(shù)據(jù)并不斷獲取新的數(shù)據(jù)[16-17]。

此外，人工智能可以減少病理診斷周轉(zhuǎn)時(shí)間。例如當(dāng)負(fù)責(zé)活檢的醫(yī)生和負(fù)責(zé)病理診斷的醫(yī)生不在同一地點(diǎn)時(shí)，活檢醫(yī)師可以通過全玻片數(shù)字掃描技術(shù)將病理切片信息快速傳遞給病理醫(yī)師，加快了病理診斷速度[18]。

人工智能還可以提高診斷的準(zhǔn)確率。在甲真菌病中，即便組織切片來自病變的趾甲(指甲)，菌絲和孢子在顯微鏡下通常也是少見的。皮膚科醫(yī)生或者檢驗(yàn)技師對可能是菌絲或孢子的圖像區(qū)域進(jìn)行仔細(xì)檢查，以確定它們是否確實(shí)含有菌絲或孢子，但即使是有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師(技師)也存在一定的漏診率[19]。而人工智能可以對整張圖像進(jìn)行反復(fù)檢查，提高準(zhǔn)確率。

3 人工智能在皮膚病理診斷上的應(yīng)用

第一個(gè)被用于皮膚病理診斷的人工智能產(chǎn)生于1987年，名為TEGUMENT，它能夠輔助診斷包括基底細(xì)胞癌、Spitz痣在內(nèi)的數(shù)十種皮膚病，診斷準(zhǔn)確率達(dá)到了91.8%。但由于捕獲整張切片圖像所需的大量內(nèi)存需求，以及皮膚病理的形態(tài)學(xué)多樣性，TEGUMENT的應(yīng)用較為局限[20]。目前有較多人工智能用于皮膚病理診斷的文獻(xiàn)報(bào)道，但局限于基底細(xì)胞癌、鱗狀細(xì)胞癌、黑素瘤、脂溢性角化、痣等少數(shù)皮膚腫瘤。

3.1基底細(xì)胞癌 Cruz-Roa等[21]開發(fā)出了一套基于深度學(xué)習(xí)的人工智能，用來診斷基底細(xì)胞癌。這套系統(tǒng)集合了圖像學(xué)習(xí)、圖像分類、結(jié)果表述三個(gè)部分。這套系統(tǒng)的一個(gè)新特點(diǎn)是它擴(kuò)展了深度學(xué)習(xí)體系結(jié)構(gòu)，加入了一個(gè)可解釋層。該層的加入有助于區(qū)分癌組織和正常組織，類似于數(shù)字染色，可以聚焦對診斷決策重要的圖像區(qū)域。對于BOF(bag of features)、DCT(discrete cosine transform)、Haar(Haar-based wavelet transform)、proposedlearned-from-data representations四種圖像表示策略的比較結(jié)果表明，proposedlearned-from-data representations方法產(chǎn)生的圖像表示策略具有最佳的整體性能。

Jiang等[22]開發(fā)出一個(gè)基于MOIs(smartphone-captured microscopic ocular images)的模型，能夠識別手機(jī)拍攝的基底細(xì)胞癌的病理圖像，其診斷能力與用全玻片數(shù)字掃描技術(shù)圖像訓(xùn)練出的卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)相當(dāng)，這點(diǎn)提示在皮膚病理圖像的采集上，手機(jī)拍攝是一種方便可行的方式。

Olsen等[23]開發(fā)出一套基于視覺幾何組網(wǎng)絡(luò)(visual geometry group, VGG)的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型，用來分別診斷結(jié)節(jié)型基底細(xì)胞癌、痣和脂溢性角化。在人工智能診斷時(shí)，使用了5種常見腫瘤和炎癥疾病的數(shù)據(jù)圖像。人工智能診斷的準(zhǔn)確率分別為結(jié)節(jié)型基底細(xì)胞癌99.45%、痣99.4%、脂溢性角化100%，平均診斷時(shí)間僅為40 s。這種方法的局限在于只能實(shí)現(xiàn)二分類決策。

3.2鱗狀細(xì)胞癌 Thomas等[24]率先使用可注釋的深度學(xué)習(xí)系統(tǒng)(interpretable deep learning systems)用于鱗狀細(xì)胞癌的診斷，圖像分類的精確度達(dá)到了93.6%～97.9%。這套系統(tǒng)的主要特點(diǎn)在于其將組織分為包括毛囊、汗腺在內(nèi)的12個(gè)有意義的皮膚類別。雖然該方法需要進(jìn)行密集的數(shù)據(jù)標(biāo)記，費(fèi)用也消耗巨大，但該方法可以很容易地?cái)U(kuò)展到執(zhí)行其他基本任務(wù)，如評估分化程度、評估淋巴血管和神經(jīng)周圍浸潤的存在等。

Ianni等[18]研究出一套名為PDLS(pathology deep learning system)的系統(tǒng)，能夠?qū)⑴R床疑似皮膚腫瘤的HE染色標(biāo)本分為鱗狀細(xì)胞癌等4類，分類的準(zhǔn)確性達(dá)到了78%。同時(shí)他們發(fā)現(xiàn)：未經(jīng)處理的原始圖像數(shù)據(jù)雖然很重要，但帶有印記的原始圖像數(shù)據(jù)會影響神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的預(yù)測結(jié)果。例如帶有墨汁的圖像在診斷結(jié)果上會被識別為腫瘤。因此Ianni等認(rèn)為，用于訓(xùn)練神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的數(shù)據(jù)需要經(jīng)過測試和篩選，盡量減少病理學(xué)中的假相關(guān)性。

3.3黑素瘤和痣 Hart等[25]開發(fā)出一套基于卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的人工智能系統(tǒng)，能夠?qū)雲(yún)^(qū)分為傳統(tǒng)型和Spitz型，診斷的敏感性達(dá)到了85%，特異性達(dá)到了99%。該人工智能雖然提高了準(zhǔn)確性，過程卻過于繁瑣(不僅需要識別整張切片信息，而且在識別切片邊緣時(shí)需要仔細(xì)排除微小干擾)。同時(shí)他們也得出一條重要經(jīng)驗(yàn)：在開發(fā)算法時(shí)要讓病理學(xué)家參與分析設(shè)計(jì)，這樣可以更好地優(yōu)化模型。Hekler等[26]開發(fā)出一套基于深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的人工智能系統(tǒng)，用來區(qū)分黑素瘤和痣。結(jié)果顯示，在診斷的一致性上，人工智能要優(yōu)于皮膚病理專家，人工智能的不一致性為18%～20%，而皮膚病理專家的不一致性達(dá)到20%～25%。但由于參與模型訓(xùn)練的皮膚病理專家本身的不一致性較大，訓(xùn)練出來的模型有著較大的提升空間。

Brinker等[27]利用卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)訓(xùn)練出一套能夠用來區(qū)分黑素瘤和痣的系統(tǒng)。與Hekler等不同，Brinker邀請了18名國際知名的病理學(xué)專家對原始圖像進(jìn)行標(biāo)記，病理學(xué)家間的不一致性僅有13.5%，由此訓(xùn)練出來的模型的診斷靈敏度達(dá)到了98%，特異性達(dá)到了88%，實(shí)現(xiàn)了使用少量圖片(HE染色的痣和黑素瘤圖像各50張)訓(xùn)練就能產(chǎn)生出具有高準(zhǔn)確度的人工智能。

Sturm等[28]開發(fā)出一套基于有絲分裂算法的人工智能系統(tǒng)，用來將黑素細(xì)胞病變區(qū)分為痣、交界性病變和黑素瘤。但該算法應(yīng)用時(shí)需要排除大量假陽性有絲分裂(真正有絲分裂，主要是角質(zhì)形成細(xì)胞和炎性細(xì)胞的有絲分裂。假陽性有絲分裂包括黑色素、皮脂腺核、梭形細(xì)胞核，如基質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)樣分化黑素細(xì)胞)。同時(shí)由于用于訓(xùn)練的樣本量過少，識別的準(zhǔn)確性不高。

4 展望

目前人工智能在皮膚病理診斷上已出現(xiàn)了較多應(yīng)用，但局限于基底細(xì)胞癌、鱗癌、黑素瘤、痣、脂溢性角化等少數(shù)疾病，其他常見疾病如銀屑病等，尚未出現(xiàn)相應(yīng)的人工智能。而皮膚病的種類多達(dá)3 000余種，常見皮膚病也有數(shù)十種之多，因此人工智能在皮膚病理診斷中存在很大的發(fā)展?jié)摿Α９P者認(rèn)為有以下幾個(gè)發(fā)展方向：一是實(shí)現(xiàn)皮膚病理診斷的多分類決策；二是將低分辨率的數(shù)據(jù)信息及手機(jī)采集的數(shù)據(jù)用于模型訓(xùn)練；三是將人工智能應(yīng)用于大部分常見病、高發(fā)病，甚至推廣至少見病、低發(fā)病。