兒童黑素瘤診斷進(jìn)展

陳琢，陳戟，畢新嶺

黑素瘤是一種高度惡性的腫瘤，多發(fā)生于皮膚，占皮膚惡性腫瘤第三位；是20 歲以下人群中最常見的皮膚惡性腫瘤。兒童黑素瘤僅占黑素瘤的0.3%～2.0%，兒童惡性腫瘤的1%～3%[1,2]。發(fā)生在兒童的黑素瘤十分罕見，尤其是發(fā)生在青春期前兒童的黑素瘤更是如此，但是在臨床上家長對黑素瘤的恐懼和醫(yī)生對黑素瘤診斷的不確定性迫切需要黑素瘤的診斷依據(jù)。已有一些研究認(rèn)為低齡兒童的黑素瘤對比同一程度青春期兒童及成人黑素瘤來說預(yù)后更好，并有研究提出是否低齡兒童的黑素瘤完全是一個(gè)不同的生物學(xué)范疇[3]。根據(jù)美國2000—2010年間監(jiān)測、流行病學(xué)、最終結(jié)果癌癥注冊中心（Surveillance,Epidemilogoy，an ndResultsCance egistry）的結(jié)果顯示，1 185 名0 ～19 歲的兒童黑素瘤中，0～4歲占4%，5 ～9 歲的占7%，剩下的89%均診斷于10 ～19 歲兒童[4]。一些研究將兒童黑素瘤進(jìn)行分年齡段評價(jià)：11～19歲的青少年黑素瘤和11 歲以下的青春期前兒童黑素瘤。臨床上部分醫(yī)生認(rèn)為兒童不會(huì)發(fā)生黑素瘤，由于這一錯(cuò)誤觀點(diǎn)的存在，故而兒童黑素瘤通常在被確診時(shí)侵犯較深[5]。因此本文就兒童黑素瘤的診斷作一綜述，以期能對臨床醫(yī)生提供幫助。

1 臨床診斷

黑素瘤經(jīng)典的臨床診斷ABCDE法則，即：A（asymmetry，不對稱）；B（borde rregularity，邊界不規(guī)則）；C（colo ariegation，顏色不均一）；D（diameter＞6 mm，直徑＞6 mm）；E（evolving/Changing，進(jìn)展/變化，擴(kuò)大或結(jié)節(jié)狀生長、皮損退行性改變）。

有研究提出，此方法適用于成人及青少年的黑素瘤，但不適用于青春期前兒童黑素瘤[5]。兒童黑素瘤和成人黑素瘤最顯著的一個(gè)臨床差異是顏色。成人及青少年黑素瘤常是色素性的且存在色素不均一，而青春期前兒童的黑素瘤通常是無色素性的，且可模擬良性損害，如疣、化膿性肉芽腫[5]。成人及青少年黑素瘤可以表現(xiàn)為斑疹、丘疹、結(jié)節(jié)等各種形態(tài)，而很多青春期前兒童的黑素瘤通常表現(xiàn)為丘疹或結(jié)節(jié)，甚至在某些研究中青春期前兒童黑素瘤的形態(tài)100%表現(xiàn)為丘疹、結(jié)節(jié)樣。另外，成人黑素瘤常表現(xiàn)為邊界不規(guī)則且直徑大，而兒童黑素瘤邊界常規(guī)則、且境界清楚、直徑≤6 mm[5]。因此Cordoro等[5]提出針對兒童黑素瘤的新ABCD法則，即：A（amelanotic，無色素）；B（bleeding，出血）；B（bumps，腫塊）；C（unifor olor，顏色均一）；D（smal iameter，直徑?。?；D（de novo development，新?lián)p害發(fā)生）。Mitkov 等[6]在此法則中增加了E（evolution，進(jìn)展），即ABBCDDE 法則。

Khorsand 和Sidbury[3]隨后特別強(qiáng)調(diào)了E 的重要性，因?yàn)閺木薮蟮南忍煨院谒丶?xì)胞痣中惡變而來的黑素瘤可僅出現(xiàn)真皮內(nèi)深度的變化而沒有臨床上質(zhì)地或顏色的改變。

此外，青春期前兒童黑素瘤好發(fā)于頭頸部，而成人及青少年黑素瘤好發(fā)于軀干部；但在2018 年最新的一項(xiàng)兒童黑素瘤多中心研究中則認(rèn)為兒童Spitz 痣樣的黑素瘤大部分都是新發(fā)損害，主要位于四肢及頭部，而非Spitz 痣樣黑素瘤由前期的高風(fēng)險(xiǎn)痣發(fā)展而來[7]。兒童黑素瘤女童更多見，而成人黑素瘤男性更多見[5]。對于新發(fā)于兒童的皮膚損害，應(yīng)臨床監(jiān)測數(shù)周后考慮活檢，行組織病理學(xué)檢查。

2 皮膚鏡診斷

近期Carrera 等[7]對兒童和青少年黑素瘤的臨床與皮膚鏡下特征進(jìn)行多中心的研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兒童非Spitz 痣樣黑素瘤的皮膚鏡下表現(xiàn)類似于成人的淺表播散性黑素瘤表現(xiàn)（圖1），表現(xiàn)為：①不規(guī)則的小球；②不典型網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)或缺失網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)；③藍(lán)白色面紗樣結(jié)構(gòu)；④不典型的血管。而兒童Spitz 痣樣黑素瘤的皮膚鏡表現(xiàn)（圖2）包括：①不典型的血管；②亮白色結(jié)構(gòu)。同時(shí)出現(xiàn)紅色及亮白色結(jié)構(gòu)則高度提示為Spitz 痣樣黑素瘤。另外，對于具有Spitz 痣樣組織病理模式的黑素瘤還有一種色素性Spitz 痣樣皮膚鏡下模式（圖3），其皮膚鏡下線索包括：①黑色、藍(lán)灰、深棕色；②外周具有條紋及深色斑點(diǎn)。但這種皮膚鏡與臨床、組織病理學(xué)間的聯(lián)系尚未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Moscarella 等[8]也有類似的研究：潰瘍性結(jié)節(jié)、不典型的血管、亮白色結(jié)構(gòu)、藍(lán)白色面紗樣結(jié)構(gòu)與Spitz 痣樣黑素瘤或非典型Spitz 痣樣腫瘤相關(guān)，而星芒樣模式與Spitz/Reed 痣相關(guān)。

3 組織病理診斷

相對于成人黑素瘤而言，兒童黑素瘤的Breslow 厚度（腫瘤厚度）通常更深，但在兒童黑素瘤中，腫瘤厚度增加、潰瘍形成、有絲分裂率增加并不一定與預(yù)后差相關(guān)，且青春期前兒童黑素瘤中更容易出現(xiàn)組織病理學(xué)上的“結(jié)節(jié)型”黑素瘤，約占27%，而在成人黑素瘤中這一型約占15%，且青春期前兒童黑素瘤有時(shí)很難歸入某一型成人黑素瘤的組織型別，如肢端黑子型、惡性黑子型或淺表播散型[5]。

青春期前兒童黑素瘤常出現(xiàn)未定類型、Spitz 痣樣型或嚴(yán)重的非典型模糊型形態(tài)學(xué)，有時(shí)這種難以界定的形態(tài)可以被稱為惡性潛能未定的黑素細(xì)胞性腫瘤（melanocytic tumors o ncertai alignan otential,melTUMPs）或惡性潛能未定的Spitz痣樣腫瘤、Spitz痣 伴 有 不 典 型 特 征（Spit ev it typica eature，SNAFs）[6]。

4 分子生物學(xué)鑒別

近年來對于成人黑素瘤基因特征的研究已有顯著的進(jìn)展，60%的成人黑素瘤具有致瘤基因v-Raf 小鼠肉瘤病毒致癌基因同源體B（v-Ra urine sacoma viral oncogene homolog B，BRAFV600）突變，20%具有神經(jīng)母細(xì)胞瘤ras病毒致癌基因同源體（neuroblastom as virus oncogene homolog，NRAS）突變，這一發(fā)現(xiàn)也已很快被轉(zhuǎn)化到臨床應(yīng)用，一方面在進(jìn)行成人黑素瘤的診斷中可以來檢測是否存在這些突變，另一方面也已研究出具有針對BRAF突變的靶向治療并已應(yīng)用于臨床[9]。

但對兒童黑素瘤的分子發(fā)病機(jī)制研究仍然顯得一片空白。按照起源來分，兒童黑素瘤可以分為三大類：第一類是兒童傳統(tǒng)的黑素瘤，臨床和組織病理學(xué)特征均與成人間斷日光暴露引起的黑素瘤類似，幾乎不出現(xiàn)在青春期前的兒童中；第二類是從大/巨大先天性黑素細(xì)胞痣上惡變而來，巨大先天性黑素細(xì)胞痣的終生癌變風(fēng)險(xiǎn)為5%～10%，癌變最常出現(xiàn)在10歲前；第三類是Spitz 痣樣黑素細(xì)胞腫瘤，Spitz痣樣黑素瘤和非典型Spitz 腫瘤，這一類的腫瘤臨床過程相對侵襲性低，罕有淋巴結(jié)外轉(zhuǎn)移潛能。

非Spitz 痣樣兒童黑素瘤類似于成人的淺表播散性黑素瘤，具有高負(fù)荷的體細(xì)胞單核苷酸多態(tài)性（somatic single-nucleotide variations，SNVs），主要影響端粒逆轉(zhuǎn)錄基因啟動(dòng)子并激活B-Raf原癌基因，絲氨酸/蘇氨酸激酶基因突變[10]。Lu 等[11]對兒童和青少年黑素瘤的基因研究結(jié)果進(jìn)一步支持這一觀點(diǎn)，并發(fā)現(xiàn)超過80%的這一類青少年中出現(xiàn)的傳統(tǒng)黑素瘤的SNVs與紫外線（ultraviolet，UV）損傷一致；而由先天性痣上惡變來的黑素瘤具有活化的NRAS Q61突變，而無TERT-p突變。

圖1青少年黑素瘤皮膚鏡下表現(xiàn)[7]

圖2 Spitz痣樣黑素瘤皮膚鏡下表現(xiàn)[7]

圖3色素性Spitz痣樣模式[7]

Spitz 痣樣黑素瘤主要表現(xiàn)為染色體重排，激酶信號(hào)活化，缺乏端粒逆轉(zhuǎn)錄基因啟動(dòng)子突變，提示它與非Spitz 痣樣黑素瘤的致病機(jī)制不一樣[10]，但是有報(bào)告1例具有血行轉(zhuǎn)移的Spitz痣樣的黑素瘤患者出現(xiàn)了端粒逆轉(zhuǎn)錄基因啟動(dòng)子突變，提示若在Spitz 痣樣黑素細(xì)胞性損害中出現(xiàn)端粒逆轉(zhuǎn)錄基因啟動(dòng)子突變，則需警惕其具有播散傾向[10]。

分子標(biāo)志可有助于鑒別一些診斷模糊的黑素細(xì)胞性腫瘤，這在兒童中顯得很有幫助[5]。如，HRAS突變發(fā)生于4.5%～29%的Spitz 痣中而不出現(xiàn)在Sptiz痣樣黑素瘤中，而BRAF和NRAS突變對黑素瘤更具特異性，很少出現(xiàn)在Spitz 痣中。另外，CKIs抑制子（inhibitors o KIs，INK4A）基因的缺失及KIT 基因的獲得出現(xiàn)在兒童黑素瘤中。此外，比較基因組雜交和熒光原位雜交（fluorescence i it ybridization，F(xiàn)ISH）可用于鑒別黑素瘤及melTUMPs和SNAFs[12]。

5 小結(jié)與展望

有關(guān)兒童黑素瘤的研究在我國尚有較大的空白，隨著黑素瘤逐年發(fā)病率的增高，家長對兒童黑素瘤警惕性的不斷提高，建議臨床醫(yī)生轉(zhuǎn)變既往一直認(rèn)為兒童不會(huì)出現(xiàn)黑素瘤的觀點(diǎn)。對于新發(fā)于兒童的皮膚損害，應(yīng)臨床監(jiān)測數(shù)周后考慮活檢行組織病理學(xué)檢查。對于發(fā)育不良痣等高風(fēng)險(xiǎn)痣應(yīng)定期隨診，進(jìn)行臨床、皮膚鏡觀察。對于組織病理學(xué)診斷有困難的患者，可以借助一些分子標(biāo)志來鑒別。