慢性HBV感染合并脂肪肝對疾病進展的影響

李哲宇，王富春，李俊峰

1.蘭州大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院（蘭州730000）；2.蘭州大學(xué)第一醫(yī)院 肝病科（蘭州730000）；3.蘭州大學(xué)第一醫(yī)院 傳染病研究室（蘭州 730000）

據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計，目前全球約有2.57 億慢性HBV 感染者[1]。而非酒精性脂肪性肝?。╪on-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）現(xiàn)已逐漸成為慢性肝病最常見的病因，其全球患病率為25.24%[2]。NAFLD 是由非酒精性脂肪肝（non-alcoholic fatty liver，NAFL）、非酒精性脂肪性肝炎（non-alcoholic steatohepatitis，NASH）、肝硬化和肝細胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）組成的譜系[3]。為了更好地描述代謝相關(guān)性肝病，2020 年初，來自22個國家的國際專家小組提出了代謝紊亂相關(guān)脂肪肝疾?。╩etabolic-dysfunction-associated fatty liver disease，MAFLD）的概念，有著新的診斷標(biāo)準，但與NAFLD 存在一定重疊——同樣以肝脂肪變性為基礎(chǔ)，但不以飲酒或存在其他肝臟疾病作為排除標(biāo)準，而是存在三項標(biāo)準（超重/肥胖、存在2 型糖尿病，或有代謝失調(diào)的證據(jù)）之一[4]。

慢性乙型病毒性肝炎（chronic hepatitis B，CHB）對NAFLD發(fā)病率影響尚不完全清楚[5-6]，尚無研究認為其可增加NAFLD 發(fā)病的風(fēng)險。而CHB 作為有明確病原體的傳染病，很難認為其發(fā)病率可被NAFLD影響。盡管無發(fā)病率方面的互相促進，CHB并發(fā)NAFLD仍然較為常見[7]。明確CHB與NAFLD合并后對各自疾病本身自然史的影響，對指導(dǎo)日益增多的CHB合并NAFLD病人臨床管理具有重要意義。

1 慢性HBV感染對NAFLD自然進程的影響

近年研究發(fā)現(xiàn)，CHB對NAFLD中脂肪變性和炎癥及纖維化的影響或許存在區(qū)別，但其內(nèi)在原因尚不明確。

1.1 慢性HBV感染對NAFLD脂肪變性程度的影響

根據(jù)目前的研究證據(jù)，慢性HBV 感染或許抑制NAFLD 脂肪變性。在具有較高比例的中老年男性隊列研究中發(fā)現(xiàn)，CHB 可能抑制其肝脂肪變性的發(fā)展[6]。雖然結(jié)論受限于納入人群的特征和超聲檢查的缺陷[8]，但在經(jīng)活檢證實的兒童橫斷面研究中也同樣發(fā)現(xiàn)，CHB 使NAFLD 病人發(fā)生嚴重脂肪變性的可能性下降[9]。

CHB抑制NAFLD脂肪變性的作用機制尚不明確，脂聯(lián)素（可降低肝內(nèi)甘油三酯含量）[10]可能參與其中。NAFLD 病人的脂聯(lián)素水平下降，且隨著脂肪變性程度加重而進一步下降[11-12]，可上調(diào)脂聯(lián)素水平的慢性HBV 感染[13]或許由此間接影響病人脂質(zhì)代謝而減輕NAFLD 的脂肪變性，值得一提的是，作為NAFLD 危險因素的2 型糖尿病[14]，脂聯(lián)素對其也有保護作用[15]，但與脂聯(lián)素相關(guān)的具體機制仍有待于進一步驗證。此外，HBV 的裝配消耗肝內(nèi)脂質(zhì)而直接影響脂質(zhì)代謝[9]，或CHB 病人具有相對健康的生活方式，也是可能的解釋，但均有研究將其排除后發(fā)現(xiàn)對結(jié)論無影響[9，16]。

在活檢證實肝脂肪變性的橫斷面研究中，隱匿性HBV 感染（HBsAg 陰性，HBV DNA 陽性）與NASH 脂肪變性嚴重程度無關(guān)[17]。肝內(nèi)甘油三酯堆積促進NAFLD脂肪變性[18]，而肝內(nèi)游離脂肪酸而非甘油三酯的堆積，被認為是NASH肝損的主要原因[19]，NASH脂肪變性的特殊性或許是前后結(jié)論不一致的原因。

1.2 慢性HBV 感染對NAFLD 炎癥和纖維化進展的影響

目前尚無研究顯示慢性HBV 感染可抑制NAFLD炎癥和纖維化進展。肥胖病人的橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，隱匿性HBV 感染促進NAFLD 病人NASH（除脂肪變性）——小葉炎癥，氣球樣變的發(fā)生；且發(fā)生肝纖維化的風(fēng)險也上升[17]。在納入CHB 病人的橫斷面研究中，結(jié)論無差異，認為CHB 使NAFLD 病人纖維化分期上升[20]。二者納入的肝活檢樣本均全部患有NAFLD，但在并非全部為NAFLD 的病人中，有橫斷面研究發(fā)現(xiàn)NASH 炎癥和纖維化程度與HBV病毒載量無關(guān)[21]。研究未排除NAFLD 可使CHB 病人HBV DNA 水平下降[22-23]的干擾因素，由此低估了病毒載量與NASH 炎癥和纖維化程度的關(guān)聯(lián)性，可能是結(jié)論產(chǎn)生差異的原因。

值得注意的是，抑制肝內(nèi)甘油三酯合成，可使肝脂肪變性減輕而NASH和纖維化加重[24]，或許對應(yīng)著上調(diào)脂聯(lián)素水平的慢性HBV 感染[13]對NAFLD 脂肪變性和NASH及纖維化影響作用的差別。

2 NAFLD對慢性HBV感染自然進程的影響

盡管抗病毒治療后，CHB 病人的長期預(yù)后得到改善，但發(fā)生纖維化和HCC 的風(fēng)險并未完全消除。且NAFLD 中不同的病理改變對慢性HBV 感染的影響目前尚無統(tǒng)一結(jié)論。

2.1 NAFLD 對慢性HBV 感染相關(guān)肝纖維化進展的影響

以瞬時彈性成像測量肝臟硬度值（liver stiffness measurement，LSM）作為肝纖維化評價標(biāo)準，發(fā)現(xiàn)非肝硬化的CHB 合并MAFLD 病人的LSM 更高，但隨著時間推移與無MAFLD組間差異消失[22]，該研究中多數(shù)病人隨訪期間HBV DNA 水平和ALT 均升高。而在低病毒血癥（血清HBV DNA＜2 000 IU/mL）且ALT 正常的CHB 病人中，發(fā)現(xiàn)嚴重的肝脂肪變性對CHB 病人的纖維化有促進作用[25]，這與前者的發(fā)現(xiàn)不一致。

除外納入的CHB 病人特征不同，其矛盾原因可能如下：前者未排除CHB抑制脂肪肝病人脂肪變性[6，9]這一混雜影響——未給出隨訪過程中病人脂肪變性程度變化數(shù)據(jù)，而中重度肝脂肪變性增加了無明顯纖維化病人的LSM 值，輕度脂肪變性對LSM 影響不顯著[26]。前者可能減輕的脂肪變性使組間LSM 去偏差，最終使差異消失。而后者通過對比持續(xù)嚴重脂肪變性和持續(xù)無脂肪變性亞組間纖維化程度的進展率，排除了脂肪變性程度變化的干擾，也一定程度排除了LSM 在脂肪變性病人中值偏高的干擾。

以肝臟病理活檢評估肝纖維化的橫斷面研究，發(fā)現(xiàn)NASH（除脂肪變性外）——小葉炎癥和氣球樣變促進CHB病人纖維化進展[27]。因為NASH發(fā)生顯著纖維化時肝內(nèi)脂肪下降[28]，未排除該因素的影響可能使研究低估NASH 中脂肪變性對CHB 相關(guān)纖維化的促進作用。

綜上，NAFLD 促進CHB 相關(guān)纖維化進展，但纖維化進展相關(guān)的NAFLD病理改變是否包括脂肪變性，其結(jié)論尚未統(tǒng)一。

2.2 NAFLD對慢性HBV感染相關(guān)HCC進展的影響

以非侵入性手段評估肝脂肪變性和纖維化，在晚期肝纖維化/肝硬化存在的條件下，嚴重脂肪變性的CHB患者發(fā)生HCC的風(fēng)險下降[29]。以僅評價肝脂肪變性程度的病理活檢來納入NAFLD病人，同樣在有肝硬化時，卻發(fā)現(xiàn)脂肪肝與CHB 患者的HCC 發(fā)病無關(guān)[30]。兩項類似研究卻得出不同結(jié)論，NASH發(fā)生顯著纖維化時肝內(nèi)脂肪下降[28]可能是其原因之一——肝硬化存在的條件下，脂肪變性程度越低，其NAFLD中NASH比例越高，在分別對比了有無嚴重肝脂肪變性和有無脂肪肝的兩項研究中，前者NASH 與NAFL 比例差別更大，后者差別相對更小，而使結(jié)論不同。因此兩項研究或可共同解釋為，NASH比NAFL更易促進CHB相關(guān)HCC風(fēng)險。

NASH可能無或少有脂肪變性[19]和NASH較NAFL更易發(fā)生HCC[2]，均為上述解釋提供了依據(jù)。此外，經(jīng)肝活檢證實的橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，NASH 小葉炎癥，氣球樣變可增加CHB相關(guān)HCC的發(fā)病風(fēng)險，而脂肪變性與HCC發(fā)病無關(guān)[31]。該發(fā)現(xiàn)與上述解釋達成一致。

此外，認為與CHB 相關(guān)HCC 發(fā)生無關(guān)的NAFLD或NASH 中脂肪變性，在平衡包括糖尿病在內(nèi)的代謝因素前，可促進CHB 相關(guān)HCC 的發(fā)生[30-31]，提示作為代謝綜合征肝臟表現(xiàn)的NAFLD 增加CHB 相關(guān)HCC 的風(fēng)險，但肝臟脂肪變性本身與之無關(guān)。

3 HBV的抗病毒治療與NAFLD的互作影響

NAFLD 在接受HBV 抗病毒治療的病人中并不少見，有研究者認為在接受長期抗病毒治療的CHB 病人應(yīng)更警惕NAFLD 的發(fā)生[32]。但HBV 的抗病毒治療與NAFLD之間存在何種互作影響，尚無統(tǒng)一結(jié)論。

3.1 HBV的抗病毒治療對NAFLD的影響

在接受抗病毒治療的CHB病人中，其NAFLD的比例更高[33]，且抗病毒時間越長，其NAFLD 風(fēng)險越高[32]。但抗病毒治療本身是否會升高病人NAFLD 的風(fēng)險尚且存疑。

因為，更傾向于接受抗病毒治療的現(xiàn)狀感染者，無論是否把接受抗病毒治療作為排除因素，其NAFLD風(fēng)險均低于既往感染或無感染者[34-35]。與CHB 抑制NAFLD脂肪變性[6，9]的結(jié)論一致，HBV抗病毒治療升高NAFLD風(fēng)險的現(xiàn)象，可能是緩解的慢性HBV感染作為中間環(huán)節(jié)所引起，但仍需要更進一步的驗證。

3.2 NAFLD對HBV的抗病毒治療效果的影響

以HBsAg血清學(xué)清除作為療效評價指標(biāo)。在兒童和中老年男性病人的縱向研究中，均發(fā)現(xiàn)肝脂肪變性促進HBsAg 血清學(xué)清除[6，9]。而一項男女比例相對均衡的中老年病人隊列研究中，病毒活動靜止期的CHB病人在未使用抗病毒藥物的情況下，也發(fā)現(xiàn)肝脂肪變性促進HBsAg血清學(xué)清除[25]。

以HBV DNA 和肝酶水平作為療效評價指標(biāo)。接受口服抗病毒治療的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，NAFLD 與CHB病人的完全病毒學(xué)應(yīng)答（HBV DNA＜20～100 IU/mL）和/或生化學(xué)應(yīng)答（谷丙轉(zhuǎn)氨酶，男性≤35 U/L，女性≤25 U/L）無關(guān)[36]。

有研究發(fā)現(xiàn)，NAFLD 使CHB 病人HBsAg 水平下降[25]，但對CHB 病人HBV DNA 水平變化趨勢無影響[22-23]。這或許與不同療效評價指標(biāo)產(chǎn)生不同結(jié)論有關(guān)，但具體機制尚不清楚。

綜上，研究發(fā)現(xiàn)NAFLD促進HBV感染的HBsAg清除，但當(dāng)評估療效指標(biāo)為完全病毒學(xué)應(yīng)答和生化學(xué)應(yīng)答時，認為NAFLD對HBV的抗病毒治療無影響。

4 小結(jié)與展望

本文就最新循證醫(yī)學(xué)研究結(jié)果評判認為，慢性HBV 感染與NAFLD 之間既有互相保護的作用又有互相惡化的作用，且其互相惡化的作用更為突出，值得臨床高度重視。深入探究慢性HBV 感染與NAFLD 互作影響的內(nèi)在機制，可為疾病提供潛在的治療靶點。此外，NAFLD 中脂肪變性和NASH 在與慢性HBV 感染的互作影響中存在差別，進一步探究NAFLD 的發(fā)病機制，尤其是NAFL 和NASH 之間的關(guān)系，或許可以為該差別提供新的科學(xué)解釋。

（利益沖突：無）