真武湯治療腎臟疾病的研究進(jìn)展*

李 文 胡 彥 王鎖剛 王光策△

真武湯作為治療陽(yáng)虛水泛證的經(jīng)典名方，由附片、茯苓、芍藥、生姜、白術(shù)等中藥組成，在《傷寒雜病論》中2次提到，分別是太陽(yáng)病篇和少陰病篇，根據(jù)原文所述，雖本證不一、癥狀表現(xiàn)不同，但皆為少陰陽(yáng)虛水泛之證，均可真武湯主之[1]?？梢?jiàn)真武湯臨床應(yīng)用范圍相當(dāng)之廣，牽涉到太陽(yáng)、少陰兩經(jīng)和五臟。真武湯在臨床上的應(yīng)用覆蓋內(nèi)外婦兒等多個(gè)領(lǐng)域，涉及呼吸、循環(huán)、消化、神經(jīng)、泌尿等系統(tǒng)疾病的治療，特別在治療腎臟疾病方面，經(jīng)真武湯及其加味治療后臨床療效滿(mǎn)意且具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，得到很好的運(yùn)用和發(fā)展。本文將近年來(lái)關(guān)于真武湯治療腎臟疾病的臨床及實(shí)驗(yàn)研究綜述如下。

1 臨床應(yīng)用

1.1 慢性腎衰竭慢性腎衰竭是各種慢性腎臟疾病持續(xù)發(fā)展至終末期階段的過(guò)程，伴隨出現(xiàn)代謝毒物排出障礙、水鹽、電解質(zhì)、酸堿平衡紊亂及全身各系統(tǒng)癥狀，最終導(dǎo)致腎臟喪失功能，預(yù)后極差，歸屬于中醫(yī)學(xué)“虛勞”“癃閉”“溺毒”范疇，為本虛標(biāo)實(shí)之證。溫旭等[2]運(yùn)用真武湯加減隨機(jī)對(duì)照治療72例慢性腎衰患者，試驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)真武湯組治療有效率較對(duì)照組顯著提高(P<0.05)，血肌酐、尿素氮、尿酸水平及血清Leptin、脂聯(lián)素表達(dá)水平相對(duì)顯著下降，且檢測(cè)組織中血清SOD、GSH-Px表達(dá)水平較對(duì)照組顯著提高(P<0.05)，改善患者氧化應(yīng)激狀態(tài)，臨床療效確切,保護(hù)腎功能。田止學(xué)等[3]運(yùn)用加味真武湯治療脾腎陽(yáng)虛證(Ⅲ～Ⅳ期)慢性腎衰患者，116例試驗(yàn)結(jié)果顯示：與對(duì)照組比較，真武湯組經(jīng)干預(yù)治療后寒肢冷癥狀評(píng)分、24 h 尿蛋白、尿素氮及血肌酐水平顯著改善，且下調(diào)血清中CTGF和HGF水平 (P<0.01)，延緩腎間質(zhì)纖維化進(jìn)展，改善患者臨床癥狀及相關(guān)指標(biāo)，提高臨床療效，改善腎功能。徐海麗[4]通過(guò)觀察真武湯加味治療慢性腎衰患者臨床療效，發(fā)現(xiàn)真武湯加味改善患者血紅蛋白水平，提高患者營(yíng)養(yǎng)狀況及機(jī)體免疫力，一定程度上延緩慢性腎衰的進(jìn)展。

1.2 慢性腎小球腎炎慢性腎小球腎炎由多種不同病因?qū)е?，以原發(fā)性高血壓、血尿、蛋白尿、水腫為基本臨床表現(xiàn)的原發(fā)性腎小球疾病，其發(fā)病于任何年齡階段，病變進(jìn)展緩慢，病程長(zhǎng)，疾病及腎功能情況呈進(jìn)行性加重，最終導(dǎo)致腎衰竭。其歸屬于中醫(yī)“腰痛”“虛勞”“腎風(fēng)”等范疇。于增利[5]通過(guò)臨床觀察真武湯加味治療脾腎陽(yáng)虛型慢性腎炎患者，發(fā)現(xiàn)真武湯加味明顯降低患者24 h尿蛋白量及尿液紅細(xì)胞水平，明顯改善患者臨床表現(xiàn)。高敏[6]運(yùn)用真武湯加減治療慢性腎小球腎炎患者，120例臨床對(duì)照試驗(yàn)顯示：真武湯組治療總有效率顯著高于對(duì)照組(P<0.05)，完全緩解者所占比例高達(dá)60.0%，治療后24 h尿蛋白及腎功能相關(guān)指標(biāo)較對(duì)照組明顯下降 (P<0.05)，不良反應(yīng)輕，提示真武湯組明顯改善慢性腎炎患者臨床癥狀及腎功能情況，且無(wú)明顯不良反應(yīng)。

1.3 腎病綜合征腎病綜合征是由多種不明原因?qū)е碌囊缘偷鞍籽Y、大量蛋白尿、水腫和高脂血癥為主要特征的腎小球疾病，是臨床中常見(jiàn)且治療棘手的腎臟疾病，其歸為中醫(yī)“水腫”范疇。韓成全[7]運(yùn)用真武湯隨機(jī)對(duì)照治療96例陽(yáng)虛水泛腎病綜合征患者，發(fā)現(xiàn)真武湯組臨床療效顯著優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)，且尿蛋白、血漿白蛋白、血肌酐、尿素氮水平較對(duì)照組明顯改善(P<0.01)，改善腎功能情況，且無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)。劉成彬[8]采用加味真武湯聯(lián)合激素治療腎病綜合征患者56例，對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果顯示：真武湯組24 h尿蛋白定量、肌酐、尿素氮、血脂代謝顯著優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)，表明加味真武湯改善臨床癥狀，恢復(fù)腎功能，調(diào)節(jié)血脂代謝，治療效果明顯優(yōu)于單純激素治療。劉美方等[9]應(yīng)用Meta分析系統(tǒng)評(píng)價(jià)10項(xiàng)運(yùn)用真武湯治療原發(fā)性腎病綜合征隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，結(jié)果顯示真武湯對(duì)腎病綜合征確有療效，有效改善患者臨床癥狀，改善腎功能，提高體內(nèi)白蛋白水平，調(diào)節(jié)血脂代謝，明顯改善患者生活質(zhì)量。

1.4 糖尿病腎病糖尿病腎病是糖尿病晚期階段嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，威脅著糖尿病患者的生命安全及生活質(zhì)量，隨著病情發(fā)展可出現(xiàn)腎功能不全，最終進(jìn)展為尿毒癥。其歸屬中醫(yī)學(xué)“關(guān)格”“消渴”“腎風(fēng)”等范疇。劉雙等[10]運(yùn)用真武湯加味隨機(jī)對(duì)照治療100例糖尿病腎病患者，結(jié)果顯示：真武湯組24 h尿蛋白排泄率、肌酐清除率以及空腹血糖均較對(duì)照組明顯改善，療效顯著優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)，且發(fā)現(xiàn)經(jīng)真武湯加味干預(yù)治療后明顯降低患者體內(nèi)GSH-Px及TGF-β水平，抑制腎間質(zhì)纖維化，保護(hù)腎小球?yàn)V過(guò)屏障功能，并減輕氧化炎癥反應(yīng)，保護(hù)腎臟功能。趙鋒等[11]通過(guò)觀察真武湯加味隨機(jī)對(duì)照治療80例糖尿病腎病患者，發(fā)現(xiàn)真武湯組治療有效率顯著高于對(duì)照組 (P<0.05)，且顯效占比65.0%，24 h尿蛋白及中醫(yī)證候積分及血脂代謝較對(duì)照組明顯改善(P<0.05)，顯著降低血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子水平(P<0.05)，改善毛細(xì)血管的通透性，減輕蛋白尿，改善腎臟組織的腫脹情況，減少蛋白過(guò)量沉積在腎小球基膜區(qū)域，防治腎小球硬化，保護(hù)腎臟組織微血管循環(huán)，恢復(fù)腎臟功能。王冬等[12]Meta分析系統(tǒng)評(píng)價(jià)25項(xiàng)真武湯加味聯(lián)合西醫(yī)治療糖尿病腎病的臨床試驗(yàn)，結(jié)論得出真武湯加味提高臨床治療有效率，改善患者臨床癥狀，且療效明顯優(yōu)于單純西藥治療。

1.5 心腎綜合征心腎綜合征是心、腎其中任意一個(gè)器官出現(xiàn)急、慢性功能障礙導(dǎo)致另一個(gè)器官發(fā)生器質(zhì)或功能損傷的臨床綜合征，發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，兩者相互作用，隨著病情逐漸加重，最終導(dǎo)致心腎功能急劇惡化，造成器官功能衰竭，臨床預(yù)后極差，將其歸屬中醫(yī)學(xué)“心悸”“水氣病”等范疇。方少凡等[13]運(yùn)用真武湯隨機(jī)對(duì)照治療94例心腎綜合征患者，研究結(jié)果顯示：真武湯組治療有效率明顯優(yōu)于對(duì)照組，中醫(yī)證候積分、血肌酐、尿素氮以及B型腦鈉肽相對(duì)明顯降低(P<0.05)，在治療后隨訪5年中發(fā)現(xiàn)真武湯組患者病死率較對(duì)照組顯著下降(P<0.05)，表明真武湯改善患者臨床癥狀，保護(hù)心腎功能，控制病情進(jìn)展，改善患者預(yù)后情況。王慧敏等[14]運(yùn)用真武湯隨機(jī)對(duì)照治療100例Ⅱ型及Ⅳ型心腎綜合征患者，發(fā)現(xiàn)真武湯組中醫(yī)療效有效率明顯優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)，真武湯干預(yù)治療后中醫(yī)證候積分、Lee氏積分、血肌酐、尿素氮相對(duì)顯著降低(P<0.05)，且較對(duì)照組顯著下調(diào)NT-proBNP，對(duì)心功能起一定保護(hù)作用，還發(fā)現(xiàn)真武湯組硫酸吲哚酚水平在各期均出現(xiàn)下降趨勢(shì)，以3b期最為顯著(P<0.05)，減輕其對(duì)心、腎的毒性作用。

1.6 甲狀腺功能減退癥相關(guān)腎病甲狀腺功能減退癥相關(guān)腎病是由遺傳、環(huán)境和內(nèi)源性等多種因素導(dǎo)致了甲狀腺素合成減少、分泌不足或生物效應(yīng)不佳，隨著機(jī)體甲狀腺激素水平的持續(xù)降低導(dǎo)致腎臟結(jié)構(gòu)和功能損害的一類(lèi)綜合征，其歸屬中醫(yī)學(xué)“虛勞”范疇。黃璟等[15]運(yùn)用真武湯隨機(jī)對(duì)照治療58例甲減相關(guān)腎病患者，臨床觀察發(fā)現(xiàn)真武湯組尿檢異常發(fā)生率較對(duì)照組顯著減少，且肌酐、尿素氮水平顯著降低(P<0.05)。表明真武湯改善甲減相關(guān)腎病患者的腎功能及尿液情況。

2 實(shí)驗(yàn)研究

2.1 慢性腎衰竭洪春蘭等[16]探討真武湯治療腎陽(yáng)虛型慢性腎衰大鼠腎臟的保護(hù)機(jī)制，實(shí)驗(yàn)采用嘌呤懸濁液灌胃建立慢性腎衰大鼠模型進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照比較，實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示：真武湯組大鼠一般情況較模型組明顯改善，生化指標(biāo)尿24 h U-TP含量、肌酐、尿素氮水平較模型組顯著降低 (P<0.01),HE染色顯示腎臟病理情況較對(duì)照組有所改善，且真武湯組血清中AQP2含量顯著升高(P<0.01)，可能通過(guò)上調(diào)AQP2 的含量改善腎臟濃縮及重吸收功能，來(lái)維持機(jī)體水鹽代謝平衡。宋偉等[17]同樣采用該模型進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)真武湯組大鼠腎臟組織形態(tài)學(xué)相對(duì)模型組腫脹減輕，薄膜緊密，皮髓界限相對(duì)清楚,腎臟組織病理情況較模型組充血有所減輕，腎小球囊腔稍小，腎小管擴(kuò)張度減輕，纖維組織增生減弱，表明真武湯改善腎臟組織形態(tài)學(xué)改變，減輕組織炎癥，減少腎組織的病理?yè)p傷，延緩慢性腎衰的進(jìn)展。

2.2 慢性腎炎丑安等[18]通過(guò)腹腔植入C-BSA滲透泵構(gòu)建慢性腎炎大鼠模型，實(shí)驗(yàn)隨機(jī)將大鼠分為對(duì)照組、模型組、醋酸潑尼松組、真武湯組高、中、低劑量組，觀察并檢測(cè)各組大鼠一般情況、24 h尿蛋白量、血液生化指標(biāo)及組織免疫熒光。試驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)真武湯各組大鼠一般情況較模型組改善，24 h尿蛋白量、肌酐、尿素氮、血脂水平較模型組顯著降低 (P<0.01)，血清總蛋白、白蛋白水平相對(duì)提高，以高劑量真武湯組最為明顯(P<0.05)。免疫熒光顯示真武湯各組腎小球系膜區(qū)IgG表達(dá)較模型組不同程度的減弱，隨著真武湯濃度增加呈減弱趨勢(shì)。表明真武湯能夠降低患者蛋白尿，改善營(yíng)養(yǎng)狀況，降低肌酐、尿素氮，調(diào)節(jié)血脂代謝，并抑制系膜區(qū)免疫分子IgG表達(dá)，減輕腎臟的免疫病理?yè)p傷，從而對(duì)腎臟功能起到保護(hù)作用。

2.3 腎病綜合征賈評(píng)評(píng)等[19]采用尾靜脈注射阿霉素構(gòu)建腎病綜合征大鼠模型，探討真武湯對(duì)其腎組織保護(hù)機(jī)制，試驗(yàn)結(jié)果顯示：真武湯組一般情況、24 h尿蛋白、肌酐、尿素氮、血脂代謝較模型組明顯改善(P<0.05)，病理形態(tài)病理改變明顯減輕。免疫組化提示真武湯組B7-1分子表達(dá)較模型組減少(P<0.05)，表明真武湯可通過(guò)減少腎組織B7-1分子的表達(dá)水平來(lái)調(diào)節(jié)免疫功能，減輕對(duì)T細(xì)胞的活化刺激，從而減輕腎臟病理?yè)p傷，改善腎功能。舒適等[20]同樣利用上述方法建模進(jìn)行動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)真武湯組大鼠24 h尿蛋白、白蛋白量、血脂代謝較模型組顯著改善 (P<0.05)，真武湯組腎組織中SOD活性，MDA含量相對(duì)明顯減少(P<0.05)，減輕機(jī)體氧化應(yīng)激反應(yīng)，且電鏡觀察腎組織發(fā)現(xiàn)真武湯組基底膜足細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)變化減輕，細(xì)胞腫脹減輕，足突扁平細(xì)胞融合減少。Western blotting顯示真武湯組Nephrin和Podocin蛋白表達(dá)水平較對(duì)照組顯著升高(P<0.05)，表明真武湯可通過(guò)維持并提高podocin和nephrin的表達(dá)水平來(lái)改善腎小球?yàn)V過(guò)功能，減少蛋白尿，減輕腎組織損傷。

2.4 心腎綜合征吳奕章等[21]探討真武湯對(duì)心腎綜合征大鼠模型心腎組織的保護(hù)作用，實(shí)驗(yàn)通過(guò)結(jié)扎左冠狀動(dòng)脈前降支聯(lián)合腎臟大部分切除術(shù)建立模型，實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示：真武湯各組大鼠肌酐、尿素氮較模型組均有不同程度降低(P<0.05)，以高濃度真武湯組尤為顯著，且尿硫酸吲哚酚水平相對(duì)明顯提高，減輕腎小球硬化，有效保護(hù)腎功能。Masson染色、CollagenⅠ、TGF-β免疫熒光染色均提示真武湯組腎組織纖維化程度較模型組減輕；心臟彩超顯示高濃度真武湯組心排量、每搏輸出量、左室后壁(收縮期)較對(duì)照組明顯改善(P<0.05)，改善心功能。表明真武湯通過(guò)促進(jìn)體內(nèi)毒素硫酸吲哚酚排出來(lái)減輕腎小球硬化，并抑制腎間質(zhì)及心肌纖維化，從而改善心腎功能。韓越等[22]通過(guò)上述方法建模進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)真武湯干預(yù)治療后的心腎組較未干預(yù)心腎組心腎功能顯著改善(P<0.05)，Scr及IS含量較心腎組顯著降低(P<0.01)，HE染色、Mason染色均提示真武湯干預(yù)組心肌纖維化程度減輕，病理病變有不同程度改善，表明真武湯可改善心室重塑，延緩心肌纖維化進(jìn)程，保護(hù)心臟和腎臟功能。

2.5 糖尿病腎病雷映紅等[23]探討真武湯對(duì)糖尿病腎病大鼠的保護(hù)機(jī)制，實(shí)驗(yàn)通過(guò)腹腔注射鏈脲佐菌素構(gòu)建模型，試驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)真武湯加味降低大鼠尿蛋白排泄量，可明顯降低大鼠肌酐和尿素氮水平(P<0.05)，并通過(guò)下調(diào)腎臟組織IGF-1表達(dá)水平，減少系膜細(xì)胞代償性增生及纖維蛋白及相關(guān)成分的生成，有效防治腎小球硬化，改善腎臟病理改變，保護(hù)腎臟功能。徐中菊等[24]同樣利用上述方法進(jìn)行建模實(shí)驗(yàn)，結(jié)果顯示：真武湯組大鼠腎系數(shù)、各項(xiàng)生化指標(biāo)及丙二醇水平較模型組明顯降低(P<0.05)，改善大鼠血糖水平，減輕蛋白尿情況，改善組織的氧化應(yīng)激反應(yīng)。Western blotting檢測(cè)發(fā)現(xiàn)腎組織NF-kB、α-平滑肌肌動(dòng)蛋白表達(dá)水平均明顯低于模型組，一氧化氮合酶相對(duì)顯著升高(P<0.05)，抑制了成纖維細(xì)胞的形成，有效防治腎組織纖維化，提高腎臟抗氧化應(yīng)激能力，保護(hù)腎臟功能，延緩了糖尿病腎病進(jìn)展。

2.6 腎間質(zhì)纖維化萬(wàn)多等[25]探討真武湯治療高血壓腎纖維化大鼠模型的保護(hù)機(jī)制，試驗(yàn)結(jié)果顯示：真武湯各組大鼠血壓、肌酐、尿素氮、尿酸水平較模型組顯著下降(P<0.05)，以中、高劑量真武湯組尤為明顯，Elisa檢測(cè)顯示真武湯組大鼠血清IL-6和TNF-α水平較模型組呈下降趨勢(shì)，降低腎臟組織炎癥水平，治療后大鼠腎臟collagenI、α-SMA蛋白表達(dá)較模型組顯著減少(P<0.01)，RT-PCR檢測(cè)提示真武湯各組TGF-β1、smad2、smad3、collagenI、CTGF mRNA表達(dá)水平較對(duì)照組均呈不同程度降低(P<0.05)，表明真武湯抑制TGF-β1/smad信號(hào)通路及纖維化相關(guān)蛋白表達(dá)，延緩腎臟纖維化進(jìn)展，有效保護(hù)腎臟功能。

3 結(jié)語(yǔ)

通過(guò)近年來(lái)對(duì)真武湯臨床應(yīng)用的總結(jié)和深層次的實(shí)驗(yàn)研究，證實(shí)了真武湯治療腎臟疾病療效確切，與西藥聯(lián)合治療效果明顯優(yōu)于單用西藥，明顯改善患者臨床癥狀，提高疾病治愈率，保護(hù)腎臟功能，延緩腎臟疾病的進(jìn)展。但目前仍存在諸多問(wèn)題，缺乏規(guī)范化的多中心、大樣本、隨機(jī)雙盲臨床研究，且相關(guān)基礎(chǔ)研究不能夠深入闡述其藥物成分的具體藥理作用及分子機(jī)制，有待更深一步探究。隨著科學(xué)技術(shù)進(jìn)步發(fā)展，加強(qiáng)臨床與基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)研究相結(jié)合，從中藥多途徑、多靶點(diǎn)、多層次的角度來(lái)分析真武湯的分子機(jī)制，更清晰地闡述藥物的單獨(dú)及整合效應(yīng)，以便更好地指導(dǎo)臨床用藥，為人類(lèi)的健康謀取更多的福利。