前列腺癌患者內分泌治療與心血管疾病之間關系的研究進展

金萍 韓煦 楊曉蕾 夏云龍

(大連醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院心血管病醫(yī)院，遼寧 大連 116011)

據2020年全球癌癥統計結果顯示，全球范圍內前列腺癌(prostate cancer，PC)新增1 414 259例，位居男性癌癥發(fā)病率第二，占比14.1%，死亡人數375 304例，位居男性癌癥死亡率第五，占比6.8%[1]。PC是老年男性中最常見的腫瘤，隨年齡增加，其發(fā)病率逐漸增高。PC的發(fā)病率和死亡率在大多數國家呈下降或穩(wěn)定趨勢，在發(fā)達國家下降較明顯，但其在中國發(fā)病率仍逐年上升[2]。美國癌癥人口的死因分析顯示，男性PC患者中有17.6%死于癌癥本身，有16.6%死于心血管疾病(cardiovascular disease，CVD)，其中77.3%死于心臟病，且隨著癌癥治療方案的不斷改善，腫瘤患者生存期延長，CVD逐漸成為PC患者除癌癥本身以外最主要的死因[3-4]。2021年《中國心血管健康與疾病報告》發(fā)布，該報告指出，中國正面臨人口老齡化和代謝危險因素持續(xù)流行的雙重壓力，CVD負擔仍將持續(xù)增加。根據世界衛(wèi)生組織的定義，CVD是指心臟和血管的疾病，包括：冠心病——心肌供血血管的疾?。荒X血管疾病——大腦供血血管的疾??；周圍末梢動脈血管疾病——手臂和腿部供血血管的疾病；風濕性心臟病——由鏈球菌造成風濕熱對心肌和瓣膜的損害；先天性心臟病——出生時存在的心臟結構畸形；深靜脈血栓和肺栓塞——腿部出現血凝塊，可脫落并移動至心臟和肺部。近年來隨著內分泌治療(endocrine therapy，ET)藥物的廣泛應用，更多晚期PC患者的壽命得以延長。由于其在提高癌癥存活率與增加CVD風險之間互相矛盾，且有大量證據表明低睪酮水平與CVD獨立相關，更需大量的心臟-腫瘤相關的臨床數據來充分評估其利弊，從而作出更準確的選擇?，F主要針對PC患者的ET與CVD之間的關系進行概述。

1 ET藥物及對心血管的影響

PC通過雄激素促進腫瘤細胞的生長和分裂，ET旨在減少體內雄激素濃度，使其趨近于零，以減緩腫瘤的進展。1941年，Huggins和Hodges兩位教授率先證實雙側睪丸切除或應用雌激素可降低患者血清酸性磷酸酶水平，從而減緩PC的進展，有利于患者生存，并描述了PC的雄激素依賴性質，自此打開PC的ET的大門。ET又稱雄激素剝奪治療(androgen-deprivation therapy，ADT)，一直是晚期PC治療的基石，包括局部晚期、復發(fā)、高危及轉移性前列腺癌(metastatic prostate cancer，mPC)[5]。mPC大體可分為兩種：未接受ET且對雄激素敏感的mPC，即轉移性激素敏感性前列腺癌(metastatic hormone-sensitive prostate cancer，mHSPC)和對ET不再敏感的mPC，即轉移性去勢抵抗性前列腺癌(metastatic castration-resistant prostate cancer，mCRPC)。

多項研究[5-7]表明，比較接受與不接受ADT患者的不良事件發(fā)生情況，前者冠心病、心源性猝死和卒中風險等都明顯增加，且前者第1年內出現CVD的風險最高。尤其在老年患者中，長期接受ADT與CVD發(fā)病率明顯相關[8]。且既往存在CVD史是ET后出現致命或非致命性心血管事件最主要的危險因素[9]。CVD的死亡風險在整個癌癥治療過程中都十分突出。雖然ADT會導致患者各種類型CVD風險明顯增加，但ADT仍是目前mPC唯一有效的治療方法，在選擇ADT時應考慮患者的CVD風險，尤其對老年和重癥患者，及早充分評估其獲益與風險，當弊大于利時，需延遲甚至不進行ET，而當利大于弊時，ET也不應成為治療禁忌。

1.1 手術去勢

過去通常使用雙側睪丸切除術或雌激素治療PC。但由于雙側睪丸切除所帶來的消極心理影響及雌激素的心血管毒性，二者的應用逐漸被促性腺激素釋放激素(gonadotropin-releasing hormone，GnRH)激動劑或拮抗劑及其他類型ET藥物和新型抗雄激素類藥所取代。

雙側睪丸切除術通常是治療全身骨轉移患者的金標準，它能快速降低血液中的雄激素水平，使血清睪酮水平在24 h內下降95%左右并維持低水平狀態(tài)，費用低且并發(fā)癥相對較少，但其作用機制不可逆且對卵泡刺激素(follicle-stimulating hormone，FSH)的產生或抑制無影響，FSH可能繼續(xù)刺激PC細胞的生長。在青年男性中，也會導致性欲喪失與性功能下降，產生一定的心理和生理障礙[10]。在對雙側睪丸切除術后的患者進行隨訪，發(fā)現這類患者的死亡率也偏高[11]。

但有研究[12]顯示應用ET藥物如GnRH激動劑和抗雄激素類藥與雙側睪丸切除術相比，患者的心肌梗死及卒中風險明顯增加，故在有很高CVD風險患者中可選擇手術治療，以降低CVD風險。

1.2 雌激素治療

已證實雌激素治療存在嚴重的心臟毒性及血栓栓塞風險[13]，其中一項關于915例mPC患者腸外雌激素治療的研究[14]顯示，33%的患者在治療期間發(fā)生心血管事件，有缺血性心臟病病史的患者與無缺血性心臟病病史的患者相比，發(fā)生缺血性心臟病的頻率明顯更高(16% vs 5%，P=0.008)。

在一項關于雙側睪丸切除術與雌激素治療對CVD影響的試驗[15]中，結果顯示與雙側睪丸切除術相比，雌激素治療明顯有更高的CVD風險。且在治療的第1年，二者治療效果無明顯差異，但與雌激素治療相關的心血管并發(fā)癥(包括心血管死亡和非致命性心血管并發(fā)癥)明顯多于睪丸切除術[16]。

有研究人員嘗試減輕這種治療方法帶來的心血管相關副作用，但見效甚微，故雌激素治療已逐漸被取代。

1.3 GnRH激動劑或拮抗劑

GnRH激動劑和拮抗劑作用于不同的GnRH受體，分別通過干擾GnRH受體通路誘導GnRH降低或阻斷GnRH受體信號來發(fā)揮作用，間接或直接抑制黃體生成素(luteinizing hormone，LH)和FSH的分泌，從而抑制血清睪酮的產生。GnRH激動劑是臨床上最常用的ET藥物，有3%～4%的患者使用GnRH拮抗劑作為初始治療。初始GnRH激動劑治療會產生大量LH和FSH，導致雄激素水平激增，所以通常在應用GnRH激動劑前提前給予短期(3～4周)抗雄激素類藥(如比卡魯胺等)以預防睪酮水平激增引起的嚴重心血管事件，而應用GnRH拮抗劑可直接達到去勢水平。一些臨床研究[17-18]已證明，在應用GnRH激動劑或拮抗劑最初的幾個月里可導致去脂體重(瘦體重)減少5%左右，脂肪增加10%左右，尤其在老年患者中這些變化更為明顯。同時，總膽固醇、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、糖化血紅蛋白和甘油三酯水平的升高也與ADT相關[17，19]。此外，最近的幾個報告也顯示ADT和代謝綜合征之間有很強的聯系，即使間歇性ADT也是如此[20]。這些變化伴隨著動脈粥樣硬化引起高血壓，細胞因子、脂聯素和纖維蛋白原水平升高，造成機體長期處于慢性炎癥環(huán)境，可能導致動脈粥樣硬化斑塊的形成和不穩(wěn)定，最終增加腦血管意外、外周動脈疾病和靜脈血栓栓塞的風險[21]。

多項研究[22-24]顯示GnRH激動劑或拮抗劑可延長QT期間(心電圖中QRS波群起點至T波終點的時間，表示心室除極和復極的總時間)。QT間期經矯正后稱為QTc，是尖端扭轉型室性心動過速(torsade de pointes，TdP)的預測指標。但關于ADT導致TdP和猝死僅限于個別病例報告。ADT引起QTc間期延長的機制可能是通過抑制睪酮與心臟離子通道之間的相互作用，最終影響心室復極[25]。但有研究提出相反的結論，一項針對100例老年PC患者(平均年齡82.2歲)進行的回顧性研究[26]顯示，接受抗雄激素治療與未接受抗雄激素治療兩組之間QT間期長度無顯著差異。這可能與腫瘤分期，抗雄激素類藥的種類及作用機制、作用時間以及個體差異等因素有關。

在既往有冠心病或心力衰竭病史的PC患者中應用GnRH激動劑，可使其心血管相關死亡率增加。同樣GnRH激動劑也可使患者卒中風險增加，一項關于ADT與卒中相關的薈萃分析顯示，ADT組比對照組卒中風險增加12%；對所有患者進行亞組分析時發(fā)現卒中與GnRH激動劑單藥顯著相關，GnRH激動劑聯合口服抗雄激素組與睪丸切除術組結果亦有統計學意義，但單獨使用口服抗雄激素類藥組未發(fā)現顯著意義[27]。2015年Bosco等[7]對ADT與任何類型CVD結局進行薈萃分析，結果顯示與未接受ADT的男性相比，經雙側睪丸切除術、GnRH激動劑和抗雄激素治療的PC患者的各種CVD風險都有所升高，其中GnRH激動劑治療的PC患者的CVD相對危險度最高，且發(fā)現其與心肌梗死及卒中之間的相關性更強。許多研究表明，ADT與較高的心血管發(fā)病率和死亡率有關，而CVD史是增加GnRH激動劑所致CVD不良事件的主要原因之一。一項回顧性研究納入9 596例mPC患者，均在診斷后6個月內接受ADT，其中7 029例(73.9%)接受GnRH激動劑治療，2 981例(31.1%)接受雙側睪丸切除術。結果顯示，5年死亡率分別為：PC特異性死亡率為55.3%，CVD相關死亡率為9.8%，其他原因死亡率為12.1%。其中年齡較大和病情較重的患者死于CVD的風險較高?；€心血管共病患者的5年CVD死亡率為14.8%。對于納入研究的PC患者總體，5年CVD相關死亡率隨年齡和查爾森共病指數升高而升高，基線心血管共病的存在是心血管相關死亡率的最強預測因子，相對危險度為1.7[9]。對于既往有動脈粥樣硬化性心臟病的PC患者，GnRH激動劑導致CVD的機制可能與藥物導致現有動脈粥樣硬化斑塊不穩(wěn)定有關。斑塊中CD3+T細胞表達GnRH受體，應用GnRH激動劑會破壞斑塊的穩(wěn)定性，且激活的T細胞釋放細胞因子以及刺激巨噬細胞分泌膠原蛋白酶，引起斑塊破裂，造成嚴重心血管事件[28]。

關于GnRH激動劑與拮抗劑在抑制睪酮時伴隨的心血管風險的差異的研究很少，甚至互相矛盾。2014年Albertsen等[29]將6項隨機試驗進行薈萃分析，納入患者為有動脈粥樣硬化性心臟病基礎病的PC患者，結果顯示與GnRH激動劑組相比，在GnRH拮抗劑組的患者中，動脈粥樣硬化性心臟病事件風險降低44%，心血管事件曲線在ADT初始治療后3～6個月開始分離，并持續(xù)至治療后一年。最近一項有關歐洲人群觀察性研究[30]顯示，與GnRH激動劑相比，GnRH拮抗劑所伴隨的CVD風險更高，其中急性心肌梗死風險增加30%，心律失常風險增加74%。但也有隊列研究[11]顯示二者之間差異無統計學意義。最近一項國際性、隨機、開放、盲法、前瞻、多中心的研究[31]，比較GnRH拮抗劑(地加瑞克)和GnRH激動劑(亮丙瑞林)對晚期PC患者心血管事件的影響，其中納入的患者在診斷前12個月內發(fā)生過主要不良心血管事件，雖然該項研究提前終止，未得出二者的相對風險，也僅納入了既往有CVD史的PC患者，且觀察期為12個月，但這是第一次評估男性PC患者心血管主要終點事件的前瞻性研究，代表了腫瘤心臟病學的進展，關于二者的比較還需進一步研究。

1.4 抗雄激素治療

抗雄激素類藥有非類固醇類和類固醇類兩種，非類固醇類如比卡魯胺和氟他胺等，類固醇類如孕酮等，均競爭性地作用于雄激素受體，阻斷雄激素發(fā)揮作用。但類固醇類抗雄激素類藥由于同時具有糖皮質激素和孕激素活性，有很強的肝臟和心臟毒性，臨床上很少單獨應用。比卡魯胺是目前最常用的非類固醇類抗雄激素類藥，并抑制雄激素基因的表達和細胞生長，其可單獨使用，也可與GnRH激動劑聯合使用，達到完全雄激素阻斷。從目前的研究結果來看，比卡魯胺存在一定的CVD風險。但與GnRH激動劑/拮抗劑或雙側睪丸切除術相比，單獨使用比卡魯胺不會增加任何類型CVD風險及卒中風險，這或許與比卡魯胺并不降低循環(huán)血液中的睪酮水平有關。但當比卡魯胺與GnRH激動劑聯合使用，即所謂的完全雄激素阻斷，增加了患者的CVD如心肌梗死等的風險[11]，二者之間可能存在交互作用而促進CVD進展。

1.5 新型PC ET藥物

mCRPC是晚期PC腫瘤細胞適應了低睪酮環(huán)境而導致的一種致命狀態(tài)。一般來說，發(fā)生mPC的患者在對ADT反應3～8年后才會發(fā)生mCRPC[32]。mCRPC預后差，平均生存時間為12～18個月[33-34]。這種情況下，醋酸阿比特龍和恩雜魯胺這兩種新型抗雄激素類藥被普遍用于一線治療，且已證明其有改善生存及提高生活質量的作用。盡管阿比特龍和恩雜魯胺能有效抑制敏感型PC細胞，但它們通常被用于對GnRH激動劑或拮抗劑治療無效的PC或mPC。

1.5.1 阿比特龍

由膽固醇合成雄激素和雙氫睪酮的過程中需多種酶的參與，其中代謝酶CYP17A1(cytochrome P450 17A1)是細胞色素P450酶的一種亞型，是在腎上腺、睪丸和PC組織水平產生雄激素的關鍵酶，也是近年來去勢抵抗性PC藥物治療的重要靶點之一。代表藥物醋酸阿比特龍，是一種不可逆、選擇性的CYP17抑制劑，它通過抑制代謝酶CYP17A1的活性，直接抑制膽固醇中雄激素的合成以及間接阻斷下游雄激素的合成，減少腎上腺及前列腺中雄激素的生成，產生抗腫瘤效應。有研究[35-36]顯示，在多西紫杉醇化學治療(化療)后或ET的mPC患者中應用醋酸阿比特龍，均可顯著延長其總的生存期并減緩影像學進展。同時阿比特龍對CYP17的抑制使促腎上腺皮質激素迅速增多，隨后阻斷上游鹽皮質激素的產生，引起具有高度活性的鹽皮質激素類固醇前體增多，使水鈉潴留、高血壓和低鉀血癥的風險增加[37]，聯合使用低劑量的外源糖皮質激素可減少其并發(fā)癥，且不會導致QT/QTc間期延長，即不會影響心室復極。因此，應更加密切監(jiān)測有潛在CVD風險的PC患者。有關阿比特龍給藥期間使用糖皮質激素對心血管系統的長期毒性尚不清楚，還需在未來的臨床試驗中繼續(xù)進行評估。

一項回顧性研究[38]顯示阿比特龍在既往有CVD的患者中出現心血管事件概率較低，表明阿比特龍是相對安全的，對心血管合并癥患者耐受性良好，但其樣本量小，該結論還需進一步驗證。但阿比特龍在雄激素剝奪的基礎上增加了高度活性鹽皮質激素前體，因此與其他ADT相比，可能具有其他風險。Bretagne等[39]對此進行了一項回顧性研究，研究得出相比于其他類型的ET藥物，阿比特龍與心律失常和心力衰竭高度相關。且在阿比特龍心臟毒性的試驗中，試驗組液體潴留率和低鉀血癥發(fā)生率顯著高于安慰劑組，這可能是阿比特龍組較安慰劑組嚴重心臟不良事件(如肺水腫、心力衰竭、急性冠脈綜合征、竇性心動過緩伴暈厥等)發(fā)生率更高的原因[40]。當為了達到全激素阻斷效應時，常需ADT聯合阿比特龍進行治療，但有研究顯示，ADT與阿比特龍聯合應用有增加心律失常風險的傾向，其原因是過量的鹽皮質激素合成、低鉀血癥以及ADT的固有風險，如長QT間期綜合征、TdP和心房顫動等[41-42]。同樣一項關于mHSPC轉移性激素敏感型PC的薈萃分析[41]顯示，阿比特龍聯合ADT比單獨ADT有更多的Ⅲ～Ⅳ級急性心臟不良事件和心律失常事件(大部分為心房顫動)，但無其他毒性或死亡。當阿比特龍與ADT聯合使用時，需進一步研究心房顫動的實際發(fā)生率和嚴重程度來驗證ADT的心臟安全性。

1.5.2 恩雜魯胺

恩雜魯胺是二代口服雄激素受體拮抗劑，對雄激素受體的親和力比現有的抗雄激素類藥如比卡魯胺高出5～8倍。已有證據表明無論是在多西紫杉醇治療前還是在治療后，恩雜魯胺對PC患者總的生存期均有顯著改善，也可減慢腫瘤影像學進展，延遲mPC患者開始化療的時間[43]。一項在斑馬魚體內使用恩雜魯胺的研究[44]顯示，當與鉀通道阻滯劑特非那定聯合使用時，心率降低和死亡率升高呈劑量依賴性，進一步支持ADT和鉀通道阻滯劑之間的相互作用。

與阿比特龍這類雄激素合成抑制劑相比，恩雜魯胺的優(yōu)點在于無需聯合使用激素，減少了許多由類固醇激素所引起的不良反應。部分晚期PC化療失敗后應用恩雜魯胺的數據顯示其各種級別高血壓的發(fā)生率都偏低[45]。但關于阿比特龍與恩雜魯胺二者心血管毒性的研究[46]結果表明阿比特龍與3級高血壓和CVD明顯相關，而恩雜魯胺僅與3級高血壓明顯相關，但目前尚無關于二者心血管毒性直接的比較數據。另一項關于不同新型抗雄激素類藥對心肌梗死及卒中的風險評估，該研究納入了6 294例同時接受ADT和阿比特龍或恩雜魯胺治療的mCRPC患者，其中4 017例(63.8%)患者使用阿比特龍，2 217例(32.2%)患者使用恩雜魯胺，在研究期間，發(fā)生了255例(6.3%)主要終點事件。其多因素分析顯示，與恩雜魯胺組相比，阿比特龍組心肌梗死或卒中的風險增加31%[32]。這意味著恩雜魯胺的安全性更高，提示其可能更適合高CVD風險的PC患者。這對于需考慮基線心血管共病的腫瘤醫(yī)生來說非常重要，這樣他們可制定出更準確的個體化治療方案。

2 小結與展望

過去幾年里，對PC治療藥物的心血管相關毒性的研究逐漸增多。由于目前缺乏足夠的前瞻性實驗數據證明PC的治療與CVD之間的關系，各項研究結果也不一致，甚至互相矛盾。ET的類型和治療的時間等對CVD發(fā)病率及死亡率亦有影響，不同實驗的納入標準、排除標準、實驗方法以及診斷標準也有不同，也會影響最后的結論。就目前已公布的文章和數據來看，長期應用ADT藥物與心血管不良事件的發(fā)生密切相關，尤其是在基線有心血管共病和高齡患者中。PC患者的中位年齡約為66歲，故診斷癌癥時可能已存在諸多共病，尤以心血管共病最為常見。由癌癥治療引發(fā)的心血管不良事件結局嚴重而持久，僅在其臨床表現出現時再進行干預似乎為時已晚。

因此，對所有接受ET的PC患者，特別是那些治療前已合并有CVD的患者，應仔細了解病史，并進行基線心臟功能和內分泌功能的評估，隨后長期監(jiān)測心功能變化，定期復查QT/QTc、QRS波群寬度、ST-T、左室射血分數、心率、血壓、心肌標志物、血脂、血糖和激素水平等。對PC患者進行早期和積極的心血管方面的預防與治療，多學科協同制定更優(yōu)的治療方案，以期最小化心血管風險，同時最大化癌癥控制效益。