急性冠脈綜合征患者經(jīng)皮冠狀動脈介入治療圍手術(shù)期的胃腸外抗凝治療進展

陳威錕 劉遠輝 甄慈恩，2 張業(yè)燊 范華林，2 何鵬程 譚寧 吳君

(1.廣東省心血管病研究所 廣東省人民醫(yī)院心內(nèi)科，廣東 廣州 510080；2.華南理工大學醫(yī)學院，廣東 廣州 510080)

急性冠脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)是冠狀動脈內(nèi)粥樣斑塊發(fā)生破裂或糜爛，引起血小板激活，最終形成血栓，導致心肌缺血的臨床綜合征。臨床上的主要治療方式為經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)。ACS患者凝血系統(tǒng)被激活，血液處于高凝狀態(tài)[1]，PCI操作可誘發(fā)內(nèi)/外源性凝血系統(tǒng)激活，促使血栓形成，故PCI圍手術(shù)期均為血栓事件的高發(fā)期，盡早啟動抗凝治療有益于減少血栓事件。隨著抗凝藥物的發(fā)展，抗血小板治療聯(lián)合胃腸外抗凝治療(parenteral anticoagulation therapy，PACT)在減少了ACS患者血栓事件的同時也使得出血風險隨之增加，近年來有研究提示PCI圍手術(shù)期PACT的收益與風險在雙聯(lián)抗血小板治療(dual antiplatelet therapy，DAPT)及PCI時代需重新評估?，F(xiàn)綜述PCI圍手術(shù)期PACT常用藥物及其優(yōu)缺點，并闡述圍手術(shù)期PACT的最新研究進展。

1 PCI圍手術(shù)期PACT的理論基礎(chǔ)

對于ACS患者，有效的抗栓治療措施可預防冠狀動脈內(nèi)血栓的進一步形成，減少冠狀動脈狹窄程度。PCI可有效改善ACS患者預后，但支架作為異物會誘導慢性炎癥、血小板黏附血栓形成和延遲愈合[2]。藥物洗脫支架中的細胞毒性藥物減少了平滑肌細胞的增殖，但也抑制了內(nèi)皮化，使支架暴露于血流的時間更長，增加了血栓發(fā)生的風險。將藥物裝載到支架上的聚合物也會促進炎癥反應(yīng)，從而激活外源性凝血途徑。這與冠狀動脈血流緩慢、血小板活性抑制不足以及全身血栓前狀態(tài)相結(jié)合，導致支架內(nèi)血栓形成風險上升，而支架內(nèi)血栓患者30 d死亡率為10%～25%[3]。因此，預防血栓形成和降低缺血風險已成為介入治療的重要環(huán)節(jié)。凝血酶激活是血栓形成的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，對凝血酶進行有效抑制對預防血栓形成至關(guān)重要。積極的PACT對于提高手術(shù)成功率、預防早期血栓形成、改善患者預后有重要作用。

2 PCI圍手術(shù)期PACT常用藥物

PCI圍手術(shù)期PACT的可用藥物有普通肝素、低分子肝素、直接凝血酶抑制劑和凝血因子X抑制劑。臨床上常使用藥物有普通肝素、依諾肝素、比伐盧定和磺達肝癸鈉。本節(jié)將討論臨床常用PACT藥物的作用機制。

2.1 普通肝素

普通肝素可與抗凝血酶Ⅲ(antithrombin Ⅲ，ATⅢ)賴氨酸殘基結(jié)合形成肝素-ATⅢ復合物，可使ATⅢ抑制活性提高1 000倍；也可滅活凝血因子Ⅱa、Ⅸa、Ⅹa、Ⅺa、Ⅻa，抑制纖維蛋白原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w維蛋白，起到抗凝作用，是一種間接凝血酶抑制劑，半衰期為90 min。普通肝素一直是PCI患者PACT最常用藥物之一，但其局限性在于[4]：(1)依賴與抗凝血酶的結(jié)合；(2)不能滅活凝血酶原復合物中的Ⅹa因子及纖維蛋白或內(nèi)皮表面結(jié)合的Ⅱa因子；(3)不能與已和凝血塊結(jié)合的凝血酶結(jié)合；(4)抗凝作用與血小板因子關(guān)系密切，個體差異大。過去普遍認為普通肝素使用中需密切監(jiān)測活化凝血時間(activated clotting time，ACT)，但2017年歐洲心臟病學會(European Society of Cardiology，ESC)ST段抬高心肌梗死(ST segment elevation myocardial infarction，STEMI)指南[5]指出，目前缺乏可靠證據(jù)表明ACT可用于監(jiān)測肝素使用或指導肝素劑量。一項納入了TAO試驗中3 275例使用肝素抗凝患者的分析[6]也顯示ACT與缺血或出血事件均無關(guān)聯(lián)。

2.2 依諾肝素

依諾肝素是母代肝素通過苯甲酯β消除化學鍵制成的低分子肝素，半衰期為275 min。依諾肝素的優(yōu)勢在于[7]：(1)抗凝作用穩(wěn)定，無需監(jiān)測ACT；(2)有效降低肝素誘導的血小板減少癥的發(fā)生率；(3)對于血小板激活為主的血栓具有更佳的抗凝效果。

2.3 比伐盧定

比伐盧定是人工合成的可逆性直接凝血酶抑制劑，可與凝血酶催化位點和底物識別位點發(fā)生特異性結(jié)合，直接抑制凝血酶活性。比伐盧定的優(yōu)勢在于[8]：(1)可滅活已與纖維蛋白結(jié)合的游離凝血酶，避免肝素抵抗；(2)半衰期短(25 min)，不會與血漿蛋白結(jié)合；(3)抑制作用可逆，使用時無需進行實驗室監(jiān)測。

2.4 磺達肝癸鈉

磺達肝癸鈉是人工合成的高選擇性游離Xa因子抑制劑，與凝血酶親和力較高，對Ⅱa因子無作用，半衰期為17 h?；沁_肝癸鈉的優(yōu)勢在于[9]：(1)個體差異小；(2)能抑制血小板聚集，不與血小板因子4相互作用，臨床少見肝素誘導的血小板減少癥；(3)使用時無需實驗室監(jiān)測。

3 PCI圍手術(shù)期各階段PACT進展

PCI圍手術(shù)期各階段PACT選擇不盡相同。本節(jié)將敘述圍手術(shù)期各階段藥物選擇及研究進展。

3.1 PCI術(shù)前PACT

無論是STEMI患者還是非ST段抬高型急性冠脈綜合征(non-ST segment elevation acute coronary syndrome，NSTE-ACS)患者，各指南均推薦擬行PCI且未接受PACT者使用普通肝素70～100 U/kg靜脈注射(合用血小板糖蛋白受體拮抗劑時，使用50～70 U/kg靜脈注射)；在選擇依諾肝素作為術(shù)前抗凝藥物時，1 mg/kg皮下注射，2次/d至PCI術(shù)前；由于證據(jù)不足，不建議選擇比伐盧定作為PCI術(shù)前抗凝藥物；選用磺達肝癸鈉時，2.5 mg皮下注射，1次/d至PCI術(shù)前，需注意導管內(nèi)血栓風險。OASIS-5研究[10]納入了20 078例NSTE-ACS患者，隨機分為磺達肝癸鈉組和依諾肝素組，結(jié)果顯示磺達肝癸鈉組的9 d嚴重出血率顯著降低(2.2% vs 4.1%，HR=0.52，95%CI0.44～0.61，P<0.001)；30 d時磺達肝癸鈉組的死亡、心肌梗死或難治性缺血發(fā)生率低于依諾肝素組(8.0% vs 8.6%，HR=0.93，95%CI0.84～1.02)，但磺達肝癸鈉組導管內(nèi)血栓發(fā)生率高于依諾肝素組(0.9% vs 0.3%)。后續(xù)研究[11]顯示相較常規(guī)治療，磺達肝癸鈉能降低STEMI患者的死亡和再梗死風險，但會導致導管內(nèi)血栓和急性血栓并發(fā)癥的增加。

既往臨床試驗研究表明PACT能降低ACS患者不良心血管事件風險，改善患者預后。Cohen等[12]1994年的一項納入ATACS試驗的214例患者的分析顯示，阿司匹林聯(lián)合肝素治療相比單用阿司匹林顯著減少缺血事件。Gurfinkel等[13]在1995年的一項試驗入選了219例不穩(wěn)定型心絞痛患者，結(jié)果表明阿司匹林聯(lián)合低分子肝素(那曲肝素)相比單用阿司匹林顯著減少了缺血事件的發(fā)生。但這些研究由于發(fā)布年份過早，均未涉及PCI和DAPT，而目前指南推薦對于ACS患者，除有禁忌證外均應(yīng)接受12個月以上DAPT。因此，這些研究結(jié)論的有效性需重新評估。PACT的優(yōu)勢在于減少缺血終點，在及時的血運重建被廣泛推薦和執(zhí)行以降低缺血風險的時代，以往的缺血終點可能并不合適。一些隊列研究也提示在DAPT和PCI成為標準治療策略的時代，PACT對于ACS患者的收益可能并不理想。

近期國內(nèi)一項納入了6 804例NSTE-ACS患者的回顧性隊列研究[14]顯示，在接受和未接受PCI術(shù)前PACT患者之間，住院期間全因死亡率或心肌梗死發(fā)生率無顯著差異，但PACT組有較高的大出血發(fā)生率(2.5% vs 1.0%，P<0.001)；出院后隨訪3年結(jié)果相似，全因死亡率無明顯區(qū)別，而抗凝組大出血發(fā)生率較高(調(diào)整HR=1.43，95%CI1.01～2.02，P=0.04)。另一項納入了2014—2017年8 845例來自中國心血管疾病醫(yī)療質(zhì)量改善項目的NSTE-ACS患者的回顧性隊列研究[15]發(fā)現(xiàn)，對于接受非侵入性治療的患者，PACT與較低的住院全因死亡風險無關(guān)。同時，PACT也未增加大出血或小出血的發(fā)生率。該研究亞組分析則顯示在接受DAPT治療患者亞組中，PACT與住院期間全因死亡率的相關(guān)性更顯著(交互作用P=0.036)。這些研究提示在DAPT及PCI時代，PACT的收益有必要進行進一步的隨機臨床試驗以重新評估。

3.2 PCI術(shù)中PACT

術(shù)前已使用普通肝素患者若需術(shù)中繼續(xù)應(yīng)用普通肝素應(yīng)檢測ACT，使其維持在250～300 s。術(shù)前應(yīng)用依諾肝素的患者在術(shù)中也應(yīng)使用依諾肝素：(1)PCI術(shù)前使用依諾肝素的時間>12 h或初始未接受任何PACT者，術(shù)中依諾肝素0.5 mg/kg靜脈注射，預計手術(shù)時間長者予0.75 mg/kg靜脈注射；(2)PCI術(shù)前8～12 h接受過標準劑量依諾肝素或皮下注射少于2次的，于PCI前靜脈追加0.3 mg/kg的依諾肝素；(3)PCI前8 h內(nèi)接受過標準劑量依諾肝素則術(shù)中無需追加。指南不建議依諾肝素與普通肝素交叉使用，但韓國的一項研究[16]顯示在術(shù)中予低劑量普通肝素(50～70 U/kg)并未增加在PCI術(shù)前接受依諾肝素治療患者的出血事件風險。比伐盧定(一次性靜脈注射0.75 mg/kg，隨后1.75 mg·kg-1·h-1靜脈滴注)可作為普通肝素合用血小板糖蛋白受體拮抗劑的術(shù)中替代；若初次靜脈注射后5 min內(nèi)ACT<225 s，則追加0.3 mg/kg靜脈注射。由于較高的導管內(nèi)血栓風險，磺達肝癸鈉并不建議單獨作為直接或溶栓后PCI的術(shù)中抗凝選擇；術(shù)前應(yīng)用磺達肝癸鈉的患者術(shù)中可一次性予普通肝素85 U/kg靜脈注射(聯(lián)合應(yīng)用糖蛋白受體拮抗劑時靜脈注射60 U/kg)或比伐盧定。

對于溶栓治療后的PCI術(shù)中抗凝策略，尚無有說服力證據(jù)支持的最佳方案。近年僅有2017年的一篇回顧性隊列研究[17]納入了2005—2014年共695例于溶栓治療后24 h內(nèi)行PCI的患者，根據(jù)PCI期間抗凝策略將患者分為比伐盧定組、單純肝素組或肝素加糖蛋白受體拮抗劑組，在簡化的邏輯回歸模型中，與比伐盧定組相比，單獨使用肝素組或使用肝素加糖蛋白受體拮抗劑組的凈不良臨床事件概率顯著更高。

3.3 PCI術(shù)后PACT

有7%～8%的ACS患者在PCI術(shù)后48 h內(nèi)出現(xiàn)復發(fā)性不良缺血事件[18]。PCI術(shù)后高凝狀態(tài)甚至能維持1年，故很長一段時間以來，臨床上習慣對ACS患者進行術(shù)后常規(guī)PACT以降低急性血栓風險。在OASIS-5試驗中，磺達肝癸鈉組和依諾肝素組均持續(xù)給藥至8 d或出院，臨床上習慣以類似模式進行常規(guī)術(shù)后PACT。然而，對于常規(guī)術(shù)后PACT是否可提供額外的臨床獲益，目前尚存在爭議。

現(xiàn)有指南對于術(shù)后PACT的建議并不一致。2013年美國心臟病學會基金會和美國心臟協(xié)會聯(lián)合發(fā)布的STEMI指南[19]對術(shù)后PACT既未討論亦未給出建議；2017年ESC STEMI指南[5]和2020年ESC NSTE-ACS指南[20]建議除非有額外的抗凝適應(yīng)證或高缺血風險，PCI術(shù)后常規(guī)停用PACT。國內(nèi)指南及專家意見與ESC指南類似，建議NSTE-ACS或STEMI患者除非有其他抗凝治療指征，否則PCI術(shù)后停用抗凝治療[21- 23]。對于有額外抗凝適應(yīng)證的患者具體應(yīng)如何選擇抗凝策略，指南并未給出明確推薦。

需指出的是，ESC等指南對于術(shù)后停用PACT的建議缺乏大型隨機對照試驗作為證據(jù)。一項分析[24]納入了HORIZONS-AMI研究中2 932例行直接PCI的STEMI患者，分析結(jié)果提示使用普通肝素、低分子肝素或比伐盧定進行術(shù)后PACT對減少不良缺血性事件及非冠狀動脈搭橋術(shù)相關(guān)大出血無明顯益處，反而與住院時間延長有關(guān)。另一項分析納入EUROMAX和HORIZONS-AMI研究[25]的5 239例行直接PCI的STEMI患者，結(jié)果也顯示經(jīng)基線調(diào)整后未抗凝組與術(shù)后抗凝組主要不良心血管事件發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義，但抗凝組出血事件(無論何種定義)與凈臨床不良事件(OR=0.79，95%CI0.65～0.98，P=0.03)的發(fā)生均有所增加。

2019年的一項分析則提供了一個相反的觀點。Gargiulo等[26]納入了MATRIX研究中3 061例STEMI或NSTE-ACS患者，這些患者被隨機分配接受或不接受術(shù)后比伐盧定，比伐盧定方案由醫(yī)師決定采用全劑量(1.75 mg·kg-1·h-1，最多至4 h)或低劑量(0.25 mg·kg-1·h-1，最多至6 h)，研究結(jié)果顯示整體人群中接受或未接受術(shù)后比伐盧定的患者的主要復合結(jié)局相似；與低劑量方案相比，全劑量方案在多變量(RR=0.21，95%CI0.12～0.35，P<0.001)或傾向評分(RR=0.16，95%CI0.09～0.26，P<0.001)調(diào)整后與主要終點顯著降低相關(guān)。與未接受比伐盧定組相比，全劑量比伐盧定也與主要終點事件發(fā)生率、主要不良心血管事件或凈臨床不良事件發(fā)生率顯著降低相關(guān)。國內(nèi)一項分析也得到了類似的結(jié)果。2022年Yan等[27]納入了中國心血管疾病醫(yī)療質(zhì)量改善項目2014—2019年34 826例STEMI患者，經(jīng)基線校正后分析結(jié)果顯示PCI術(shù)后PACT與患者院內(nèi)死亡風險降低相關(guān)(0.9% vs 1.8%)，而未增加院內(nèi)大出血風險。但相關(guān)評述也指出該分析存在接受術(shù)后PACT患者比率較高、入選標準寬泛、抗凝藥物使用信息收集不足等問題[28]，這讓該研究結(jié)果難以直接應(yīng)用于臨床上。

總之，基于目前已有證據(jù)難以對PCI術(shù)后繼續(xù)或中斷抗凝治療的風險和獲益權(quán)衡做出決定性的判斷，至少對于是否需在術(shù)后立即停用PACT，缺乏大型隨機對照試驗作為證據(jù)。為了填補這一空缺，Yan等[29]設(shè)計了RIGHT試驗以檢驗STEMI患者PCI術(shù)后延長抗凝治療的療效和安全性，其結(jié)果值得進一步關(guān)注。

4 PCI圍手術(shù)期PACT的現(xiàn)狀及未來展望

目前，普通肝素仍是PCI中最常用的胃腸外抗凝藥物；比伐盧定有望替代肝素成為ACS患者PCI術(shù)中抗凝的理想選擇。而磺達肝癸鈉不能單獨用于直接PCI，需額外給予具有抗Ⅱa因子活性的藥物。

在ACS患者的PCI圍手術(shù)期PACT中，目前普遍認為除有高缺血風險或特殊抗凝指征外，術(shù)后無需在DAPT的基礎(chǔ)上加用PACT，但這一觀點缺少決定性的證據(jù)支持。而對于高缺血風險患者應(yīng)采取何種抗凝策略也缺乏有說服力的證據(jù)。同樣的，術(shù)前PACT在DAPT及PCI時代的收益也需進一步的隨機臨床試驗證實。在臨床試驗的基礎(chǔ)上不斷優(yōu)化PCI圍手術(shù)期的PACT方案，平衡抗栓和出血風險，使ACS患者臨床凈收益最大化，是臨床研究工作的最終目的。