18F-FDG PET評估存活心肌指導冠狀動脈血運重建治療的研究進展

韓旭 汪蕾 方緯

(北京協(xié)和醫(yī)學院 國家心血管病中心 中國醫(yī)學科學院阜外醫(yī)院核醫(yī)學科，北京100037)

冠心病合并心功能不全的患者能否從血運重建治療中獲益一直是一個有爭議的問題。一般認為，如果病變部位存在廣泛的存活心肌，接受血運重建術(shù)后，患者心肌功能有可能恢復，從而延緩左心室重塑，進而改善預后；而如果病變部位以梗死心肌為主，接受血運重建術(shù)則不能使患者明顯受益，相反還要承擔手術(shù)風險[1-2]。因此，評價存活心肌對于血運重建治療決策具有重要的臨床意義，對此國內(nèi)外相關(guān)指南[3-4]均有明確推薦。近年來，一些新的研究證據(jù)對存活心肌的臨床意義有了不同的看法，近期發(fā)表的歐美指南[3]也對推薦等級進行了調(diào)整(目前推薦級別為Ⅱb，證據(jù)水平為B)，使得這一問題又重新引起了廣泛關(guān)注。

18F-氟代脫氧葡萄糖(18F-fluorodeoxyglucose，18F-FDG)正電子發(fā)射斷層成像(positron emission tomography，PET)是檢測存活心肌的主要影像學技術(shù)之一，一直被公認為是檢測存活心肌的“金標準”[4]而廣泛應用?，F(xiàn)綜述18F-FDG PET評價存活心肌用于指導血運重建治療的臨床研究進展，包括目前存在的爭議和未來可能的發(fā)展方向，并重點討論以下兩方面內(nèi)容：(1)18F-FDG PET評估存活心肌用于指導血運重建是否有助于患者左心室功能的恢復或改善；(2)18F-FDG PET評估存活心肌用于指導血運重建是否能提高患者的生存率，降低不良事件的發(fā)生風險。

1 18F-FDG PET評估存活心肌的機制

冠心病引起心肌缺血是一個動態(tài)變化的過程，在這個過程中心肌功能障礙分為三種狀態(tài)，即頓抑心肌、冬眠心肌和瘢痕心肌[1，5]。頓抑和冬眠心肌均為存活心肌，心肌細胞的損傷是可逆的。頓抑心肌是指心肌短暫急性缺血后血流恢復正?；蚪咏?，心肌細胞雖未發(fā)生壞死，但已產(chǎn)生功能障礙，經(jīng)有效再灌注后數(shù)小時至數(shù)周可以恢復[6-7]。冬眠心肌是指長期低血流灌注后，局部心肌降低收縮功能和能量消耗，以維持心肌細胞活性的一種適應性狀態(tài)，可持續(xù)數(shù)月至數(shù)年，在有效地再灌注后可完全或部分恢復[6-7]。若血流灌注持續(xù)減低，將使心肌細胞被纖維組織所取代，從而失去收縮和舒張功能，形成瘢痕心肌[8]，即使經(jīng)過血運重建治療也無法逆轉(zhuǎn)。

18F-FDG是放射性核素18F標記的葡萄糖類似物，能被存活的心肌細胞所攝取，而在瘢痕組織中則無分布。因此，通過PET可反映心肌組織的葡萄糖代謝水平，準確地識別存活心肌。臨床應用時常將心肌灌注顯像與18F-FDG PET心肌代謝顯像結(jié)合起來判斷缺血心肌的病變性質(zhì)。對于頓抑心肌，血流灌注和代謝(18F-FDG攝取)均可以基本正常；對于冬眠心肌，局部血流灌注常明顯減低，但代謝(18F-FDG攝取)還保持正常，即呈現(xiàn)“血流灌注/代謝不匹配” 現(xiàn)象；而對于瘢痕心肌，局部血流灌注和代謝(18F-FDG攝取)均明顯減低，即呈現(xiàn)“血流灌注/代謝匹配”表現(xiàn)。

2 18F-FDG PET評估存活心肌對血運重建后左心室功能恢復或改善的意義

冠心病伴左心室功能障礙患者，治療后左心室功能改善通常被認為是預測未來不良事件發(fā)生風險降低的指標，而功能無改善或進一步惡化則反映了疾病進展或無治療獲益[9]。多數(shù)觀察性研究的結(jié)果證實，18F-FDG PET評估存活心肌指導血運重建治療有助于左心室功能改善。

Namdar等[10]的研究納入89例年齡>65歲、左室射血分數(shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF)<40%的患者，18F-FDG PET顯示其中64例具有存活心肌，隨訪(2.1±1.6)年，37例接受血運重建治療患者的LVEF明顯改善(△LVEF=3.8%±6.6%，P=0.013)，且術(shù)后LVEF的改善與存活心肌的范圍呈正相關(guān)(r=0.410，P=0.004)，而其余未行血運重建患者的LVEF則無明顯改善(△LVEF=-0.75%±2.6%，P=0.170)。Slart等[11]的研究得出相似結(jié)論，并提供了LVEF改善所需的存活心肌范圍，該研究納入47例冠心病伴左心室功能障礙患者，平均LVEF為33%±12%，血運重建后6個月隨訪發(fā)現(xiàn)，雙核素同時采集法心肌單光子發(fā)射計算機斷層成像(single photon emission computed tomography，SPECT)和13N-氨水/18F-FDG PET分別檢測的存活心肌范圍均與LVEF改善程度呈線性相關(guān)(r=0.65，P<0.001；r=0.69，P<0.001)，當存活心肌占左心室面積的12%以上時，18F-FDG PET檢測存活心肌預測LVEF改善(≥5%)的敏感性和特異性分別為86%和100%；同時，預測左心室舒張末期容積和左心室收縮末期容積顯著下降(≥10%)的敏感性分別為95%和96%，特異性分別為65%和79%。一項采用SPECT評估存活心肌的研究[12]結(jié)果顯示，盡管存在大量存活心肌(≥左心室面積25%)，LVEF改善的可能性也會隨著左心室收縮末期容積的增大而降低。另有研究證明血運重建術(shù)前心肌缺血病程較長(>50 d)[13]，即使具有存活心肌，血運重建后LVEF改善的可能性也很小。以上研究結(jié)果提示存活心肌與血運重建后LVEF能否改善雖然關(guān)系密切，但也不是唯一的決定因素。

18F-FDG PET評價存活心肌不僅可預測左心室整體收縮功能的改善，評價左心室逆重構(gòu)，還有助于評估左心室局部室壁運動障礙的恢復情況。vom Dahl等[14]關(guān)于存活心肌對冠心病患者預后影響的研究顯示，灌注/代謝呈不匹配模式(即具有存活心肌)的心肌節(jié)段，在血運重建后5個月的隨訪中，局部室壁運動異常得到了顯著改善[由(-2.2±1.0)升至(-1.1±1.4)，P<0.001]，而灌注/代謝呈輕度匹配或匹配模式的心肌節(jié)段在血運重建后局部室壁運動異常則無改善[由(-1.7±0.7)升至(-1.5±0.7)，P>0.05；由(-2.1±1.1)降至(-2.2±0.8)，P>0.05]。此外，有研究表明PET顯示存活心肌的范圍越大，血運重建后患者的心力衰竭等級(紐約心功能分級)[11]、心絞痛癥狀[11]、心力衰竭癥狀及運動耐量[15]的改善就越顯著。

目前多數(shù)臨床研究結(jié)果較為一致，均認為應用18F-FDG PET評估存活心肌有助于預測血運重建后左心室功能及臨床癥狀的恢復或改善，為治療決策提供依據(jù)。

3 18F-FDG PET評估存活心肌對血運重建后患者預后改善的意義

許多研究[1]顯示，當冠心病伴左心室功能障礙患者具有存活心肌時，接受血運重建治療不僅可改善心肌缺血狀態(tài)，還可通過改善左心室功能，延緩左心室重塑進程，從而降低未來不良事件的發(fā)生風險。

一項薈萃分析[16]納入24個對照研究，比較了具有存活心肌的患者行血運重建或藥物治療后的臨床獲益。隨訪25個月后發(fā)現(xiàn)，具有存活心肌的患者接受血運重建治療較藥物治療的年死亡率顯著降低(3.2% vs 16.0%，P<0.000 1)；而無存活心肌的患者，兩種治療方式的年死亡率之間無顯著差異(7.7% vs 6.2%，P=0.23)。Desideri等[17]的研究也得出了相同結(jié)論，在隨訪2.1年后，具有存活心肌并接受血運重建治療的患者死亡率顯著低于接受藥物治療的患者(15% vs 28%，P<0.05)。Ling等[18]研究了18F-FDG PET評估存活心肌對血運重建術(shù)后患者生存受益的影響，共納入648例冠心病伴左心室功能障礙患者，其中接受藥物治療組432例，行血運重建治療組216例，隨訪(2.8±1.2)年的結(jié)果表明，隨著冬眠心肌范圍的增大，血運重建后患者的生存率增高，當冬眠心肌范圍占左心室整體心肌≥10%時，早期接受血運重建患者的生存獲益比藥物治療者更為顯著；而存活心肌范圍<5%時，藥物治療組的生存率更高。D’Egidio等[19]的研究則指出，當18F-FDG PET檢測的存活心肌范圍≥7%時，接受血運重建治療的患者1年后的臨床獲益明顯高于未接受血運重建者(P=0.015)。

然而，存活心肌范圍可能不是評估預后的唯一有意義指標。Liu等[20]入組了81例心肌缺血伴左心室功能障礙患者(LVEF≤35%)，將其中53例行冠狀動脈旁路移植術(shù)(coronary artery bypass grafting，CABG)的患者分為兩組，即18F-FDG PET提示瘢痕心肌范圍<10%組(伴平均冬眠心肌24.4%±12.3%)與瘢痕心肌≥10%組(伴平均冬眠心肌37.2%±13.5%)，隨訪32個月后發(fā)現(xiàn)，兩組患者的死亡率及心血管事件發(fā)生率并無顯著差異。這一結(jié)果表明，盡管具有大量存活心肌，但瘢痕心肌范圍較大時，患者仍很難從血運重建中獲益。Uebleis等[21]在18F-FDG PET評估存活心肌對患者預后意義的研究中，對244例缺血性心肌病伴LVEF<45%的患者進行了(33±29)個月的隨訪，其中18F-FDG PET檢測存活心肌范圍≥5%并接受早期血運重建(≤90 d)患者的全因死亡率最低，而存活心肌范圍≥5%且未接受早期血運重建患者的全因死亡率最高。這意味著早期血運重建治療可挽救更多仍存活的心肌，避免了心肌損傷的進一步發(fā)展，有助于患者的生存獲益。

4 多中心隨機對照試驗對存活心肌指導血運重建臨床意義的爭議

盡管上述研究證實了存活心肌指導血運重建的臨床價值，但多為回顧性或樣本量相對較小的研究，缺乏設計更為嚴謹?shù)碾S機對照研究。令人感興趣的是，隨后的兩項多中心隨機對照研究，其結(jié)果卻與預期的情況有所不同，也因此引起了近年來對存活心肌指導血運重建的臨床意義的爭議。

4.1 PARR-2系列研究

PARR-2研究[22]納入了9個醫(yī)學中心的430例冠心病伴左心室功能障礙患者(LVEF≤35%)，隨機分為采用18F-FDG PET評估存活心肌組(218例)和標準治療組(212例)。隨訪1年的結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與標準治療組相比，PET評估存活心肌組的心血管事件發(fā)生率并未顯著降低。在PARR-2的后續(xù)研究[23]中，包括6個醫(yī)學中心的392例患者(PET評估存活心肌組197例，標準治療組195例)，隨訪時間延至5年，結(jié)果仍顯示PET評估存活心肌組的心血管事件發(fā)生率無顯著降低。PARR-2的另一項后續(xù)研究(Ottawa-FIVE)[24]將來自經(jīng)驗豐富的醫(yī)學中心的111例患者和其余醫(yī)學中心的319例患者分別進行了分析，發(fā)現(xiàn)前者PET評估存活心肌組隨訪1年心血管事件發(fā)生率顯著低于標準治療組，而后者卻無顯著差異。Ottawa-FIVE與PARR-2研究的結(jié)果不一致，分析原因除了Ottawa-FIVE中患者的LVEF相對較低、女性比例較高以及患者年齡較大外，醫(yī)療單位對PET檢測存活心肌的臨床經(jīng)驗也對指導臨床決策和預測患者臨床獲益具有重要影響。

PARR-2研究設計也存在一些問題：在PET評估存活心肌組中，并非全部患者都依據(jù)PET檢測存活心肌的結(jié)果決定是否行血運重建治療。盡管這反映了在真實的臨床診療過程中，不會全部患者都僅依據(jù)PET結(jié)果進行治療決策，但仔細分析PARR-2研究中的數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，其中完全依據(jù)PET結(jié)果進行治療決策的患者，1年內(nèi)不良事件的發(fā)生率顯著降低(HR=2.1，P=0.000 3)。

4.2 STICH系列研究

STICH研究共納入1 212例LVEF<35%的冠心病患者，隨機分配至藥物治療組和藥物+CABG組。其中601例患者進行了存活心肌的評價，然而在5.1年的隨訪[25]中，以及隨后延至10.4年的隨訪[26]中，均顯示無論是否具有存活心肌，患者接受單純藥物治療和藥物+CABG治療的全因死亡率無顯著差異。這一結(jié)果對以往關(guān)于存活心肌指導治療決策的臨床意義的認識提出了質(zhì)疑，引起了廣泛的討論。STICH研究也存在一些問題，比如：首先，STICH研究評估存活心肌的方法采用的是SPECT心肌灌注顯像或多巴酚丁胺負荷超聲心動圖，而未采用“金標準”18F-FDG PET心肌代謝顯像，并且未量化存活心肌的范圍；其次，該研究的主要目的并非評估存活心肌以指導血運重建，僅約半數(shù)的患者(601例)進行了存活心肌檢測，因此不是完全的隨機對照試驗；再次，STICH研究設計于2002—2007年，距今時間久遠，如今無論外科手術(shù)或藥物治療經(jīng)驗都取得了更長足的進步，這可能也會對研究結(jié)果產(chǎn)生一定的影響。

STICH研究還進一步探討了存活心肌、CABG后左心室功能恢復和預后改善之間的關(guān)系[26]。其中56%的患者在治療前和術(shù)后4個月進行了LVEF的評價，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，無論藥物治療組還是藥物+CABG治療組，具有存活心肌的患者較無存活心肌者術(shù)后LVEF改善的可能性都更高，但左心室功能恢復與預后之間卻無顯著的相關(guān)性，提示LVEF改善可能并不是CABG后患者臨床獲益的唯一影響因素。分析其原因，可能是由于部分存活心肌的收縮功能受損嚴重，在短期內(nèi)難以恢復；存活的心肌節(jié)段內(nèi)伴有少量心內(nèi)膜下梗死，可導致左心室功能改善程度的降低；或血運重建所導致的心肌損傷，也會影響術(shù)后左心室功能的恢復；Perry等[27]將STICH研究中51%的患者的LVEF隨訪時間延長至24個月，約20%的患者LVEF改善>10%，且LVEF改善和死亡率之間有顯著的相關(guān)性。由此可見，具有存活心肌的患者在CABG后早期階段，LVEF改善程度可能相對較小，心功能恢復與預后改善之間的相關(guān)性可能需相對較長的隨訪時間才能顯現(xiàn)出來。

5 結(jié)論及展望

綜上所述，盡管存在爭議，但考慮到現(xiàn)有臨床研究的局限性，目前認為18F-FDG PET評估存活心肌在選擇更有可能從血運重建中獲益的患者方面仍具有重要的作用。但患者治療決策的制定和預后的改善還可能受到除存活心肌之外多種因素的影響，如：心肌缺血程度、心肌缺血病程時長、心肌瘢痕范圍、左心室重塑程度、是否有其他伴發(fā)癥(嚴重心律失常和嚴重心臟瓣膜病等)以及受損心肌所在的冠狀動脈支配區(qū)域等，因此還需更全面的評估。未來的研究應建立多因素模型預測血運重建后患者的生存受益，同時篩選出最適宜術(shù)前進行存活心肌檢測的患者，使18F-FDG PET發(fā)揮出更加精準的作用。