急性肌少癥的研究進(jìn)展

劉丹丹，譚玲玲，楊茗

(四川大學(xué)華西醫(yī)院：1老年醫(yī)學(xué)中心，4國(guó)家老年疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心，5精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究中心，成都 610041；2合肥市第二人民醫(yī)院老年醫(yī)學(xué)科，合肥 230011；3成都市龍泉驛區(qū)第一人民醫(yī)院綜合科，成都 610199)

肌少癥最初是指增齡相關(guān)的骨骼肌量減少，但后來(lái)研究發(fā)現(xiàn)骨骼肌功能對(duì)患者預(yù)后具有更好的預(yù)測(cè)價(jià)值，因此，2010年歐洲老年肌少癥工作組(European Working Group on Sarcopenia in Older People，EWGSOP)將肌少癥定義為同時(shí)存在骨骼肌量下降和骨骼肌功能(包括肌力和軀體功能)下降的一種綜合征。目前認(rèn)為肌少癥可能由增齡導(dǎo)致(原發(fā)性肌少癥)，也可能由其他急慢性疾病導(dǎo)致(繼發(fā)性肌少癥)[1]。

研究發(fā)現(xiàn)在急性疾病或手術(shù)等應(yīng)激情況下，患者容易出現(xiàn)急性骨骼肌丟失[2]。Puthucheary等[3]在一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究中發(fā)現(xiàn)危重癥患者入院第1周即發(fā)生顯著的骨骼肌丟失，這種情況在多器官衰竭患者中尤為顯著。有研究顯示這種急性骨骼肌減少和功能障礙與患者的不良臨床結(jié)局相關(guān)，如增加患者術(shù)后并發(fā)癥，降低患者生活質(zhì)量，導(dǎo)致衰弱或失能，并增加患者死亡率[2, 4]?；谶@些研究，2019年更新的歐洲肌少癥共識(shí)(EWGSOP2)正式提出了“急性肌少癥” 的概念[1]。急性肌少癥是一種尚未充分認(rèn)識(shí)的急性骨骼肌萎縮伴功能不全[5]。本文綜述了急性肌少癥的定義、診斷標(biāo)準(zhǔn)、發(fā)病機(jī)制和干預(yù)措施。

1 急性肌少癥的定義和診斷

1.1 急性肌少癥的定義

目前急性肌少癥主要有兩種定義。2018年，Welch等[6]將急性肌少癥定義為重大應(yīng)激事件(如急性疾病、手術(shù)、創(chuàng)傷、燒傷等)導(dǎo)致患者在28 d內(nèi)出現(xiàn)的骨骼肌量和骨骼肌功能下降。而EWGSOP2將持續(xù)時(shí)間少于6個(gè)月的肌少癥定義為急性肌少癥，并認(rèn)為其通常與急性疾病或損傷有關(guān)[1]。鑒于EWGSOP2的國(guó)際影響力，后者目前應(yīng)用更為廣泛[1, 5, 7]，本文也采用后一種定義。

1.2 急性肌少癥的診斷

診斷急性肌少癥主要基于骨骼肌量的快速丟失和骨骼肌功能的快速下降[6]。急性肌少癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)與肌少癥類似，可以采用EWGSOP2或亞洲肌少癥共識(shí)(Asian Working Group for Sarcopenia，AWGS 2019)[8]。但急性肌少癥的診斷須基于兩個(gè)前提條件：(1)急性應(yīng)激狀態(tài)誘因(如急性疾病、手術(shù)、創(chuàng)傷、燒傷等)；(2)骨骼肌量減少和骨骼肌功能下降需發(fā)生于6個(gè)月內(nèi)。

CT和MRI是評(píng)估骨骼肌量的金標(biāo)準(zhǔn)，但由于費(fèi)用高昂，CT還具有放射暴露的風(fēng)險(xiǎn)，因此單純?yōu)闇y(cè)定骨骼肌量而行CT或MRI檢查難以廣泛應(yīng)用。但是很多急性病患者(尤其是危重癥患者)可能由于急性病本身需要行CT或MRI檢查，這些CT或MRI影像可以被“再利用”，從而為評(píng)估骨骼肌量提供了契機(jī)。目前已經(jīng)有成熟的免費(fèi)軟件(如ImageJ)和商業(yè)軟件(如Slice-O-matic)可用于分割CT或MRI影像并測(cè)定骨骼肌量，但是缺乏目前統(tǒng)一的影像分割標(biāo)準(zhǔn)和公認(rèn)的正常參考值。采用超聲測(cè)定骨骼肌量(常用測(cè)量部位是股四頭肌)可能更具臨床可行性[9]，但也須盡快建立測(cè)量標(biāo)準(zhǔn)和參考值切點(diǎn)。雙能X線吸收法(dual energy X-ray absorptiometry，DXA)和生物電阻抗分析(bioimpedance analysis，BIA)也能測(cè)量瘦體質(zhì)量(fat-free mass，F(xiàn)FM)，可用作骨骼肌量的替代指標(biāo)，但是BIA容易受飲食和體內(nèi)液體量的影響，對(duì)急性病患者FFM的測(cè)量準(zhǔn)確性有待評(píng)估。

骨骼肌功能主要包括肌力和軀體功能。肌力常通過(guò)握力和股四頭肌力來(lái)反映，握力最常用。軀體功能的測(cè)量指標(biāo)包括步速、簡(jiǎn)易體能測(cè)試和起坐試驗(yàn)等，步速最常用。然而，在急性病期間肌力和軀體功能易受衰弱、疲乏、情緒和疾病本身等因素影響，因此難以客觀反映骨骼肌功能[10]。因此，急性肌少癥的診斷究竟是否應(yīng)該包含骨骼肌功能評(píng)估？對(duì)于急性病患者而言何種骨骼肌功能評(píng)估方法最可靠？這些問(wèn)題均有待進(jìn)一步研究。

2 急性肌少癥的發(fā)病機(jī)制

急性肌少癥的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，可能與炎癥、臥床、營(yíng)養(yǎng)狀況、激素水平、藥物等因素有關(guān)[7]。

2.1 炎癥

炎癥在急性肌少癥的發(fā)病過(guò)程中至關(guān)重要。研究表明，新型冠狀病毒肺炎(coronavirus disease 2019, COVID-19)患者罹患急性肌少癥的風(fēng)險(xiǎn)升高，其中老年患者風(fēng)險(xiǎn)最高[5]。在新型冠狀病毒肺炎患者中，細(xì)胞因子風(fēng)暴通過(guò)激活核轉(zhuǎn)錄因子κB(nuclear factor-κB, NF-κB)、肌萎縮素1(atrogin-1)、肌環(huán)指蛋白1(muscle ring-finger protein-1,MuRF1)等負(fù)性調(diào)節(jié)因子，誘導(dǎo)白細(xì)胞介素-1(interleukin-1，IL-1)、IL-6等多種炎癥因子表達(dá)，進(jìn)而導(dǎo)致急性肌少癥[7]。在老年患者中，衰老所致的慢性低度炎癥和新型冠狀病毒導(dǎo)致的急性炎癥可能協(xié)同導(dǎo)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和線粒體內(nèi)的半胱氨酸天冬酶激活，最終導(dǎo)致細(xì)胞調(diào)亡誘導(dǎo)因子和核酸內(nèi)切酶水平升高，誘發(fā)急性肌少癥[6, 7]。此外，腸道微生態(tài)改變也可能通過(guò)加重炎癥反應(yīng)，參與急性肌少癥的發(fā)病[11]。

2.2 臥床

急性病患者(尤其是重癥住院患者)多數(shù)需要臥床。臥床10 d即可使健康老年人全身肌肉量平均下降1.5 kg，下肢肌肉量平均下降0.95 kg，骨骼肌細(xì)胞線粒體能量代謝也顯著下降[12,13]。研究表明臥床可通過(guò)肌萎縮素-1/肌萎縮F框基因(muscle atrophy F-box，MaFbx)/MuRF1信號(hào)通路影響MuRF-1和MaFbx表達(dá)，減少骨骼肌蛋白合成，并加速蛋白質(zhì)水解[5]，從而引起骨骼肌量減少[14]。胰島素樣生長(zhǎng)因子-1(insulin-like growth factor-1，IGF-1)/蛋白激酶B(protein kinase B，PKB)/雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin，mTOR)信號(hào)通路是骨骼肌增生的重要信號(hào)通路。研究發(fā)現(xiàn)，臥床也可通過(guò)負(fù)性調(diào)控IGF-1/Akt/mTOR通路引起骨骼肌萎縮[7]。

2.3 營(yíng)養(yǎng)狀況

急性病患者常伴有食欲下降，導(dǎo)致?tīng)I(yíng)養(yǎng)攝入不足[11]，造成各種營(yíng)養(yǎng)元素的缺乏，從而影響蛋白質(zhì)合成和體內(nèi)氮平衡，導(dǎo)致骨骼肌萎縮[5,7,11]。但是，蛋白質(zhì)、碳水化合物、脂肪、維生素、微量元素等營(yíng)養(yǎng)素在急性肌少癥發(fā)病中的具體角色還有待進(jìn)一步研究。

2.4 激素水平

肌抑素是轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β家族成員，其表達(dá)主要來(lái)自骨骼肌，對(duì)骨骼肌量具有負(fù)性調(diào)節(jié)作用。IGF-1與肌抑素是兩種相互拮抗的激素。肌抑素增加和IGF-1減少均與急性肌少癥的發(fā)生有關(guān)。此外，睪酮可阻斷肌抑素和活性氧的產(chǎn)生，抑制肌細(xì)胞凋亡，增強(qiáng)骨骼肌衛(wèi)星細(xì)胞分化，促進(jìn)骨骼肌IGF-1的表達(dá)，從而提高骨骼肌蛋白合成率和骨骼肌量。因此，睪酮水平下降也會(huì)導(dǎo)致骨骼肌量減少[7]。

2.5 藥物因素

治療急性疾病的藥物(如糖皮質(zhì)激素)也可能參與急性肌少癥發(fā)病。如地塞米松可延長(zhǎng)重癥COVID-19患者的生存期，但地塞米松也可導(dǎo)致MuRF-1和MaFbx的表達(dá)上調(diào)10倍，增加患者發(fā)生急性肌少癥的風(fēng)險(xiǎn)[7]。

3 急性肌少癥的干預(yù)措施

急性肌少癥可能增加急性病患者入住重癥監(jiān)護(hù)室的概率，延長(zhǎng)機(jī)械通氣時(shí)間和住院時(shí)間，甚至增加死亡風(fēng)險(xiǎn)，因此需要積極干預(yù)[7]。但急性肌少癥的干預(yù)研究目前較少，可能有效的干預(yù)措施包括體育鍛煉、營(yíng)養(yǎng)干預(yù)、神經(jīng)肌肉電刺激等，目前還沒(méi)有成熟的治療藥物。

3.1 運(yùn)動(dòng)鍛煉

有充分證據(jù)表明抗阻力訓(xùn)練聯(lián)合適度有氧運(yùn)動(dòng)能顯著改善慢性肌少癥患者的骨骼肌量和功能[15]，由此推測(cè)運(yùn)動(dòng)鍛煉對(duì)防治急性肌少癥也可能有益。Smeuninx等[16]近期在一項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)，短期臥床患者的肌纖維蛋白合成下降，在臥床前對(duì)患者進(jìn)行預(yù)先的阻力訓(xùn)練能增加肌肉蛋白合成。此外，研究還發(fā)現(xiàn)，短期臥床后老年人的瘦組織量和力量下降，運(yùn)動(dòng)康復(fù)鍛煉可使其恢復(fù)[17]。然而，急性疾病期間運(yùn)動(dòng)鍛煉的可行性嚴(yán)重受限。對(duì)臥床患者而言，床上踏車運(yùn)動(dòng)是一項(xiàng)臨床常用的鍛煉方式，它具有抗阻力運(yùn)動(dòng)和有氧運(yùn)動(dòng)優(yōu)點(diǎn)。Hickmann等[18]在一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究中分析了早期進(jìn)行床上踏車運(yùn)動(dòng)對(duì)膿毒性休克患者骨骼肌量的影響，結(jié)果顯示干預(yù)1周后，對(duì)照組患者骨骼肌橫截面積減少了26%，而干預(yù)組患者的骨骼肌橫截面積并沒(méi)有明顯減少。在另一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究中，Nickels等[19]將72例至少接受48 h機(jī)械通氣的成人危重癥患者隨機(jī)分成2組，每天分別接受30 min的床上踏車運(yùn)動(dòng)和常規(guī)治療，干預(yù)10 d后發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組比較，床上踏車運(yùn)動(dòng)并不能顯著改善患者的急性骨骼肌萎縮。因此，運(yùn)動(dòng)鍛煉對(duì)急性肌少癥患者的療效還有待證實(shí)。運(yùn)動(dòng)鍛煉的具體方式、強(qiáng)度、頻率、療程都值得進(jìn)一步研究。對(duì)急性肌少癥患者的運(yùn)動(dòng)處方需要專業(yè)人員根據(jù)患者具體情況進(jìn)行個(gè)性化定制。

3.2 營(yíng)養(yǎng)干預(yù)

營(yíng)養(yǎng)干預(yù)有助于改善肌少癥患者的骨骼肌量和肌力，被認(rèn)為是治療慢性肌少癥的基石之一。但是營(yíng)養(yǎng)干預(yù)治療急性肌少癥的直接證據(jù)還相對(duì)較少。β-羥基-β-甲基丁酸鹽(beta-hydroxy-beta methyl butyrate，HMB)是亮氨酸代謝的中間產(chǎn)物，能促進(jìn)骨骼肌蛋白質(zhì)合成并減少其分解。一項(xiàng)小樣本隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照試驗(yàn)將健康老年人限制完全臥床休息10 d，然后隨機(jī)分為2組，試驗(yàn)組受試者接受HMB治療(3 g/d)，對(duì)照組受試者接受安慰劑粉末，結(jié)果發(fā)現(xiàn)HMB可在臥床休息期間維持骨骼肌質(zhì)量穩(wěn)定不下降，而對(duì)照組出現(xiàn)了顯著的骨骼肌萎縮[20]。另一項(xiàng)多中心隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照試驗(yàn)還顯示HMB可顯著降低老年住院患者的90 d死亡率[21]?；谶@些間接證據(jù)，HMB對(duì)于急性肌少癥的預(yù)防和治療作用值得進(jìn)一步研究。

在急性疾病期間，患者對(duì)蛋白質(zhì)需求量增加[22]，但急性病患者通過(guò)日常飲食攝入的蛋白質(zhì)通常不足。研究發(fā)現(xiàn)，感染COVID-19合并急性肌少癥的患者可從富含蛋白質(zhì)的口服營(yíng)養(yǎng)制劑中獲益(每日至少提供400 kCal熱量和≥30 g蛋白質(zhì)，至少持續(xù)30 d)[11]。目前尚無(wú)更多的證據(jù)支持營(yíng)養(yǎng)干預(yù)用于急性肌少癥。此外，對(duì)于慢性肌少癥而言，目前認(rèn)為營(yíng)養(yǎng)干預(yù)聯(lián)合運(yùn)動(dòng)鍛煉是最有效的治療方式[23]，這是否適用于急性肌少癥也值得進(jìn)一步研究。

3.3 神經(jīng)肌肉電刺激

神經(jīng)肌肉電刺激(neuromuscular electrical stimulation，NMES)可刺激骨骼肌蛋白質(zhì)合成，改善骨骼肌萎縮，由于NMES無(wú)需患者的主觀配合，對(duì)于臥床或重癥患者具有較好的可行性。Dirks等[24]在一項(xiàng)小樣本隨機(jī)對(duì)照研究中比較了NMES對(duì)重癥昏迷患者骨骼肌的影響，結(jié)果顯示對(duì)照組患者大腿Ⅰ型和Ⅱ型肌纖維均有明顯萎縮，而NMES組患者無(wú)骨骼肌萎縮。此外，骨骼肌活檢顯示NMES使骨骼肌細(xì)胞的mTOR磷酸化水平增加了19%，從而促進(jìn)骨骼肌蛋白合成；而對(duì)照組并未觀察到此現(xiàn)象。在2組患者中，與骨骼肌蛋白分解相關(guān)的關(guān)鍵基因(FOXO1、MuRF1、MAFBx)mRNA表達(dá)下降或保持不變[24]。另一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)納入心外科術(shù)后危重患者，隨機(jī)接受NEMS或假刺激，結(jié)果顯示NMES雖然未能改善股四頭肌肌肉厚度，但NMES組患者的肌肉力量恢復(fù)速度比對(duì)照組患者快4.5倍[25]。這些間接證據(jù)提示NMES是防治危重癥患者骨骼肌萎縮的有效策略，NMES也是防治急性肌少癥極具潛力的方法。

3.4 藥物治療

目前關(guān)于急性肌少癥的藥物治療研究甚少，目前還沒(méi)有成熟的治療藥物。選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑(selective androgen receptor modulator，SARM)是雄激素受體的配體，可選擇性地結(jié)合雄激素受體從而促進(jìn)骨骼肌蛋白合成[26]。一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)顯示SARM可輕度改善惡病質(zhì)患者的骨骼肌量，但SARM能否改善軀體功能和肌力尚不清楚[27]。SARM對(duì)于急性肌少癥的療效也未得到驗(yàn)證[28]。

促紅細(xì)胞生成素(erythropoietin，EPO)具有抗凋亡、抗氧化、抗炎、維護(hù)血管正常結(jié)構(gòu)和功能等作用，還可刺激骨骼肌細(xì)胞的增殖和分化，因而具有治療急性肌少癥的潛力。Zhang等[29]將141例股骨骨折合并急性肌少癥的患者隨機(jī)分為2組，試驗(yàn)組術(shù)后接受EPO皮下注射(10000 IU/d，療程10 d)，對(duì)照組接受生理鹽水皮下注射，結(jié)果發(fā)現(xiàn)EPO可提高女性患者圍手術(shù)期的肌力，并增加女性和男性患者的肌肉量，改善肌少癥的癥狀，但不能逆轉(zhuǎn)肌少癥。

比瑪盧單抗是一種激活素Ⅱ型受體單克隆抗體。Rooks等[30]在一項(xiàng)隨機(jī)雙盲對(duì)照研究中納入健康成人，采用石膏固定單側(cè)下肢2周來(lái)誘導(dǎo)骨骼肌發(fā)生廢用性萎縮，然后隨機(jī)分為2組，分別單次靜脈注射比瑪盧單抗(30 mg/kg)或安慰劑，隨訪觀察12周，治療組受試者大腿骨骼肌量比基線水平增加5.1%，而對(duì)照組骨骼肌量無(wú)增加，此外治療組患者大腿的肌間脂肪顯著低于對(duì)照組，但2組的肌力并無(wú)差異[30]。比瑪盧單抗對(duì)急性肌少癥的治療作用有待進(jìn)一步驗(yàn)證。

4 小 結(jié)

作為一種新近被認(rèn)識(shí)和定義的綜合征，急性肌少癥概念的提出不過(guò)數(shù)年，尚未引起學(xué)界的廣泛關(guān)注。EWGSOP2將持續(xù)時(shí)間少于6個(gè)月的肌少癥定義為急性肌少癥，這一定義是基于專家共識(shí)，并無(wú)臨床證據(jù)支持。當(dāng)務(wù)之急是通過(guò)臨床研究定義“急性”的時(shí)間切點(diǎn)(28 d還是6個(gè)月，或者其他切點(diǎn))。通過(guò)前瞻性隊(duì)列研究考察急性病患者(尤其是臥床或危重癥患者)的骨骼肌量和骨骼肌功能的下降速率，并考察不同定義對(duì)患者預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值，這可能為急性肌少癥的定義提供較為可靠的證據(jù)。

目前急性肌少癥的診斷是在肌少癥診斷標(biāo)準(zhǔn)基礎(chǔ)上聯(lián)合發(fā)病時(shí)間和誘因。但某些檢測(cè)骨骼肌量(如BIA)和骨骼肌功能(如握力和步速)的方法可能并不適用于急性肌少癥患者。此外，急性肌少癥在不同人群中的發(fā)病率和患病率尚不清楚，發(fā)病機(jī)制和干預(yù)措施也有待進(jìn)一步研究。

總之，急性肌少癥與患者的不良預(yù)后密切相關(guān)，相關(guān)研究方興未艾，其“篩診防治”各方面均有待深入研究。