涎液化糖鏈抗原-6在膿毒癥相關(guān)性ARDS中的研究進(jìn)展

韓露晴，王 帥，連德德，趙忠?guī)r

(吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院 重癥醫(yī)學(xué)科，吉林 長(zhǎng)春130033)

急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)是一種急性彌漫性炎癥性肺損傷，以肺泡炎癥、肺泡-毛細(xì)血管屏障破壞為主要特征，典型的臨床表現(xiàn)為進(jìn)行性加重的低氧血癥且難以糾正，其影像學(xué)可見雙肺非均一性的浸潤(rùn)狀陰影[1]。ARDS的發(fā)病機(jī)制尚不明確，但發(fā)現(xiàn)各種直接或間接的原因可導(dǎo)致上皮細(xì)胞或毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞受損，屏障功能的破壞令細(xì)胞通透性增加，肺間質(zhì)和肺泡內(nèi)逐漸積聚大量液體，形成肺水腫，而肺表面活性物質(zhì)也會(huì)在短時(shí)間內(nèi)被消耗殆盡，誘導(dǎo)肺不張形成，致使肺順應(yīng)性下降，最終導(dǎo)致難以糾正的低氧血癥，嚴(yán)重時(shí)可危及生命[2]。

膿毒癥是宿主對(duì)感染的失調(diào)反應(yīng)，常導(dǎo)致危及生命的器官功能障礙；它不是一種特定的疾病，而是一種綜合征[3]。膿毒癥是重癥監(jiān)護(hù)病房(ICU)常見危重癥之一，中國(guó)ICU患者膿毒癥的病發(fā)率為23.9%，平均死亡率更可高達(dá)35.5%[4]。有研究表明，膿毒癥合并多器官功能障礙后死亡率會(huì)進(jìn)一步增加，特別是合并了ARDS，其死亡率會(huì)高達(dá)46%[5]。

近年來，隨著對(duì)膿毒癥相關(guān)性ARDS的探究，其診斷標(biāo)準(zhǔn)和治療方案均漸成體系，但因缺乏早期診斷及判斷該病嚴(yán)重程度的敏感標(biāo)志物，限制了臨床早期干預(yù)及治療效果的判斷，終致它的死亡率無下降趨勢(shì)[6]，故積極尋找敏感生物標(biāo)志物，有望在膿毒癥相關(guān)性ARDS的診治及預(yù)后的預(yù)測(cè)中發(fā)揮重要作用。既往研究表明[7]，涎液化糖鏈抗原-6(KL-6)可作為II型肺泡上皮細(xì)胞(AT-II)受損標(biāo)志物，并參與膿毒癥相關(guān)性ARDS的進(jìn)展過程?，F(xiàn)本文就KL-6的特點(diǎn)及其在膿毒癥相關(guān)性ARDS診治中的作用展開綜述，以期為膿毒癥相關(guān)性ARDS的臨床診斷及轉(zhuǎn)歸的預(yù)測(cè)提供新的思路。

1 KL-6生物學(xué)特性

在20世紀(jì)80年代,Kohno等[8]研究肺腺癌時(shí)發(fā)現(xiàn)了多株單克隆抗體，其中第6號(hào)抗體可以與肺腺癌表面的含唾液酸化糖鏈的上皮黏蛋白1(MUC1)特異性結(jié)合，故將與此抗體特異性結(jié)合的抗原稱作KL-6，并分類為第九組的MUC1。KL-6是一種高分子量黏液糖蛋白，主要表達(dá)于AT-II，當(dāng)AT-II參與損傷、再生時(shí)，其釋放會(huì)增加，常見于ARDS、間質(zhì)性肺疾病和一些癌癥等疾病。

血清KL-6半衰期長(zhǎng)，分泌不受年齡、性別等外在因素影響，升高常具臨床意義，應(yīng)用較廣。事實(shí)上，KL-6最初被認(rèn)為是一種腫瘤標(biāo)志蛋白，而超過30%患有某些惡性腫瘤的患者，血清KL-6均可表達(dá)，特異性較差。故于20世紀(jì)90年代初期，日本再一次就血清KL-6展開了廣泛研究，發(fā)現(xiàn)血清KL-6具有促進(jìn)成纖維細(xì)胞分泌膠原蛋白、加速傷口愈合等作用，認(rèn)為它參與組織纖維化過程。后續(xù)研究亦發(fā)現(xiàn)[9]，KL-6的截?cái)嘀?00 U/ml是鑒別肺泡受損患者與健康對(duì)照組的診斷標(biāo)志物。

2 KL-6在膿毒癥相關(guān)性ARDS中的作用

2.1 血清KL-6的作用

2.1.1用于評(píng)估病變程度 Huppert等[10]認(rèn)為，ARDS是由非心源性肺水腫引起的低氧血癥性呼吸衰竭；可由肺內(nèi)、肺外源性因素導(dǎo)致，其中膿毒癥相關(guān)性ARDS是由肺外源性致病因素導(dǎo)致，可使患者死亡率增加10%。

楊卿等[11]分別收集肺內(nèi)、肺外源性ARDS組及健康對(duì)照組患者次日清晨血清KL-6，研究發(fā)現(xiàn)，肺內(nèi)源性ARDS組血清KL-6濃度明顯高于其他組；該團(tuán)隊(duì)認(rèn)為血清KL-6濃度的增高與AT-II受損有關(guān)，肺內(nèi)源性ARDS早期恰以該細(xì)胞受損為主，因而血清KL-6可明顯增高；而肺外源性ARDS如膿毒癥相關(guān)性ARDS，早期AT-II損害較輕，以肺毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞受損為主，故KL-6分泌較少，并且因其相對(duì)分子質(zhì)量較大，透過肺-血屏障需要時(shí)間，最終使血清KL-6水平與對(duì)照組無明顯差異。膿毒癥相關(guān)性ARDS患者次日清晨的血清KL-6濃度與健康者差異不大，認(rèn)為血清KL-6在該病早期診斷方面的作用價(jià)值不大。

張勤等[12]將膿毒癥相關(guān)性ARDS分為輕、中及重度三組，發(fā)現(xiàn)肺泡上皮細(xì)胞受損程度越重，疾病進(jìn)展越快，血清KL-6濃度變化趨勢(shì)越明顯；此結(jié)論與Koyama等[13]研究結(jié)果相符。由此可見，膿毒癥相關(guān)性ARDS患者的血清KL-6表達(dá)程度與該病進(jìn)展具有一定相關(guān)性，即隨著肺臟受損加重、低氧血癥程度加深，血清KL-6水平越高。

綜上，血清KL-6在膿毒癥相關(guān)性ARDS早期診斷方面的應(yīng)用具有局限性；根據(jù)其濃度變化曲線判斷疾病的進(jìn)展趨勢(shì)作用更大。

2.1.2用于預(yù)測(cè)疾病轉(zhuǎn)歸 Nathani等[14]發(fā)現(xiàn)，隨著膿毒癥相關(guān)性ARDS患者肺泡受損程度的加重，血清KL-6的表達(dá)也越明顯，患者的預(yù)后也越差。專家組[15-16]也曾指出，及時(shí)發(fā)現(xiàn)疾病進(jìn)展，動(dòng)態(tài)調(diào)整治療方案，可顯著降低膿毒癥相關(guān)性ARDS患者的病死率。因此，在治療過程中，可動(dòng)態(tài)檢測(cè)血清KL-6的水平，并根據(jù)其變化趨勢(shì)，研判疾病進(jìn)展，以便及時(shí)調(diào)整治療方案，從而改善預(yù)后。Sato等[17]驗(yàn)證上述結(jié)論，該團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)ARDS死亡組血清KL-6水平明顯高于存活組，且與氧合指數(shù)、平均氣道壓和氣道峰壓呈顯著正相關(guān)，并與潮氣量有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著相關(guān)趨勢(shì)；認(rèn)為患者病情程度越重，血清KL-6濃度越高，預(yù)后越差；在存活組中，隨著病情的好轉(zhuǎn)，癥狀的減輕，血清KL-6逐漸降低。綜上，根據(jù)血清KL-6水平的變化趨勢(shì)可評(píng)估患者預(yù)后及轉(zhuǎn)歸。

2.2 肺泡上皮細(xì)胞襯液中KL-6的作用

2.2.1用于早期診斷 大量研究已表明,膿毒癥相關(guān)性ARDS患者的肺泡上皮細(xì)胞襯液(ELF)中KL-6水平也呈現(xiàn)顯著增高趨勢(shì)[17-18]。KL-6可代表肺泡損傷程度，因而可以推測(cè)ELF中KL-6水平會(huì)隨著肺泡受損程度的加重而增高；ELF中KL-6的水平變化與膿毒癥相關(guān)性ARDS的嚴(yán)重程度成正相關(guān)。

Ishizaka等[19]通過循環(huán)檢測(cè)膿毒癥相關(guān)性ARDS ELF中KL-6水平發(fā)現(xiàn)，在患者發(fā)病首日，ELF中KL-6便顯著高于對(duì)照組；而發(fā)病第0天的血清KL-6水平與對(duì)照組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；發(fā)病第1天ELF中KL-6水平較第0天略有下降，但仍高于對(duì)照組水平；認(rèn)為ELF中KL-6可作為膿毒癥相關(guān)性ARDS患者早期診斷的標(biāo)志物。

Kondo等[20]就多時(shí)段ELF中KL-6水平進(jìn)行研究，指出在疾病確診后0-3天，死亡患者ELF中KL-6變化趨勢(shì)水平明顯高于存活患者，認(rèn)為是由AT-II受損、再生后產(chǎn)生和釋放增多導(dǎo)致的，此時(shí)其水平可以反映肺泡上皮損傷的嚴(yán)重程度；而3天后存活組及死亡組ELF中KL-6濃度差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，并且ELF中KL-6濃度變化與臨床癥狀未見相關(guān)性，無法據(jù)ELF中KL-6濃度變化趨勢(shì)判斷當(dāng)前疾病進(jìn)展情況，兩者間也無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，判斷此現(xiàn)象與疾病后期AT-II的再生及纖維化影響ELF中KL-6的分泌有關(guān)；認(rèn)為據(jù)ELF中KL-6濃度變化判斷疾病進(jìn)展情況意義不大。

綜上，ELF中KL-6可用于膿毒癥相關(guān)性ARDS的早期診斷，據(jù)其濃度變化趨勢(shì)推測(cè)疾病后期進(jìn)展的作用不大。

2.2.2用于預(yù)測(cè)疾病轉(zhuǎn)歸 Ishizaka等[19]發(fā)現(xiàn)，ELF中KL-6濃度在疾病發(fā)作時(shí)顯著升高，且在死亡組ELF中KL-6濃度顯著高于存活者，提示增殖、損傷的AT-II參與了ARDS的發(fā)病機(jī)制,有助于確定該疾病的預(yù)后；并且在整個(gè)10天的觀察期內(nèi)，死亡者血清KL-6水平也顯著高于存活患者，提示KL-6的產(chǎn)生和肺泡屏障的破壞可能與預(yù)后不良有關(guān)；在死亡組中ELF和血清KL-6的水平均顯著高于存活組，此現(xiàn)象與膿毒癥相關(guān)性ARDS患者受損的AT-II分泌有關(guān)，AT-II受損在ARDS的發(fā)病過程起著重要作用，認(rèn)為血清和ELF中KL-6的高表達(dá)可作為臨床ARDS預(yù)后不良的重要指標(biāo)。

Kondo等[20]指出，0-3天內(nèi)ELF中KL-6水平高于3453 U/mL的患者常預(yù)后不良，并且死亡組ELF中KL-6水平明顯高于存活組；死亡患者ELF中KL-6濃度在第2.7±3.3天達(dá)到最高;而在生存者中，達(dá)到峰值時(shí)間為3.6±4.4天，認(rèn)為在疾病確診后3天內(nèi)檢驗(yàn)ELF中濃度便足以預(yù)測(cè)臨床預(yù)后；在動(dòng)態(tài)檢測(cè)血清KL-6水平時(shí)發(fā)現(xiàn)，它常在疾病進(jìn)展后表達(dá)，往往>3天，但其濃度高于530 U/mL，便可提示患者預(yù)后不良。ELF和血清中KL-6水平的變化均可反映肺泡上皮受損，而血清KL-6的高表達(dá)往往遲于ELF中的KL-6，故認(rèn)為在發(fā)病3天內(nèi)ELF中的KL-6是一個(gè)比血清KL-6更敏感的判斷膿毒癥相關(guān)性ARDS患者預(yù)后的指標(biāo)。因研究局限性，此結(jié)論的相關(guān)機(jī)制尚不明朗，唯一不可否認(rèn)的是該結(jié)論與受損肺泡的再生及纖維化密不可分。

綜上，KL-6水平的增高可用于膿毒癥相關(guān)性ARDS的轉(zhuǎn)歸預(yù)測(cè)，其中ELF中KL-6相較于血清中更敏感，在發(fā)病早期便可預(yù)測(cè)患者預(yù)后。

3 小結(jié)與展望

血清及ELF中KL-6在膿毒癥相關(guān)性ARDS疾病進(jìn)展中均發(fā)揮著重要作用。兩者在該病應(yīng)用中各有優(yōu)劣，前者在判斷病變嚴(yán)重程度的價(jià)值更高；后者在該病早期診斷及預(yù)測(cè)預(yù)后方面作用更為顯著。盡管越來越多的證據(jù)提示ELF中KL-6的應(yīng)用較血清KL-6更具臨床操作價(jià)值，但ELF中KL-6因獲取的復(fù)雜性、昂貴性、有創(chuàng)性等劣勢(shì)，臨床上應(yīng)用較少。因此，為了確定該生物標(biāo)志物在膿毒癥相關(guān)性ARDS疾病中的臨床作用，并進(jìn)一步明確其在該病的截?cái)嘀导办`敏度，對(duì)KL-6進(jìn)行前瞻性研究是必要的，以期為膿毒癥相關(guān)性ARDS的診治及預(yù)后的預(yù)測(cè)提供全新的思路。