丙泊酚在癌癥發(fā)展中的影響及作用機制

趙東慧,鄭 艷*,李 淼

(1.吉林大學中日聯(lián)誼醫(yī)院 麻醉科，吉林 長春130033;2.東北師范大學醫(yī)院)

癌癥是世界范圍內對人類健康最嚴重的威脅之一，癌癥的發(fā)病率正在增加，盡管放射療法、化學療法和免疫療法有所發(fā)展，但癌癥仍是全世界死亡的主要原因。目前，治療實體瘤的主要方法是手術。許多研究發(fā)現(xiàn)，手術中使用麻醉劑對癌癥的預后有影響。丙泊酚是外科手術中最廣泛使用的靜脈麻醉劑之一，被發(fā)現(xiàn)參與許多與癌癥相關的病理生理過程，越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，丙泊酚會根據(jù)對下游分子、多種信號通路和長鏈非編碼的RNA表達的調控等在癌癥中發(fā)揮作用。此外，據(jù)多種文獻記載和體內動物模型顯示丙泊酚可以抑制腫瘤生長和轉移。目前臨床上最常用的麻醉劑之一為丙泊酚，它于1986年首次引入臨床治療，最初只是作為手術期間的麻醉誘導劑。然而，它很快成為最廣泛使用的靜脈麻醉藥之一，產(chǎn)生鎮(zhèn)靜和麻醉效果[1]。值得注意的是，在最近的多種研究中顯示，丙泊酚不僅在手術中可以起到催眠和鎮(zhèn)靜的作用，并且在非麻醉方面發(fā)揮作用，如抗腫瘤或致癌活性等，因此，丙泊酚可能是一種比其他麻醉藥更好的癌癥手術藥物?，F(xiàn)就丙泊酚在癌癥發(fā)展中的影響及作用機制給予綜述。

1 丙泊酚在癌細胞中的作用

1.1 丙泊酚在癌細胞中的生物學行為

丙泊酚是一種常用的麻醉藥，具有很強的抗腫瘤活性。然而，少數(shù)研究表明在三陰性乳腺癌中促進細胞增殖和侵襲[2]。相反的，大量文獻報道丙泊酚在食管癌、結腸癌、膀胱癌和骨肉瘤中具有抑制癌細胞轉移的作用[3-6]以上多種實驗數(shù)據(jù)為丙泊酚在各種癌癥中的抑瘤作用提供了支持。此外，研究發(fā)現(xiàn)丙泊酚可以影響手術患者血清腫瘤微環(huán)境。據(jù)相關數(shù)據(jù)顯示，在接受腫瘤切除的小鼠進中，丙泊酚治療的小鼠血清中腫瘤血管生成相關因子如血管內皮生長因子(VEGF)和炎性因子IL-6(白細胞介素-6)的濃度較七氟醚組低[7]同樣，在分別接受丙泊酚和七氟醚麻醉的結腸癌手術患者中，丙泊酚較揮發(fā)性麻醉劑七氟醚更加降低結腸癌細胞的遷移和侵襲能力，并促進結腸癌細胞凋亡[8]。這提示丙泊酚抑制腫瘤細胞的增殖、遷移和侵襲可能是通過調節(jié)腫瘤血清微環(huán)境來實現(xiàn)的。

1.2 丙泊酚通過調控相關信號通路或下游分子對癌細胞的影響

丙泊酚對腫瘤細胞生物學行為產(chǎn)生了諸多影響，為了研討其具體分子機制，我查閱了大量相關資料，閱覽了諸多有關丙泊酚刺激后與癌細胞增殖、凋亡、遷移和侵襲相關的信號通路或下游分子調控的文獻，眾所周知，信號通路的改變在腫瘤發(fā)生中起著重要的作用。許多研究表明，丙泊酚的抗癌作用可能是由于其調控了癌癥的分子信號通路。許多研究表明，丙泊酚的抗癌作用可能是由于其調控了癌癥的分子信號通路。少數(shù)研究表明，丙泊酚促進膽囊癌細胞增殖和侵襲，是通過其在轉錄和翻譯水平上激活核因子e2相關因子-2，并以劑量和時間依賴的方式完成[9]。盡管如此，大量研究顯示了相反的結果。例如，一項體外研究發(fā)現(xiàn)丙泊酚通過調控miR-124-3p.1/AKT3抑制結直腸癌細胞的增殖和轉移[10]。此外，為了闡明丙泊酚對乳腺癌轉移抑制作用的分子機制，Yi-ping Liu等人探討了環(huán)狀核糖核酸核仁和卷曲體磷蛋白1(circNOLC1)在乳腺癌干細胞中的作用以及丙泊酚對circNOLC1的抑制作用，circNOLC1在受到丙泊酚的抑制作用后可以降低乳腺癌細胞的侵襲和遷移能力[11]。Zhang Ye等人通過丙泊酚對骨肉瘤細胞miR-143和MMP-13表達的影響，總結出丙泊酚通過調控MicroRNA-143表達抑制骨肉瘤細胞的增殖和侵襲[12]。Hong Yu等人發(fā)現(xiàn)丙泊酚抑制人類黑色素瘤細胞的增殖、侵襲和遷移是通過調控microRNA‐137和成纖維細胞生長因子9(FGF9)來完成的[13]。在肝癌細胞中，丙泊酚具有誘導凋亡和抑制轉移的作用。添加丙泊酚后，ERK和VEGF表達水平降低;隨著丙泊酚濃度的增加，ERK/VEGF信號通路受到抑制[14]一項研究表明，丙泊酚通過抑制NMDAR -鈣/鈣調素依賴性蛋白激酶II-ERK通路，抑制結直腸癌細胞的糖酵解過程和低氧誘導因子-1α(HIF-1α)，這可能與抑制腫瘤進展有關[15]。此外，丙泊酚暴露對子宮內膜癌的增殖、遷移和侵襲有影響可能是由于SRY-box轉錄因子4(Sox4)表達下調，細胞受到抑制所致[16]。Su等人利用賁門癌細胞株報道了丙泊酚抑制細胞增殖和誘導細胞凋亡，這可能部分與絲裂原活化蛋白激酶/ERK信號通路的抑制有關。一致地，丙泊酚提高了賁門癌細胞中凋亡相關蛋白如Caspase-3、Bax和磷酸化的ERK1/2的表達[17]。因此，大量的研究發(fā)現(xiàn)丙泊酚通過不同的細胞途徑對不同的癌細胞有抑制作用。

1.3 丙泊酚通過調控microRNAs對癌細胞的抗腫瘤作用

miRNAs是一種內源性的非編碼小RNA分子，在影響基因表達、信號通路和細胞生物學效應如增殖、轉移和凋亡等方面發(fā)揮著關鍵作用。大量研究表明，丙泊酚接受miRNA表達的調控來發(fā)揮在人類癌癥中的作用。加入丙泊酚后miRNAs表達升高，對癌細胞有抑制作用。Gong等人報道了丙泊酚通過增加miR-219-5p的表達抑制細胞的增殖、侵襲和遷移，并隨后減弱Wnt/β-catenin信號通路的激活[18]。此外，在丙泊酚暴露下，胰腺癌細胞的增殖和侵襲受到有效抑制，miR-133a的表達增加部分引發(fā)了細胞凋亡[19]在胃癌中，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)丙泊酚通過上調miR-195和隨后衰減Janus激酶(JAK)/信號轉導和轉錄激活因子(STAT)和NF-κB通路的活性來抑制細胞增殖、遷移和侵襲[20]同樣，另一項研究顯示丙泊酚呈時間和劑量依賴性減弱胃癌細胞的增殖、遷移和侵襲，這一結果與上述研究結果一致[21]。此外，丙泊酚通過上調miR-140-5p，同時降低Bcl-2、MMP-2和MMP-9的表達來提高胃癌細胞中cleaved caspase-3的表達，從而降低胃癌細胞增殖、遷移、侵襲能力，同時使細胞凋亡增加[22]此外，研究發(fā)現(xiàn)丙泊酚通過增強miR-328在胰腺癌中的表達，對細胞生長和轉移具有顯著的抑制作用[23]。大量的miRNAs作為癌癥發(fā)展的驅動力，在癌細胞中加入丙泊酚后其表達水平下降，這可能解釋了丙泊酚的抗腫瘤作用。例如，丙泊酚抑制胃癌細胞的增殖和侵襲，并部分通過降低miR-221的表達促進細胞凋亡[24]同時，也有研究指出丙泊酚抑制乳腺癌細胞增殖，其機制是下調miR-21的表達從而使Wnt/β-catenin信號通路和PI3K/AKT信號通路失活[25]。綜上所述，這些研究表明丙泊酚可通過下調或上調miRNA表達來觸發(fā)抗腫瘤活性，并可作為各種癌癥的治療劑。

1.4 丙泊酚調控長鏈非編碼RNAs對癌細胞的作用

LncRNAs(長鏈非編碼RNAs)長度超過200個核苷酸，但不能表達蛋白質.其在癌癥的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮著重要作用。據(jù)報道，長鏈非編碼RNA Hox轉錄反義基因間RNA(HOTAIR)調控染色質狀態(tài)，與許多癌癥的不良預后有關[26]。一項研究表明丙泊酚可以減少結腸癌細胞的轉移而促進細胞凋亡，其促進細胞凋亡部分原因是通過抑制lncRNA HOX反義基因間RNA表達(HOTAIR)和隨后Wnt信號通路失活而引起的[27]。據(jù)研究表明，丙泊酚可能是通過下調高度保守的lncRNA HOXA11反義基因間RNA(HOXA11- as)，上調miR-let-7i，來抑制結腸癌細胞的發(fā)生發(fā)展，進而促進細胞凋亡[28]因此，研究miRNA-lncRNA相互作用并進一步闡明丙泊酚在這種相互作用中產(chǎn)生的影響具有重要意義。

2 丙泊酚對腫瘤患者免疫功能的影響

丙泊酚是臨床上常用的腫瘤相關手術麻醉劑，許多研究表明丙泊酚可以影響機體的抗癌免疫功能[29]。Kim回顧了麻醉誘導的免疫抑制和癌癥復發(fā)，發(fā)現(xiàn)在手術中使用丙泊酚可能會減少某些類型癌癥的免疫抑制和復發(fā)。Ren等證實丙泊酚可刺激外周T輔助性細胞的激活和分化，并在非小細胞肺癌肺切除術患者圍手術期抗腫瘤和抗感染免疫中發(fā)揮作用[30]。Zhang等人發(fā)現(xiàn)丙泊酚對細胞免疫反應的影響略低于七氟醚[31]然而，最近的一項研究表明，在臨床乳腺癌手術麻醉中，在NK和CTL細胞計數(shù)和凋亡率方面，丙泊酚并不優(yōu)于七氟醚[32]綜上所述，目前的研究結果表明丙泊酚可以影響圍手術期腫瘤患者的免疫功能，但其具體的調節(jié)機制有待進一步研究。

3 丙泊酚對癌癥患者預后的影響

在翻閱許多研究資料后，我發(fā)現(xiàn)丙泊酚對少數(shù)癌癥患者術后生存率和預后影響不大。在幾項回顧性研究中顯示，丙泊酚并不影響其他類型癌癥術后的生存結局。例如，在一項回顧性隊列研究中，對分別接受丙泊酚和地氟醚麻醉的乳腺癌手術患者進行術后5年隨訪，結果表明這些患者局部區(qū)域復發(fā)率和死亡率沒有差異[33]最近一項研究發(fā)現(xiàn)，對高級別膠質瘤患者進行麻醉時，使用麻醉劑丙泊酚或七氟醚并不會使膠質瘤患者的無進展生存期(PFS)或整體生存率(OS)產(chǎn)生差異[34]。這些結果告訴我們丙泊酚對幾種癌癥預后影響不大。然而，更多研究發(fā)現(xiàn)，包括回顧性調查和前瞻性試驗，評估了丙泊酚與預后之間的關系，并得出結論，許多癌癥患者通過丙泊酚治療可以提高生存率。同樣，在一項包括2856名接受胃癌切除手術患者的回顧性研究中發(fā)現(xiàn)，七氟醚組患者的整體生存率(OS)低于丙泊酚組[35]。在一項治療結腸癌手術的研究中，我們發(fā)現(xiàn)術中接受丙泊酚組治療的患者比接受七氟醚組治療的患者，表現(xiàn)出良好的整體生存率(OS)和無病生存率(DFS)[36]。此外，肝癌患者在接受手術時，同時分別接受丙泊酚和七氟醚麻醉治療，術后發(fā)現(xiàn)丙泊酚組腫瘤細胞遠處轉移和局部復發(fā)更少，癌癥特異性死亡率更低[37]。與這些結果一致，在開放性肝內膽管癌手術中，與地氟醚麻醉相比，丙泊酚麻醉與更少的術后轉移和更好的生存率有關[38]。此外，另一項回顧性隊列研究發(fā)現(xiàn)，在機器人輔助前列腺根治術患者中，丙泊酚麻醉與地氟醚麻醉相比，具有更好的OS(整體生存)率和更低的術后生化復發(fā)率[39]共有100名患者接受了根治性膀胱切除術，研究發(fā)現(xiàn)，接受丙泊酚聯(lián)合硬膜外麻醉的患者，其DFS(無病生存率)與接受七氟醚聯(lián)合阿片類藥物麻醉的患者相比會更長[40]。越來越多的證據(jù)表明，揮發(fā)性麻醉可能會導致較差的生存結果，而丙泊酚似乎能為接受腫瘤切除手術的癌癥患者提供更好的生存結果。一系列研究表明，丙泊酚對致癌結果的不同影響可能取決于癌癥的原發(fā)部位。然而，大多數(shù)研究仍然表明丙泊酚有助于改善預后。對于在手術中使用丙泊酚后似乎預后更好的癌癥，鼓勵使用丙泊酚。對于預后不受丙泊酚影響的癌癥，目前正在進行更大樣本量的前瞻性多中心研究，有望提供明確的答案。

4 結論與展望

丙泊酚是一種廣泛用于腫瘤手術的麻醉劑。越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，使用丙泊酚的麻醉手術方式可能會影響腫瘤患者預后。總之，在大量臨床調查和實驗室研究中，我們發(fā)現(xiàn)丙泊酚在癌癥患者進展中的作用相對一致。僅僅只有少數(shù)結果表明丙泊酚可以促進某些癌細胞增殖。同樣的，一些研究表明丙泊酚對癌癥患者的預后沒有影響。但更多臨床試驗和體外實驗結果顯示，多數(shù)腫瘤細胞的增殖、遷移和侵襲受丙泊酚抑制，并且其促進細胞凋亡是以調節(jié)許多信號通路和非編碼mRNA表達來實現(xiàn)。與此結果相一致的，許多體內實驗研究結果顯示丙泊酚可以抑制腫瘤生長和轉移。此外，大量文獻表明，丙泊酚比揮發(fā)性麻醉劑對癌癥患者術后會產(chǎn)生更好的生存結果。因此，闡明如何為不同類型的癌癥選擇最合適的麻醉劑以獲得癌癥患者的最佳預后至關重要。在手術期間使用丙泊酚后預后似乎更好的癌癥患者，鼓勵使用丙泊酚。對于預后不受丙泊酚影響的癌癥，需要進一步的動物試驗和前瞻性臨床研究，以了解麻醉類型對癌癥發(fā)展的影響，并為我們提供更準確的答案，指導癌癥手術中麻醉劑的選擇。