經(jīng)皮耳迷走神經(jīng)刺激術(shù)在腦卒中上肢功能恢復(fù)的研究進(jìn)展

王利凱，王立童

上肢運(yùn)動(dòng)功能障礙是腦卒中后最常見(jiàn)的功能障礙，且常常作為首發(fā)癥狀，嚴(yán)重影響患者的日常生活自理能力[1]，腦卒中的上肢功能尤其是手功能恢復(fù)作為康復(fù)后期的難題，已成為患者及家屬的迫切需求。目前，對(duì)于上肢功能的康復(fù)理念逐漸轉(zhuǎn)變，不再局限于傳統(tǒng)單一的作業(yè)治療，而是不斷引進(jìn)新的中樞干預(yù)治療技術(shù)[2]，實(shí)現(xiàn)對(duì)受損腦區(qū)與上肢功能腦區(qū)的刺激，已在臨床應(yīng)用中不可或缺。經(jīng)皮耳迷走神經(jīng)電刺激術(shù)(transcutaneous auricular vagus nerve stimulation，taVNS)，作為一種神經(jīng)刺激技術(shù)，在臨床和基礎(chǔ)神經(jīng)科學(xué)逐漸廣泛應(yīng)用，其療效也在腦卒中上肢功能的康復(fù)中得到驗(yàn)證[3]。taVNS作為有潛力代替有創(chuàng)的迷走神經(jīng)電刺激術(shù)(vagus nerve stimulation，VNS)的治療手段，在參數(shù)設(shè)置、協(xié)同組合、作用機(jī)制、應(yīng)用療效和安全性等問(wèn)題上還缺乏有效的共識(shí)，本文對(duì)以上問(wèn)題進(jìn)行綜述，旨為優(yōu)化taVNS在腦卒中上肢功能康復(fù)的研究應(yīng)用，提高治療效果。

1 taVNS技術(shù)簡(jiǎn)介

作為自主神經(jīng)系統(tǒng)的重要組成部分，迷走神經(jīng)激活了人體復(fù)雜的神經(jīng)內(nèi)分泌免疫網(wǎng)絡(luò)，維持代謝穩(wěn)態(tài)，并調(diào)節(jié)腦卒中后大腦的生理或病理過(guò)程[4]。taVNS是一種通過(guò)低頻脈沖電流輸出裝置經(jīng)皮耳刺激迷走神經(jīng)耳廓外周支的無(wú)創(chuàng)性神經(jīng)刺激方法[5]。迷走神經(jīng)的耳廓分支是耳廓感覺(jué)區(qū)的重要神經(jīng)，功能磁共振成像證實(shí)耳甲區(qū)是taVNS治療最有效和最佳的位置[6]。與侵入性VNS相比，taVNS的安全性和耐受性在已有研究中得到證實(shí)，同時(shí)摒棄了有創(chuàng)手術(shù)操作、并發(fā)癥多、技術(shù)要求高等缺點(diǎn)；taVNS具有與其相同的作用機(jī)制或途徑，迷走神經(jīng)耳支的中央投射與經(jīng)典中央迷走神經(jīng)投射一致[7]，可激活皮層運(yùn)動(dòng)區(qū)、額葉、丘腦、小腦[3]，這使二者臨床應(yīng)用基本一致。taVNS的最佳參數(shù)并未確定，已有試驗(yàn)選擇的參數(shù)設(shè)置與VNS相一致，采用的刺激頻率為20～30Hz，脈沖持續(xù)時(shí)間為100～300us，而電流強(qiáng)度一般選擇以0.1mA開(kāi)始逐漸增加到患者最大耐受程度，有效性與安全性得到了驗(yàn)證[8-11]。

2 taVNS治療卒中肢體功能障礙的作用機(jī)制

在此我們主要介紹了taVNS在卒中動(dòng)物模型中改善神經(jīng)可塑性相關(guān)的生物學(xué)效應(yīng)和不同參數(shù)設(shè)置對(duì)卒中后功能恢復(fù)機(jī)制的影響。

2.1 taVNS恢復(fù)卒中上肢功能的機(jī)制 taVNS的大多數(shù)臨床前研究選用的是急性大腦中動(dòng)脈閉塞的嚙齒動(dòng)物模型。Ay等[7]發(fā)現(xiàn)，給予taVNS的大鼠24h梗死體積減少了28%，從而神經(jīng)功能得到改善；雙側(cè)孤束核和藍(lán)斑神經(jīng)元的c-Fos染色增加，這與侵襲性VNS的結(jié)果相一致，但是梗死面積的減少幅度低于侵襲性VNS，這可能由于并未尋找到taVNS的最佳參數(shù)。而taVNS對(duì)局灶性缺血的神經(jīng)保護(hù)作用和神經(jīng)可塑性的增強(qiáng)是卒中肢體功能恢復(fù)的主要機(jī)制[12]，如抑制炎癥、腦區(qū)的激活、突觸連接的加強(qiáng)、神經(jīng)元和血管再生等，以最大程度地恢復(fù)卒中患者的殘余功能。

2.1.1 釋放神經(jīng)遞質(zhì)，增強(qiáng)神經(jīng)可塑性 神經(jīng)遞質(zhì)的釋放與再平衡在神經(jīng)功能恢復(fù)中發(fā)揮著重要的作用。耳甲區(qū)迷走神經(jīng)的傳入通過(guò)激活孤束核興奮基底核神經(jīng)元和藍(lán)斑神經(jīng)元，分別引起腦內(nèi)乙酰膽堿(acetylcholine，ACh)和去甲腎上腺素(norepinephrine，NE)的釋放，廣泛激活大腦神經(jīng)調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)，增強(qiáng)神經(jīng)可塑性[13]。刺激迷走神經(jīng)也會(huì)引起腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子、堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子水平和腦內(nèi)的γ-氨基丁酸的增加，有利于大腦神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的重組[14]。卒中康復(fù)過(guò)程中，γ-氨基丁酸抑制大腦中興奮性神經(jīng)遞質(zhì)多巴胺的產(chǎn)生[15]，減輕氧化應(yīng)激和神經(jīng)毒性，是促進(jìn)卒中恢復(fù)的重要遞質(zhì)。

2.1.2 誘導(dǎo)血管再生，促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù) taVNS增強(qiáng)了腦梗死缺血區(qū)域周?chē)苌梢蜃拥谋磉_(dá)，如腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子、內(nèi)皮型一氧化氮合酶和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子[7]。此過(guò)程可誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞增殖，刺激血管生成，并增加梗死區(qū)域周?chē)奈⒀苊芏?，減少梗死體積。已有研究表明，taVNS參與了卒中期間的腦-脾通訊，主要通過(guò)激活脾臟將生長(zhǎng)分化因子11轉(zhuǎn)移到血液循環(huán)中，從而允許其隨后在大腦缺血區(qū)積聚，促進(jìn)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)重組[16]。

2.1.3 增強(qiáng)軸突可塑性，改善神經(jīng)功能 軸突可塑性與腦卒中后神經(jīng)功能恢復(fù)密切相關(guān)。taVNS通過(guò)激活α7煙堿型乙酰膽堿受體(alph α7 nicotinic acetylcholine receptors,α7nAChR)增強(qiáng)軸突可塑性，改善神經(jīng)功能[17]。Meyers等[18]發(fā)現(xiàn)，迷走神經(jīng)刺激可以增強(qiáng)皮質(zhì)脊髓運(yùn)動(dòng)網(wǎng)絡(luò)的可塑性，增加單側(cè)缺血皮質(zhì)下大鼠皮質(zhì)脊髓束與前肢肌肉組織的突觸連接，改善前肢運(yùn)動(dòng)功能，并且這種改善的持續(xù)效應(yīng)可達(dá)數(shù)月。

2.1.4 其他早期神經(jīng)保護(hù)的機(jī)制 taVNS在腦卒中早期的神經(jīng)保護(hù)作用：taVNS可保護(hù)卒中后24h內(nèi)的血腦屏障完整性[19]，減少梗死灶面積，降低神經(jīng)損傷；在taVNS過(guò)程中α7nAChR已被確定為治療缺血性卒中抗炎途徑中的中心靶點(diǎn)[20]，膽堿能抗炎途徑被認(rèn)為在缺血性卒中后調(diào)節(jié)神經(jīng)炎癥的過(guò)程中發(fā)揮關(guān)鍵作用，調(diào)節(jié)中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)的炎癥反應(yīng)，發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用；動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，NE可能通過(guò)抗炎、抑制氧化應(yīng)激、抑制去極化、改善線粒體功能障礙、抑制細(xì)胞凋亡等多種途徑減少卒中繼發(fā)性損傷[21]，產(chǎn)生神經(jīng)保護(hù)作用。

2.2 不同參數(shù)的taVNS對(duì)卒中上肢康復(fù)的作用機(jī)制 NE是taVNS增強(qiáng)神經(jīng)可塑性過(guò)程的關(guān)鍵因子，NE的釋放對(duì)taVNS參數(shù)設(shè)置有更加核心的作用。卒中后交感神經(jīng)興奮引起NE大量釋放，持續(xù)的興奮導(dǎo)致NE過(guò)度丟失，而NE的缺乏會(huì)引起交感興奮的惡性循環(huán)，加重神經(jīng)損傷，阻礙卒中后肢體功能的恢復(fù)[21]。研究顯示，NE產(chǎn)生神經(jīng)保護(hù)或損害效應(yīng)與其在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)釋放水平密切相關(guān)，低濃度水平不僅可以緩解交感興奮的惡性循環(huán)，還可增強(qiáng)神經(jīng)元間突觸連接，抑制免疫細(xì)胞釋放促炎因子，保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞，而高濃度水平則從多途徑損害神經(jīng)細(xì)胞[22]。因此，卒中后盡早調(diào)控腦內(nèi)NE水平，可能是抑制卒中繼發(fā)性損害、改善預(yù)后的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。

鑒于藍(lán)斑神經(jīng)元在VNS發(fā)揮的增強(qiáng)可塑性作用，藍(lán)斑神經(jīng)元放電活動(dòng)與神經(jīng)可塑性之間可能表現(xiàn)出倒U關(guān)系，一種可能的模型是驅(qū)動(dòng)積極影響的低閾值系統(tǒng)和導(dǎo)致消極影響的超高閾值系統(tǒng)[23]。研究發(fā)現(xiàn)[24]，藍(lán)斑神經(jīng)元放電活動(dòng)與脈沖刺激寬度、電流強(qiáng)度有關(guān)，藍(lán)斑神經(jīng)元在低閾值時(shí)被VNS激活，增加刺激強(qiáng)度和脈沖寬度驅(qū)動(dòng)更大的神經(jīng)活動(dòng)。在倒U關(guān)系下，中等刺激強(qiáng)度和脈沖寬度會(huì)引起最大可塑性驅(qū)動(dòng)，適用于卒中早期調(diào)控腦內(nèi)NE水平，參數(shù)過(guò)大會(huì)引起NE過(guò)度釋放，加重卒中繼發(fā)性損傷。而過(guò)度增加刺激頻率雖不增加藍(lán)斑神經(jīng)元放電水平，但是降低中樞神經(jīng)元間的突觸傳遞效能[25],所以taVNS以低頻電流刺激神經(jīng)纖維為宜。

3 taVNS在腦卒中上肢功能障礙的臨床研究與應(yīng)用

腦卒中上肢功能的康復(fù)治療技術(shù)包括經(jīng)顱直流電刺激技術(shù)、腦機(jī)接口技術(shù)和頭皮針等以大腦為靶點(diǎn)的中樞干預(yù)技術(shù)，以及神經(jīng)發(fā)育治療技術(shù)、上肢機(jī)器人訓(xùn)練等以外周為靶點(diǎn)的外周干預(yù)技術(shù)。雖然中樞干預(yù)與外周干預(yù)刺激靶點(diǎn)不同，但是治療目的一致[26]。臨床研究證明，閉環(huán)神經(jīng)調(diào)節(jié)比開(kāi)環(huán)神經(jīng)調(diào)節(jié)更有效[27]，中樞干預(yù)技術(shù)結(jié)合外周干預(yù)技術(shù)的治療效果優(yōu)于單一干預(yù)。據(jù)此，國(guó)內(nèi)學(xué)者提出“中樞-外周-中樞”閉環(huán)干預(yù)模式[28]和“腦-肢體協(xié)同調(diào)控治療技術(shù)”[29]，其核心理念是統(tǒng)籌中樞干預(yù)與外周干預(yù)。根據(jù)腦部和肢體干預(yù)的不同時(shí)間[29]，可分為非同步協(xié)同模式和同步協(xié)同模式。

與單純的康復(fù)訓(xùn)練相比，迷走神經(jīng)刺激與上肢康復(fù)訓(xùn)練結(jié)合顯著改善了肢體的功能[30]。在迷走神經(jīng)結(jié)束后立即進(jìn)行上肢功能康復(fù)訓(xùn)練，可以明顯強(qiáng)化康復(fù)訓(xùn)練的效果[31]。迷走神經(jīng)刺激和康復(fù)的協(xié)同效應(yīng)取決于神經(jīng)可塑性，這是一種時(shí)間依賴(lài)性現(xiàn)象。盡管迷走神經(jīng)會(huì)引起神經(jīng)遞質(zhì)Ach和NE在整個(gè)皮層釋放，但皮層可塑性的觸發(fā)是聲音或運(yùn)動(dòng)驅(qū)動(dòng)的一組神經(jīng)元特有的能力[32]。當(dāng)基底核或迷走神經(jīng)在短時(shí)間內(nèi)受到直接刺激，并伴有聲音或運(yùn)動(dòng)時(shí)，可以觀察到神經(jīng)生理學(xué)的變化。taVNS與感覺(jué)或運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練結(jié)合能驅(qū)動(dòng)運(yùn)動(dòng)皮層中特定任務(wù)的可塑性，與單獨(dú)康復(fù)相比，控制前肢受損的皮質(zhì)脊髓束突觸連接增加，更有利于肢體功能恢復(fù)[33]。這種閉環(huán)解決方案為taVNS通過(guò)“腦-肢體協(xié)同調(diào)控治療”模式在腦卒中的應(yīng)用提供了理論基礎(chǔ)。

3.1 taVNS非同步聯(lián)合上肢治療模式 腦-上肢非同步協(xié)同治療根據(jù)作用時(shí)間的先后順序可分為“腦-上肢非同步順序協(xié)同治療”、“腦-上肢非同步反序協(xié)同治療”[29]，即先taVNS后肢體治療和先肢體治療后taVNS，既有的參考文獻(xiàn)以前者為主。

3.1.1 VNS/taVNS非同步運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練 taVNS在卒中患者的應(yīng)用初期多以VNS的應(yīng)用為參考，如參數(shù)設(shè)置、康復(fù)策略組合和訓(xùn)練時(shí)間等方面。因此，我們將VNS與taVNS非同步運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練的試驗(yàn)一并陳述。VNS結(jié)合目標(biāo)任務(wù)導(dǎo)向訓(xùn)練可改善卒中后患者的上肢運(yùn)動(dòng)功能。Dawson等[34]首次對(duì)VNS與上肢康復(fù)進(jìn)行了人體干預(yù)，將21例腦卒中病程>9個(gè)月上肢功能障礙的患者分成2組，每組先給予單次VNS治療(參數(shù)：30min，30Hz，0.1ms，0.8mA)或者假VNS治療，再進(jìn)行上肢康復(fù)訓(xùn)練結(jié)合。結(jié)果顯示，與對(duì)照組相比，實(shí)驗(yàn)組在上肢Fugl-Meyer運(yùn)動(dòng)功能評(píng)分量表評(píng)估(Fugl-Meyer assessment upper extremity scale，F(xiàn)MA-UE)有更高的分?jǐn)?shù)。Dawson等[35]對(duì)17例卒中后4個(gè)月至5年的上肢功能障礙患者隨機(jī)雙盲研究，1年隨訪后，F(xiàn)MA-UE得分增加了9.2分。該研究表明，迷走神經(jīng)刺激結(jié)合運(yùn)動(dòng)康復(fù)訓(xùn)練具有良好的長(zhǎng)期依從性，利用大腦在卒中后很長(zhǎng)一段時(shí)間內(nèi)的重組能力，增強(qiáng)殘余運(yùn)動(dòng)網(wǎng)絡(luò)的招募來(lái)維持失去的功能，可以改善缺血性卒中后的手功能障礙。不足之處是，在臨床研究中并不關(guān)注VNS對(duì)卒中患者的安全性，而實(shí)際操作中很容易失敗或出現(xiàn)并發(fā)癥。與過(guò)去VNS的實(shí)驗(yàn)相比，Wu等[8]首次證實(shí)taVNS在亞急性缺血性腦卒中患者上肢運(yùn)動(dòng)功能的有效性和安全性。將21例急性或者亞急性期(發(fā)病后0.5至3個(gè)月)缺血性腦卒中單側(cè)上肢運(yùn)動(dòng)功能障礙患者隨機(jī)分為2組，傳統(tǒng)的康復(fù)訓(xùn)練在真實(shí)或假taVNS結(jié)束后立即進(jìn)行。真實(shí)taVNS給予20Hz、0.3ms、600脈沖，每次持續(xù)30s，每5分鐘刺激一次，每天進(jìn)行30min，連續(xù)15d。評(píng)估指標(biāo)包括FMA-EU，Wolf運(yùn)動(dòng)功能測(cè)試(Wolf motor function test,WMFT)，功能獨(dú)立性測(cè)量(functional independence measure,FIM)。在每次taVNS干預(yù)前后測(cè)量心率和血壓，且在操作過(guò)程中觀察不良反應(yīng)。結(jié)果顯示，與假taVNS組相比，taVNS非同步協(xié)同常規(guī)康復(fù)訓(xùn)練的患者FMA-EU、WMFT和FIM評(píng)分變化更顯著，且在研究期間只發(fā)生了一例皮膚發(fā)紅的情況，未觀察到心率和血壓的不良反應(yīng)。

3.1.2 taVNS非同步多元感覺(jué)訓(xùn)練 有學(xué)者提出“手腦感知”理論[36]，認(rèn)為手部感覺(jué)是實(shí)現(xiàn)運(yùn)動(dòng)功能的基礎(chǔ)，多通道感覺(jué)訓(xùn)練幫助患者完成手功能的信息識(shí)別和任務(wù)執(zhí)行，包含視覺(jué)、聽(tīng)覺(jué)、淺感覺(jué)、深感覺(jué)和復(fù)合感覺(jué)。視覺(jué)反饋、聽(tīng)覺(jué)刺激是手腦感知的重要環(huán)境，是卒中手功能恢復(fù)的重要因素。taVNS協(xié)同感覺(jué)訓(xùn)練對(duì)上肢運(yùn)動(dòng)功能改善有益。Baig等[37]對(duì)12例卒中患者進(jìn)行6周taVNS非同步觸覺(jué)任務(wù)訓(xùn)練，結(jié)果發(fā)現(xiàn)患者上肢感覺(jué)功能的提高同時(shí)運(yùn)動(dòng)功能也得到改善。Ridder等[38]通過(guò)taVNS與模擬音調(diào)配對(duì)，發(fā)現(xiàn)可以驅(qū)動(dòng)聽(tīng)覺(jué)皮層可塑性，上肢重復(fù)工作與特定聲音信息進(jìn)行關(guān)聯(lián)，可激活頂葉增強(qiáng)聽(tīng)覺(jué)和運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)區(qū)之間的功能聯(lián)系，為taVNS與聲音訓(xùn)練結(jié)合提高神經(jīng)可塑性提供了依據(jù)。

3.1.3 taVNS非同步上肢康復(fù)機(jī)器人技術(shù) 上肢康復(fù)機(jī)器人技術(shù)屬于外周干預(yù)手段，對(duì)改善腦卒中偏癱患者上肢肩、肘、手功能具有顯著效果[39]。Capone等[9]將14名缺血性或出血性卒中病程1年以上的卒中患者被隨機(jī)分配到與真實(shí)或假taVNS組，并結(jié)合機(jī)器人輔助治療。taVNS由600個(gè)脈沖組成(序列內(nèi)脈沖頻率=20 Hz；脈沖持續(xù)時(shí)間=0.3 ms)，每5分鐘重復(fù)1次，每次30s，持續(xù)60min，將刺激電流強(qiáng)度單獨(dú)調(diào)整到高于檢測(cè)閾值和低于痛閾的水平。在真實(shí)或假taVNS結(jié)束后，立即進(jìn)行機(jī)器人訓(xùn)練，每組患者接受10個(gè)工作日的機(jī)器人治療。結(jié)果發(fā)現(xiàn)taVNS未影響血壓和心率，taVNS結(jié)合康復(fù)機(jī)器人在改善卒中后遺癥期患者上肢功能中更有效且安全耐受。

3.2 taVNS同步聯(lián)合上肢治療模式

3.2.1 taVNS同步運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練 Redgrave等[10]給予13例病程>3個(gè)月的腦卒中患者任務(wù)訓(xùn)練同步taVNS，在6周內(nèi)共接受了18h的訓(xùn)練，以最大耐受強(qiáng)度重復(fù)30～50次手臂運(yùn)動(dòng)，同時(shí)進(jìn)行taVNS(參數(shù)：25Hz，0.1ms)。每次就診時(shí)均獲得心電圖和上肢功能量表評(píng)分。運(yùn)動(dòng)計(jì)劃是每次訓(xùn)練開(kāi)始時(shí)手臂都要做較大幅度的運(yùn)動(dòng)和重復(fù)任務(wù)訓(xùn)練。同步治療是在任務(wù)訓(xùn)練期間同時(shí)給予taVNS治療。當(dāng)參與者開(kāi)始手臂運(yùn)動(dòng)時(shí)，理療師通過(guò)按下刺激器裝置上的按鈕來(lái)“打開(kāi)”刺激，當(dāng)移動(dòng)停止時(shí)，“關(guān)閉”刺激。結(jié)果顯示該試驗(yàn)每位參與者的FMA-EU評(píng)分平均得分增加了17.1分，其中，3名參與者報(bào)告產(chǎn)生了疲勞，但未發(fā)生相關(guān)心電圖改變及其他不良事件。taVNS同步運(yùn)動(dòng)協(xié)同治療可改善卒中后上肢功能且耐受性良好。

3.2.2 taVNS同步交互機(jī)器人訓(xùn)練 Johanna等[11]將36例病程>6個(gè)月上肢偏癱患者分為taVNS和假taVNS組，每組患者接受9次60min的聯(lián)合交互機(jī)器人訓(xùn)練。在機(jī)器人訓(xùn)練期間給予taVNS(參數(shù)：30 Hz，0.3 ms，最大刺激強(qiáng)度5mA)，每次訓(xùn)練進(jìn)行250次機(jī)器人交互運(yùn)動(dòng)。在過(guò)程中評(píng)價(jià)了FMA-EU、WMFT，測(cè)定了肱二頭肌和肱三頭肌的表面肌電圖(surface electromyography,sEMG)。結(jié)果顯示，在肩部或肘部機(jī)器人訓(xùn)練任務(wù)中伸展運(yùn)動(dòng)之前給予的taVNS顯著降低偏癱手臂的肌肉痙攣，并改變了伸展過(guò)程中的肱二頭肌峰值sEMG振幅。肱二頭肌峰值sEMG振幅可能是taVNS誘導(dǎo)肢體功能改善的早期敏感的指標(biāo)。但是2組數(shù)據(jù)在FMA-EU、WMFT功能上無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這種差異可能是由于刺激和訓(xùn)練的累積量不足。

4 taVNS的問(wèn)題與研究方向

盡管taVNS協(xié)同上肢康復(fù)治療無(wú)創(chuàng)的方法促進(jìn)了迷走神經(jīng)刺激技術(shù)在臨床實(shí)踐中的應(yīng)用，有著“腦-上肢協(xié)同治療”與“手腦感知理論”的支持，但是taVNS技術(shù)方法仍有許多問(wèn)題值得探討。

4.1 參數(shù)設(shè)置 設(shè)置理想的刺激參數(shù)是其應(yīng)用面臨的最關(guān)鍵挑戰(zhàn)之一，耳部迷走神經(jīng)A-β纖維核團(tuán)的數(shù)量是頸部迷走神經(jīng)的1/6[18]，taVNS選擇與VNS相同范圍的參數(shù)，這可能導(dǎo)致其中樞靶點(diǎn)的激活較弱，使療效沒(méi)有達(dá)到最佳的效果。而刺激部位、持續(xù)時(shí)間、脈沖頻率、脈沖寬度、總脈沖量和電刺激強(qiáng)度也是影響有效性的重要因素，所以尋找最佳參數(shù)設(shè)置是下一步的研究重點(diǎn)。

4.2 安全性 腦卒中合并冠心病、高血壓等基礎(chǔ)疾病的患者數(shù)量較多，為避免右耳刺激心臟竇房結(jié)引起心動(dòng)過(guò)緩，上述研究中taVNS選擇的刺激區(qū)域是左側(cè)耳甲區(qū)，所以未來(lái)taVNS對(duì)卒中后心臟結(jié)構(gòu)、電生理和收縮功能的影響是一個(gè)重要的的關(guān)注領(lǐng)域。盡管在動(dòng)物試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)刺激左耳與右耳的治療效果相當(dāng)[40]，但是在臨床試驗(yàn)可監(jiān)測(cè)相關(guān)體征的情況下選擇刺激病灶側(cè)或者雙側(cè)的方案是否優(yōu)于左側(cè)的刺激，值得進(jìn)一步研究。同時(shí)，迷走神經(jīng)對(duì)消化系統(tǒng)的影響較大，卒中患者可能合并吞咽功能障礙、胃腸道反應(yīng)等，一項(xiàng)研究認(rèn)為迷走神經(jīng)刺激有利于卒中后吞咽障礙的恢復(fù)[41]，但是受樣本數(shù)量的限制，taVNS的安全性仍需要進(jìn)一步驗(yàn)證。

4.3 taVNS與耳穴電針 耳廓的解剖和神經(jīng)分布復(fù)雜，耳甲區(qū)被認(rèn)為是taVNS的最佳刺激部位，但是結(jié)合中醫(yī)耳穴理論，耳甲區(qū)存在著許多與身體器官對(duì)應(yīng)的穴位，刺激不同耳穴可引起的大腦皮層特異性激活，實(shí)現(xiàn)對(duì)腦區(qū)的精準(zhǔn)刺激[42]。而在目前的動(dòng)物模型或者臨床研究中，尚未對(duì)taVNS和耳甲區(qū)耳穴電針進(jìn)行比較，未來(lái)如果利用功能核磁共振成像技術(shù)等檢測(cè)手段，可以證實(shí)耳甲區(qū)迷走神經(jīng)的靶點(diǎn)刺激，那么卒中功能障礙的治療方案組合將更加規(guī)范化，更具有可指導(dǎo)性。

4.4 最佳協(xié)同順序與協(xié)同類(lèi)型 taVNS可在其他治療前、中進(jìn)行協(xié)同，根據(jù)目前已經(jīng)發(fā)表的文獻(xiàn)來(lái)看，選擇非同步協(xié)同治療較多，但是同步治療的研究在逐漸增加，根據(jù)taVNS具有的長(zhǎng)期效應(yīng)的特點(diǎn)，推測(cè)上肢治療前給予taVNS預(yù)刺激再進(jìn)行上肢治療干預(yù)的順序治療模式可能效果更好。在協(xié)同類(lèi)型上，目前已發(fā)表的研究以taVNS和外周干預(yù)協(xié)同為主，但是也有學(xué)者探索taVNS與中樞干預(yù)的協(xié)同治療。一項(xiàng)經(jīng)顱直流電刺激(transcranial direct current stimulation，tDCS)和taVNS協(xié)同刺激大腦反應(yīng)的研究顯示[43]，同時(shí)tDCS和taVNS可能更具有調(diào)節(jié)腦網(wǎng)絡(luò)的潛力，激活強(qiáng)度大于tDCS和taVNS激活的數(shù)字總和，原因在于taVNS可能會(huì)將大腦活動(dòng)調(diào)節(jié)到tDCS更容易工作的狀態(tài)。taVNS的發(fā)展研究尚在初期，目前報(bào)告的文獻(xiàn)中僅僅與任務(wù)訓(xùn)練和機(jī)器人技術(shù)結(jié)合。即使在已經(jīng)報(bào)告的文獻(xiàn)中，taVNS與機(jī)器人上肢康復(fù)協(xié)同模式出現(xiàn)了不同的結(jié)果，與其相比，taVNS協(xié)同的重復(fù)任務(wù)訓(xùn)練對(duì)上肢功能改善的效果更一致。因?yàn)椴煌委熂夹g(shù)的作用方式和激活中樞不同，如何充分與taVNS協(xié)同以及何種組合方式效果更佳依然需要深入研究。

5 小結(jié)與展望

taVNS已被證明可改善卒中臨床前研究和卒中后康復(fù)臨床研究的神經(jīng)預(yù)后，顯示出了極為重要的研究?jī)r(jià)值和臨床價(jià)值，為腦卒中患者上肢功能障礙的康復(fù)提供了新的方案。結(jié)合目前研究現(xiàn)狀，taVNS在腦卒中的治療尚未形成廣泛共識(shí)，關(guān)于如何更好地利用taVNS及其潛在機(jī)制，仍需要進(jìn)一步持續(xù)、科學(xué)規(guī)范的設(shè)計(jì)來(lái)提供高質(zhì)量證據(jù)以支持臨床決策。