活血補(bǔ)腎湯各藥物現(xiàn)代研究進(jìn)展

馬德欣 顏 冰

激素性股骨頭壞死(Steroid-induced Aavascular Necrosis of Femoral Head，SANFH)是骨科常見疾病，是長(zhǎng)時(shí)間大劑量使用激素導(dǎo)致股骨頭局部血液運(yùn)行不暢，最終股骨頭生理結(jié)構(gòu)改變，正常功能喪失的過程。在糖皮質(zhì)激素使用逐漸增多的今天，SANFH的發(fā)病率逐漸提高，且該病早期不易發(fā)現(xiàn)，中期又治療困難，最終關(guān)節(jié)疼痛嚴(yán)重，正?；顒?dòng)喪失，甚者生活不能自理，給患者帶來極大的心理和生活負(fù)擔(dān)。目前針對(duì)該病的臨床試驗(yàn)研究已經(jīng)取得一定進(jìn)展，但對(duì)于其發(fā)病機(jī)制尚不完全明確，也缺乏有效的治療方法[1]。隨著中醫(yī)學(xué)對(duì)SANFH不斷地認(rèn)識(shí)和大量臨床工作者的研究，中醫(yī)藥為主的治療方法在防治SANFH中發(fā)揮了越來越積極的作用，也總結(jié)出一些頗有療效的經(jīng)驗(yàn)方[2，3]。

活血補(bǔ)腎湯是在大量臨床經(jīng)驗(yàn)的基礎(chǔ)上，由原山東省中醫(yī)院梁鐵民等骨傷科名老中醫(yī)結(jié)合股骨頭壞死的病因病機(jī)總結(jié)而成的經(jīng)驗(yàn)方，具有活血化瘀，補(bǔ)腎壯骨的作用。主要方藥組成為: 鹿茸、川芎、丹參、當(dāng)歸、淫羊藿、骨碎補(bǔ)、白芍、茯苓、牛膝。其中鹿茸溫陽(yáng)補(bǔ)腎，強(qiáng)筋壯骨，補(bǔ)益精血，針對(duì)肝腎虧虛之本，即可祛瘀又可補(bǔ)虛，為君藥。丹參入肝經(jīng)，可活血祛瘀、涼血消癰，主治血瘀氣滯之標(biāo)，與淫羊藿、川芎、當(dāng)歸協(xié)助鹿茸發(fā)揮通絡(luò)活血、補(bǔ)腎益肝之功效，合為臣藥。茯苓、白芍、骨碎補(bǔ)具有利水消腫、養(yǎng)血柔肝、緩中止痛、散瘀壯骨之功，可緩解關(guān)節(jié)疼痛，改善關(guān)節(jié)活動(dòng)僵硬無力等癥狀，共為佐藥。牛膝既可活血化瘀，補(bǔ)肝腎強(qiáng)筋骨，又能引血下行，幫助其他藥物到達(dá)患處，為使藥。本文即為總結(jié)近年來針對(duì)方內(nèi)各味中藥的現(xiàn)代藥理學(xué)研究，為臨床采用活血補(bǔ)腎湯方治療激素性股骨頭壞死提供一定的依據(jù)。

1 鹿茸

龔偉等[4]用鹿茸治療去卵巢骨質(zhì)疏松模型大鼠，發(fā)現(xiàn)鹿茸可通過上調(diào)BMP-2/Smad1,Smad5/Runx2信號(hào)通路，治療骨質(zhì)疏松。孫成濤等[5]提取鹿茸多肽研究其對(duì)絕經(jīng)后雌性小鼠的作用，發(fā)現(xiàn)鹿茸多肽可通過BMP-2/Runx2信號(hào)通路，提升小鼠骨密度，改善骨小梁結(jié)構(gòu)，最終防治絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥。張洪長(zhǎng)等[6]研究發(fā)現(xiàn)，鹿茸多肽可通過促進(jìn)人骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞BMP-2和Runx2的表達(dá)，來加速新骨形成，促進(jìn)骨折愈合。

綜上所述，現(xiàn)代研究認(rèn)為鹿茸具有提升骨密度，改善骨小梁結(jié)構(gòu)，加速新骨形成，促進(jìn)骨折愈合，治療骨質(zhì)疏松等作用。

2 丹參

黃麗婷等[7]從丹參中提取出3種不同的成分進(jìn)行細(xì)胞實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)3種提取物均具有良好的抗炎效果。孫曉娟等[8]研究丹參酮對(duì)大鼠膝關(guān)節(jié)炎的作用，發(fā)現(xiàn)丹參酮能夠修復(fù)內(nèi)皮細(xì)胞，抵抗炎癥。張友平等[9]研究丹參酮ⅡA對(duì)膿毒癥小鼠腦微血流和神經(jīng)炎癥反應(yīng)的干預(yù)作用，發(fā)現(xiàn)丹參酮可明顯加快小鼠動(dòng)靜脈血流速度，減輕炎癥反應(yīng)。

綜上所述，現(xiàn)代研究認(rèn)為丹參抵抗炎癥，修復(fù)內(nèi)皮細(xì)胞，加快動(dòng)靜脈血液流動(dòng)等作用。

3 川芎

敬曉鵬等[10]探究川芎素對(duì)神經(jīng)痛大鼠模型的保護(hù)作用，經(jīng)過慢性坐骨神經(jīng)壓迫損傷法制備神經(jīng)病理性痛大鼠模型，試驗(yàn)后發(fā)現(xiàn)川穹可通過上調(diào)γ-氨基丁酸通路中γ-氨基丁酸表達(dá)從而發(fā)揮良好鎮(zhèn)痛作用。俞茹云等[11]用無糖低氧方法建立缺氧HM模型研究川芎提取物對(duì)缺氧狀態(tài)下神經(jīng)小膠質(zhì)細(xì)胞的保護(hù)作用，發(fā)現(xiàn)川芎提取物對(duì)供氧不足的神經(jīng)細(xì)胞有非常顯著的保護(hù)效果。馬寧寧等[12]采用UPLC-Q-TOF/MS對(duì)8種不同的川芎提取物的成分進(jìn)行研究,以人支氣管上皮細(xì)胞為研究對(duì)象,考察川芎不同提取物的抗炎作用，發(fā)現(xiàn)川芎中3種具有抗炎藥效的成分為洋川芎內(nèi)酯A,Z-藁本內(nèi)酯和新蛇床內(nèi)酯,3種提取物可阻礙炎癥的信號(hào)傳遞,并且各有不同的作用靶點(diǎn)，最終影響后續(xù)蛋白的表達(dá),從而發(fā)揮抗炎作用。

綜上所述，現(xiàn)代研究認(rèn)為川芎具有鎮(zhèn)痛，保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞，阻礙炎癥信號(hào)傳遞，影響炎性蛋白表達(dá)等作用。

4 當(dāng)歸

張靜等[13]用化學(xué)方法制備再生障礙性貧血小鼠模型，研究探討當(dāng)歸多糖對(duì)再生障礙性貧血小鼠骨髓單個(gè)核細(xì)胞線粒體自噬造成的影響，發(fā)現(xiàn)當(dāng)歸多糖能夠縮減小鼠骨髓造血功能恢復(fù)正常的時(shí)間。王東等[14]從當(dāng)歸中提取當(dāng)歸多糖，討論當(dāng)歸多糖對(duì)小鼠酒精性肝損傷的作用，發(fā)現(xiàn)當(dāng)歸多糖可提升受損傷的肝組織的恢復(fù)能力,對(duì)肝臟具有一定的保護(hù)作用。王改琴等[15]通過小鼠實(shí)驗(yàn)研究當(dāng)歸多糖對(duì)基質(zhì)細(xì)胞表面細(xì)胞間黏附分子1水平及小鼠骨髓造血干細(xì)胞的影響，發(fā)現(xiàn)當(dāng)歸多糖可增強(qiáng)細(xì)胞間黏附分子1的表達(dá),進(jìn)而促進(jìn)造血干細(xì)胞增殖并影響其功能活動(dòng)。

綜上所述，現(xiàn)代研究認(rèn)為當(dāng)歸具有促進(jìn)造血干細(xì)胞增殖并影響其活動(dòng)，減少骨髓造血功能恢復(fù)時(shí)間，提升受損肝組織恢復(fù)能力，保護(hù)肝臟細(xì)胞等作用。

5 淫羊藿

李文等[16]用大鼠實(shí)驗(yàn)研究淫羊藿苷對(duì)維甲酸致骨質(zhì)疏松大鼠血清中骨鈣素(OC)、大鼠骨骼組織中OC mRNA及蛋白表達(dá)的影響,發(fā)現(xiàn)淫羊藿苷可以調(diào)節(jié)骨鈣素，對(duì)骨質(zhì)疏松有治療作用。陳偉等[17]通過大鼠實(shí)驗(yàn)研究淫羊藿苷對(duì)D-半乳糖致衰老大鼠腎臟基因mRNA表達(dá)的影響，發(fā)現(xiàn)淫羊藿苷可以干預(yù)衰老大鼠維生素D活化表達(dá)水平,抵抗衰老。王程成等[18]建立C57BL6小鼠Lewis肺癌模型,對(duì)淫羊藿中提取的多糖進(jìn)行腫瘤免疫活性的研究，發(fā)現(xiàn)淫羊藿多糖可以維持荷瘤機(jī)體免疫功能, 抗腫瘤活性顯著，作用機(jī)制可能與影響免疫因子有關(guān)。

綜上所述，現(xiàn)代研究認(rèn)為淫羊藿具有調(diào)節(jié)骨鈣素，治療骨質(zhì)疏松，促進(jìn)維生素D表達(dá)，抵抗衰老，抗腫瘤，提升免疫力等作用。

6 骨碎補(bǔ)

孫景春等[19]用大鼠實(shí)驗(yàn)研究骨碎補(bǔ)總黃酮對(duì)骨質(zhì)疏松大鼠骨組織中骨硬化蛋白(SOST)表達(dá)的影響，發(fā)現(xiàn)骨碎補(bǔ)總黃酮可通過抑制骨細(xì)胞合成SOST進(jìn)而促進(jìn)骨形成。李明等[20]通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究骨碎補(bǔ)總黃酮對(duì)膝骨關(guān)節(jié)炎模型兔滑膜組織及軟骨組織/細(xì)胞中低氧誘導(dǎo)因子1α、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子表達(dá)的影響，發(fā)現(xiàn)骨碎補(bǔ)可下調(diào)滑膜組織及軟骨組織/細(xì)胞中低氧誘導(dǎo)因子1α、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的表達(dá)，減輕膝骨關(guān)節(jié)炎模型兔軟骨及滑膜的受損程度。史巖等[21]從細(xì)胞分子水平觀察骨碎補(bǔ)總黃酮對(duì)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞成骨或成脂分化中的影響，發(fā)現(xiàn)骨碎補(bǔ)可上調(diào)Wnt/β-catenin信號(hào)通路相關(guān)因子表達(dá)，對(duì)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的成骨分化有一定促進(jìn)作用。

綜上所述，現(xiàn)代研究認(rèn)為骨碎補(bǔ)具有促進(jìn)骨形成，促進(jìn)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子表達(dá)，促進(jìn)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞成骨分化等作用。

7 白芍

曹文婷等[22]通過小鼠實(shí)驗(yàn)研究白芍總苷(TGP)通過白細(xì)胞介素-6/信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活蛋白3(IL-6/STAT3)信號(hào)通路對(duì)脂多糖誘導(dǎo)的急性肺炎小鼠炎癥反應(yīng)的影響，發(fā)現(xiàn)白芍總苷可有效降低LPS誘導(dǎo)的急性肺炎小鼠肺組織炎癥水平,并抑制IL-6/STAT3信號(hào)通路的活化,進(jìn)而改善肺組織損傷。朱寶安等[23]通過大鼠實(shí)驗(yàn)觀察白芍總苷對(duì)缺血后再灌注乳鼠心肌細(xì)胞細(xì)胞焦亡的影響，發(fā)現(xiàn)其可通過caspase-1途徑來抑制缺血再灌注心肌細(xì)胞的焦亡。崔麗等[24]通過大鼠實(shí)驗(yàn)研究白芍總苷對(duì)糖尿病大鼠腎損傷的保護(hù)性作用及機(jī)制，發(fā)現(xiàn)其可下調(diào)硫氧還蛋白相互作用蛋白表達(dá)，顯著抑制腎小管上皮細(xì)胞凋亡,促進(jìn)細(xì)胞增殖并誘導(dǎo)自噬減輕糖尿病大鼠腎損傷。

綜上所述，現(xiàn)代研究認(rèn)為白芍具有抑制組織炎癥，抑制細(xì)胞焦亡，促進(jìn)細(xì)胞增殖，抑制細(xì)胞凋亡，保護(hù)腎臟等作用。

8 茯苓

石振國(guó)等[25]研究茯苓多糖對(duì)大鼠腸道損傷和炎性反應(yīng)的作用，通過造模急性胰腺炎大鼠，發(fā)現(xiàn)茯苓多糖可抑制JAK2/STAT3通路，減輕急性胰腺炎大鼠腸道屏障功能損傷和炎性反應(yīng)。劉成等[26]探索茯苓多糖退黃作用，通過建立異硫氰酸-α-萘酯大鼠黃疸模型,試驗(yàn)表明茯苓多糖可發(fā)揮退黃作用，作用機(jī)制可能是通過影響免疫調(diào)節(jié)。程玥等[27]誘發(fā)小鼠急性肝損傷后觀察茯苓不同提取部位對(duì)四氯化碳所致急性肝損傷的保護(hù)作用及作用機(jī)制，發(fā)現(xiàn)茯苓多糖可以通過增強(qiáng)肝臟抗氧化能力，減輕肝臟炎癥來保護(hù)小鼠肝臟，效果顯著。

綜上所述，現(xiàn)代研究認(rèn)為茯苓具有減輕炎癥，保護(hù)腸道，退黃，保護(hù)肝臟等作用。

9 牛膝

馬玉環(huán)等[28]為探究牛膝提取物對(duì)大鼠膝關(guān)節(jié)表面軟骨細(xì)胞的影響，采用機(jī)械-Ⅱ型膠原酶消化法，獲取大鼠膝關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞，研究后發(fā)現(xiàn)牛膝多糖可促進(jìn)軟骨細(xì)胞Ⅱ型膠原及蛋白聚糖的表達(dá)，以此促進(jìn)軟骨細(xì)胞分裂增殖。王昌盛[29]通過卵巢摘除手術(shù)建造大鼠原發(fā)性骨質(zhì)疏松模型,運(yùn)用血清相關(guān)指標(biāo)檢測(cè)、力學(xué)檢測(cè)，骨骼密度測(cè)試和Micro-CT測(cè)試等方法研究懷牛膝提取物對(duì)骨質(zhì)疏松的作用。結(jié)果表明懷牛膝提取物明顯提升模型大鼠的骨骼密度,明顯提升實(shí)驗(yàn)組大鼠的骨骼體積,顯著提升大鼠骨生物力學(xué)性能，改善大鼠骨小梁排列稀疏和容易斷裂等癥狀。

綜上所述，現(xiàn)代研究認(rèn)為牛膝具有促進(jìn)軟骨細(xì)胞分裂增殖，提升骨密度，骨體積，改善骨小梁結(jié)構(gòu)等作用。

10 小結(jié)

活血補(bǔ)腎湯不僅在中醫(yī)方面具有組方嚴(yán)謹(jǐn)，搭配合理，通補(bǔ)并用，氣血兼顧的優(yōu)點(diǎn)，在現(xiàn)代藥理研究中，也發(fā)現(xiàn)了其中各味藥物的諸多功效，既有如鹿茸、牛膝等可以抵抗骨質(zhì)疏松提高骨密度、促進(jìn)骨折愈合的藥物，又有如丹參、川芎等可以修復(fù)內(nèi)皮細(xì)胞，抵抗炎癥，促進(jìn)血液流動(dòng)的藥物，還有如茯苓、白芍等可以保護(hù)肝腎功能的藥物。藥物的這些作用均對(duì)治療股骨頭壞死有很好效果，可以促進(jìn)股骨頭血運(yùn)恢復(fù)，減緩塌陷速度，減輕關(guān)節(jié)疼痛，減輕關(guān)節(jié)炎癥反應(yīng)，減輕藥物不良作用。綜上所述，可以發(fā)現(xiàn)，活血補(bǔ)腎湯的中醫(yī)研究和各藥物的現(xiàn)代研究相互佐證，彼此驗(yàn)證，用藥搭配科學(xué)合理，藥物作用點(diǎn)細(xì)致入微又面面俱到，為臨床工作者采用活血補(bǔ)腎湯治療激素性股骨頭壞死提供了新的依據(jù)。