中醫(yī)治療心肌缺血并發(fā)腦損傷機(jī)制研究*

張 薇 韋雪蘭 楊 珣 黃小樓※ 吳高鑫△

心腦血管病是全球病死率和殘疾率最高的疾病之一[1]，心肌缺血后冠狀動脈供血不足和能量耗竭導(dǎo)致腦循環(huán)障礙。據(jù)統(tǒng)計，中國心腦血管疾病同時發(fā)病約為16%，心臟疾病患者會合并腦卒中10%～45%，腦卒中患者在一周內(nèi)高發(fā)心臟疾病的60%～90%[2]，心腦血管疾病之間存在多種復(fù)雜的雙向通路[3]。目前臨床上治療冠心病主要以心臟本身為主，當(dāng)心臟疾病的患者出現(xiàn)了抑郁、焦慮認(rèn)知功能減退和腦卒中[4，5]等神經(jīng)系統(tǒng)癥狀時才會對其進(jìn)行觀察、治療。心肌缺血致腦損傷機(jī)制復(fù)雜多樣，而臨床對于心腦血管疾病的西藥治療仍以抗血小板聚集藥和控制血脂藥物為主，長期服用不良反應(yīng)較多更有誘導(dǎo)出血的風(fēng)險。中醫(yī)藥治療心腦血管疾病療效顯著、穩(wěn)定且不良反應(yīng)相對較少，更為廣泛地被患者所接受[6]。鑒于臨床心腦同病及藥物治療特點(diǎn)，應(yīng)用中醫(yī)藥治療心肌缺血致腦損傷有重要的意義。

1 心肌缺血并發(fā)腦損傷與中醫(yī)理論基礎(chǔ)

《黃帝內(nèi)經(jīng)》記載：“心者，君主之官，神明出焉”。清晰地說明了人的一切的精神意識思維活動由心主導(dǎo)、五臟六腑與心關(guān)系緊密，記載了“心藏神”，闡述了心主司神明的特點(diǎn)。心肌缺血在中醫(yī)古籍中并無明確的相關(guān)記載，根據(jù)心肌缺血具有胸部悶痛、劇則徹背氣短喘息而不得平臥的癥狀，可將其歸屬于中醫(yī)學(xué)中的“胸痹”“心痛”“真心痛”等范疇。關(guān)于腦的記載《素問·脈要精微論》中論述到：“頭者，精明之府”，提出腦為精氣神明聚集之地；《本草綱目》中提到：“腦為元神之府”。清代著名醫(yī)家張錫純提出“神明藏于腦，發(fā)于心”，腦主神明的基礎(chǔ)來源于心主血脈正常的濡養(yǎng)功能，心腦息息相關(guān)、一損俱損，互為因果[7]。近代中醫(yī)各家結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的發(fā)展，提出了“元神在腦，識神在心”，心腦同治的相關(guān)理論[8]。

基于現(xiàn)代心腦共同病理基礎(chǔ)及中醫(yī)學(xué)整體觀念的理論，為進(jìn)一步研究心腦同治的病機(jī)，本文通過對中醫(yī)藥治療心肌缺血并發(fā)腦損傷機(jī)制研究進(jìn)展進(jìn)行總結(jié)分析，旨為心腦血管同時同法防治提供新思路。目前心肌缺血并發(fā)腦損傷機(jī)制復(fù)雜尚未完全明確。研究相關(guān)表明，其機(jī)制主要與以下幾個方面有關(guān)。

2 中醫(yī)治療心肌缺血并發(fā)腦損傷現(xiàn)代機(jī)制研究

2.1 中醫(yī)治療心肌缺血并發(fā)腦損傷與自由基相關(guān)性自由基參與了多種器官疾病損傷的發(fā)病機(jī)制。體內(nèi)氧自由基濃度增加，超氧自由基離子過度存在于需氧細(xì)胞中時，就會產(chǎn)生氧毒性[9]。組織缺血后因氧化應(yīng)激及氧自由基過度產(chǎn)生，谷胱甘肽過氧化物酶和超氧化酶這2種可清除自由基的酶清除能力下降，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)氧自由基清除能力失衡[10]。INFANGER等[11]實(shí)驗觀察到小鼠心梗后，下丘腦旁室核(PVN)被慢性激活，PVN神經(jīng)元的刺激導(dǎo)致NOX4表達(dá)和激活增加。宮麗敏等[12]實(shí)驗觀察到心肌缺血大鼠心肌損傷同時引發(fā)腦組織損傷，在電鏡及光鏡下觀察到神經(jīng)元明顯變性及壞死、細(xì)胞和微血管超微機(jī)構(gòu)改變；腦組織超氧化物歧化酶(SOD)模型組明顯表達(dá)增加，證實(shí)心肌缺血引發(fā)腦損傷與自由基相關(guān)。中藥葛根提取物葛根素有明顯擴(kuò)張冠狀動脈和增強(qiáng)腦部血流量的作用[13]，李國峰等[14]研究顯示通過葛根素預(yù)處理能提高缺血組織超氧化物歧化酶的活性，增加對自由基清除水平。

2.2 中醫(yī)治療心肌缺血并發(fā)腦損傷與炎癥相關(guān)性組織受損時通過復(fù)雜的炎癥反應(yīng)和補(bǔ)償級聯(lián)反應(yīng)來應(yīng)對組織損傷[15]，炎癥反應(yīng)使血管內(nèi)皮受損、血腦屏障通透性改變而引發(fā)腦損傷[16]。Evonuk等[17]在心肌缺血小鼠再灌注實(shí)驗中觀察到小鼠術(shù)后2個月出現(xiàn)了行為學(xué)的異常、產(chǎn)生明顯的海馬依賴性認(rèn)知障礙,模型小鼠海馬CA1、CA3和齒狀回區(qū)出現(xiàn)性星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞肥大及增生，證實(shí)了心肌缺血后快速的炎癥對海馬產(chǎn)生負(fù)面影響。趙博等[18]在大鼠心肌缺血再灌注并發(fā)腦損傷模型中，檢測到大鼠腦組織p-Jak2、p-STAT3表達(dá)上升，同時NF-κB活性增高，凋亡因子和促炎因子的基因表達(dá)引起不恰當(dāng)?shù)难仔苑磻?yīng)。謝麗榮等[19]實(shí)驗中通過應(yīng)用益氣活血通絡(luò)藥物腦心通方對心肌缺血大鼠預(yù)處理，檢測到心臟和大腦皮層中的干擾素α、干擾素調(diào)節(jié)因子3家族表達(dá)量均明顯降低，推測腦心通方治療心肌缺血并發(fā)腦損傷可能與炎癥相關(guān)。

2.3 中醫(yī)治療心肌缺血并發(fā)腦損傷與細(xì)胞凋亡相關(guān)性細(xì)胞高度程序化死亡是機(jī)體自穩(wěn)態(tài)的基本生理現(xiàn)象，目前B細(xì)胞淋巴瘤2(Bcl-2)、半胱天冬酶(caspase) 家族蛋白是凋亡信號通路研究的熱點(diǎn)，通常在缺血缺氧時通過內(nèi)外2種方式啟動凋亡程序[20]，其內(nèi)在信號通路的激活可由線粒體啟動，內(nèi)源性刺激和Bcl-2家族蛋白均可促進(jìn)線粒體通透性過渡孔的開放[21]，細(xì)胞凋亡信號的匯合點(diǎn)通路被激活caspase出現(xiàn)級聯(lián)反應(yīng)，促細(xì)胞凋亡的產(chǎn)生。實(shí)驗動物研究顯示急性心肌缺血后大鼠海馬線粒體、核糖體出現(xiàn)外膜變薄、嵴斷裂，粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腫脹、擴(kuò)張、部分減少，海馬組織中Bax 及 Bcl-2表達(dá)增多[22]。趙博等[23]在心肌缺血再灌注大鼠模型中觀察發(fā)現(xiàn)模型組大鼠的經(jīng)元細(xì)胞形態(tài)不規(guī)則、胞質(zhì)分布不均且呈空泡狀、核固縮溶解，細(xì)胞凋亡指數(shù)上升。推測心肌缺血并發(fā)腦損傷可能與細(xì)胞凋亡相關(guān)。水蛭具有破血通絡(luò)等功效，能降低生長因子水平，增加caspase-3表達(dá)，抗血小板作用顯著，進(jìn)而減緩因缺血造成的心肌損傷和腦卒中[24]。川芎中主要生物堿川芎嗪，藥理作用廣泛，可通過下調(diào)大鼠SOD活性，降低JAK2、STAT3、Bcl2蛋白表達(dá)，抑制心肌細(xì)胞凋亡[25]。包薩如拉等[26]在大鼠腦梗死模型中發(fā)現(xiàn)；應(yīng)用川芎嗪干預(yù)腦梗大鼠能調(diào)節(jié)ROCK-JNK信號通路，使其Rho A、Rock2、JNK蛋白表降低，通過減少腦神經(jīng)元細(xì)胞的凋亡對腦組織起到保護(hù)作用。

2.4 中醫(yī)治療心肌缺血并發(fā)腦損傷與興奮性氨基酸相關(guān)性氨基酸類神經(jīng)遞質(zhì)能完成感覺信息及運(yùn)動指令等傳導(dǎo)，天冬氨酸(Aspartic acid，Asp)和谷氨酸(Glutamate，Glu)為興奮性氨基酸(EAA)中最主要的氨基酸且廣泛存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)[27]，心肌缺血引發(fā)腦損傷后受損的神經(jīng)元細(xì)胞對EAA攝取能力降低[28]，海馬區(qū)受損明顯、過量EAA與N-甲基-D-天門冬氨酸受體、α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸受體結(jié)合，Na+、Cl+、離子通道被迫開放，離子和水內(nèi)流[29]最終導(dǎo)致腦細(xì)胞水腫，EAA還能誘導(dǎo)氧自由基生成、線粒體鈣超載及星形膠質(zhì)細(xì)胞能量代謝異常，級聯(lián)反應(yīng)對腦神經(jīng)元細(xì)胞產(chǎn)生毒性[30]。王潔等[31]既往研究心肌缺血后海馬組織中神經(jīng)性營養(yǎng)因子TrkA和TrkB表達(dá)升高，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)心肌缺血大鼠經(jīng)電針針刺心俞、神門穴后，大鼠心肌、海馬中Asp、Glu濃度亦明顯降低[32]。中藥銀杏歸心、肺兩經(jīng)，有活血化瘀等功效，王德秀等[33]通過建立大鼠腦損傷模型，觀察得出銀杏干預(yù)組大鼠學(xué)習(xí)記憶力明顯改善、EAAT2蛋白下降。其中醫(yī)治療心肌缺血并發(fā)腦損傷作用可能與降低興奮性氨基酸相關(guān)。

2.5 中醫(yī)治療心肌缺血并發(fā)腦損傷與線粒體功能相關(guān)性線粒體是人體主要的能量轉(zhuǎn)換工廠，通過三羧酸循環(huán)及氧化磷酸化合成ATP，為全身組織供能，線粒體氧化磷酸化作用促使ROS產(chǎn)生增加[34]，ROS破壞線粒體膜，線粒體內(nèi)外離子失衡、膜電位去極化改變、影響ATP生成[35]，細(xì)胞供能減少，從而走向衰亡。Kumfu等[36]通過建立大鼠心肌缺血模型觀察到模型組大鼠腦ROS、腦線粒體去極化和腦線粒腫脹程度均高于假手術(shù)組。Surinkaew等[37]在研究中發(fā)現(xiàn)大鼠心肌缺血注射線粒體融合啟動劑后，心肌缺血大鼠的血腦屏障鏈接蛋白變緊密，同時損傷后巨噬細(xì)胞的浸潤減少。推測心肌缺血并發(fā)腦損傷的機(jī)制可能與線粒體供能障礙有關(guān)。補(bǔ)氣、活血化瘀等藥物在臨床被廣泛應(yīng)用于治療心腦血管疾病。周榮榮等[38]用補(bǔ)氣藥人參黃芪建立藥網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)聯(lián)系，發(fā)現(xiàn)通過線粒體相關(guān)通路調(diào)節(jié)HADHA等靶標(biāo)從而調(diào)控線粒體功能。王雪[39]實(shí)驗研究得出活血化瘀藥三七、川芎可通過調(diào)控線粒體AMPK/mTOR信號通路，延緩血管內(nèi)皮細(xì)胞衰之，從而對心腦血管起到治療作用。

3 小結(jié)

目前對于心肌缺血并發(fā)腦損傷在認(rèn)知與治療上仍有諸多方面的不足，臨床上治療主要以心臟疾病為主，腦功能的損傷常被忽略，從而導(dǎo)致疾病治療被延誤、疾病預(yù)后不佳。心肌缺血并發(fā)腦損傷是多種因素影響下機(jī)體發(fā)生級聯(lián)反應(yīng)造成一損俱損的病理狀態(tài)，發(fā)生機(jī)制復(fù)雜。心腦同病、同治有堅實(shí)的中醫(yī)基礎(chǔ)理論作支撐，以現(xiàn)代生理病理作基礎(chǔ)，體現(xiàn)了中醫(yī)辨證論治和整體觀念思想，心腦同治已成為臨床心腦血管疾病治療和實(shí)驗研究的熱點(diǎn)問題之一，在治療上西藥的治療及手術(shù)后的諸多問題均給患者帶來諸多不良反應(yīng)。中醫(yī)在治療心腦血管疾病上療效顯著，優(yōu)勢較大。其治療疾病機(jī)制不明確仍有待于進(jìn)一步研究和挖掘，有些中醫(yī)療法也出現(xiàn)一定的毒副作用與禁忌證，應(yīng)在中醫(yī)藥的毒副作用與禁忌證上進(jìn)一步進(jìn)行研究，以期更全面客觀地了解中醫(yī)藥的治療優(yōu)勢，為臨床提供更科學(xué)的理論基礎(chǔ)和治療方法。