播散性堪薩斯分枝桿菌病的臨床特征、診斷及治療（附1例分析）

曹楊，陳曉林 ，賈凌，楊敬輝，馮旰珠，3

1 南京醫(yī)科大學(xué)附屬逸夫醫(yī)院呼吸科，南京 211100；2 南京醫(yī)科大學(xué)附屬逸夫醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科；3 南京醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院呼吸與危重癥科

非結(jié)核分枝桿菌（Nontuberculosis mycobacteria，NTM）指除結(jié)核分枝桿菌復(fù)合群（包括結(jié)核、牛、非洲、田鼠、 山羊等）和麻風(fēng)分枝桿菌以外的一大類分枝桿菌的總稱。NTM廣泛存在于土壤、水源及家畜家禽中，約有170余種，其中三分之一能引起動物或人類感染。NTM其主要通過來自環(huán)境的氣溶膠傳播，嚴(yán)重時可造成宿主死亡［1］。NTM感染指患者感染了NTM但未出現(xiàn)相關(guān)疾病的狀態(tài)，NTM病是指患者感染了NTM并引起相關(guān)組織、臟器的病變［2］?？八_斯分枝桿菌是目前臨床分離率最高的NTM之一［3］?？八_斯分枝桿菌感染后臨床癥狀與結(jié)核分枝桿菌相似，且患者常無典型臨床表現(xiàn)，因此堪薩斯分枝桿菌常被誤診。早發(fā)現(xiàn)、早診斷、及時對癥治療有助于改善堪薩斯分枝桿菌病患者的預(yù)后。我們收治了1例播散性堪薩斯分枝桿菌病患者，現(xiàn)對臨床資料進(jìn)行回顧性分析，總結(jié)播散性堪薩斯分枝桿菌病的臨床特征及有效診治方法，報告如下。

1 資料分析

患者，女，35歲，2017年3月起開始反復(fù)出現(xiàn)畏寒發(fā)熱（多為午后發(fā)熱伴盜汗），為明確病因于2017年10月在南京醫(yī)科大學(xué)附屬逸夫醫(yī)院ICU就診。既往體健，發(fā)病2年前曾去東南亞旅游，后無特殊旅居史，無冶游史。入院時查體：體溫36.3 ℃，脈搏 100次/分，呼吸15次/分，血壓120/76 mmHg，SPO2100%，神志清晰，精神一般，氣切狀態(tài)，呼吸機(jī)輔助通氣，左側(cè)鎖骨上觸及約5 mm×5 mm腫大淋巴結(jié)，雙肺呼吸音偏低，肺底可及濕性啰音，心音遙遠(yuǎn)，律齊，無雜音，臀部及下肢皮膚可觸及散在小結(jié)節(jié)，不伴有化膿及腫大包塊，觸之無疼痛。

血氣分析結(jié)果為PH 7.66，PO2154 mmHg，PCO223.8 mmHg。血清降鈣素原0.154 ng/mL。肝功能檢查天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶23 U/L、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶93 U/L、白蛋白27.6 g/L。腎功能檢查肌酐17 μmol/L，尿素氮4.46mmol/L，血尿酸189 μmol/L。血雙側(cè)需氧菌 + 厭氧菌培養(yǎng)結(jié)果均陰性?？购丝贵w檢查結(jié)果為抗核抗體定性陽性，抗核抗體滴度1∶100，cANCA陰性，pANCA陰性。結(jié)核桿菌抗體檢查IgG陰性，IgM弱陽性。紅細(xì)胞沉降率11 mm/h。傳染病8項檢查均為陰性。

胸腹部電子計算機(jī)斷層掃描（CT）檢查可見患者胸廓開口處、縱膈及兩側(cè)肺門存在多發(fā)腫大淋巴結(jié)伴鈣化，兩側(cè)胸腔積液伴兩肺下葉膨脹不全，心包積液，脾大，脾臟多發(fā)鈣化，腹盆腔積液，兩側(cè)臀部皮下多發(fā)鈣化。結(jié)合既往診療病史及各項輔助檢查，考慮發(fā)熱可能病因：感染性發(fā)熱、血液系統(tǒng)感染（淋巴瘤待查）等。

患者入院當(dāng)日有創(chuàng)輔助通氣下予心包穿刺、胸腔穿刺，心包穿刺液乳酸脫氫酶733.65 U/L，胸水單核細(xì)胞89.2%、多核細(xì)胞10.8%，胸水細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果陰性，痰液結(jié)核菌涂片可見抗酸桿菌。高度懷疑本例患者為結(jié)核分枝桿菌感染，嘗試性予四聯(lián)抗結(jié)核藥物治療：異煙肼0.3 g + 利福平0.6 g + 吡嗪酰胺2.0 g + 左氧氟沙星0.1 g。入院第4天行左側(cè)鎖骨上淋巴結(jié)活檢術(shù)，淋巴結(jié)病理提示抗酸桿菌染色陽性，繼續(xù)維持抗結(jié)核治療方案。治療12 d后患者病情略有好轉(zhuǎn)。入院第18天患者右側(cè)大腿背側(cè)出現(xiàn)皮下腫塊，有波動感，床旁超聲檢查可見82 mm×25 mm×51 mm液性回聲，穿刺為淡黃色乳糜狀液體，予細(xì)菌16S rRNA檢測結(jié)果提示：堪薩斯分枝桿菌陽性，明確診斷為播散性堪薩斯分枝桿菌病。調(diào)整四聯(lián)抗非結(jié)核分枝桿菌（NTM）藥物（異煙肼0.3 g+ 利福平0.6 g + 乙胺丁醇1.5 g + 克拉霉素0.5 g）繼續(xù)治療。住院期間，患者痰培養(yǎng)提示多重耐藥肺炎克雷伯桿菌，血培養(yǎng)提示泛耐藥鮑曼不動桿菌，分別給予抗感染處理后均好轉(zhuǎn)?？筃TM藥物治療1月后，患者體溫降至37.5 ℃以下，復(fù)查胸部CT檢查可見見雙肺胸腔積液顯著減少、肺不張明顯改善，縱膈內(nèi)淋巴結(jié)無明顯改變，體溫正常后出院。

出院后繼續(xù)予異煙肼片 0.3 g + 利福平 0.45 g+ 拜復(fù)樂0.4 g + 乙胺丁醇片 0.75 g口服至第18個月，后調(diào)整為阿奇霉素0.25 g + 利福平0.45 g + 乙胺丁醇0.75 g + 左氧氟沙星0.4 g口服4個月。隨訪至今，患者體溫正常，4次復(fù)查胸腹部CT檢查可見肺部殘留少許纖維條索影，無胸腔積液，末次胸腹部CT檢查可見縱膈淋巴結(jié)及左側(cè)鎖骨上淋巴結(jié)消退、脾臟及皮下遺留鈣化灶。

2 討論

堪薩斯分枝桿菌是一種條件致病菌，與大多NTM存在于自然水源及土壤不同，其主要存在于自來水中，不能人際傳播［5］?？八_斯分枝桿菌屬于NTM中的光產(chǎn)色、慢速生長分枝桿菌，適宜生長于32～42 ℃的環(huán)境下，在瓊脂培養(yǎng)基上需要6～12周才能成長［6-7］。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，堪薩斯分枝桿菌是目前分離出的發(fā)病率最高的NTM之一［8-9］。堪薩斯分枝桿菌占我國北京地區(qū)常見NTM菌種第二位（37.7%）及上海地區(qū)常見菌種第一位（45.0%）［10-11］。對堪薩斯分枝桿菌分離株的DNA的研究［12-13］表明，在環(huán)境和人類分離株中共存在7個堪薩斯分枝桿菌亞型，其中Ⅰ型是臨床分離株最主要亞種，占所有分離株的42%～100%，也是導(dǎo)致人類感染的主要亞型，Ⅱ型多分離來自HIV感染的患者。堪薩斯分枝桿菌病最常累及肺部，主要肺部改變表現(xiàn)為四型：纖維空洞或類結(jié)核型、支氣管擴(kuò)張型、結(jié)節(jié)型和其他類型（包括肺纖維化、肺氣腫、肺不張等），多發(fā)生于有肺部基礎(chǔ)病變患者，如支氣管擴(kuò)張，囊性肺纖維化、慢性阻塞性肺病等，與結(jié)核分枝桿菌所致的臨床表現(xiàn)難以區(qū)分［2，14］。此外，堪薩斯分枝桿菌病也可累及肺外器官，常見感染部位包括淋巴結(jié)、皮膚、肌肉骨骼及泌尿生殖系統(tǒng)，在英國的調(diào)查中，肺外發(fā)病率達(dá)8%～9%［8，15］。播散性病變可表現(xiàn)為全身多器官癥狀，如播散性淋巴結(jié)炎、播散性皮膚病變、骨病、胃腸道感染、肝病、骨髓感染、胸膜炎、心內(nèi)膜及腦膜炎等［8-9］。播散性病變主要見于獲得性免疫缺陷患者（如HIV/AIDS），在免疫正常的人群中較罕見，大多數(shù)感染患者CD4+T細(xì)胞數(shù)低于50/L，預(yù)后常較差，病死率可高達(dá)40%［16-18］。以“播散性分枝桿菌”、“Disseminated Mycobacterium kansasii”為關(guān)鍵詞，在萬方、知網(wǎng)及Pubmed數(shù)據(jù)庫中進(jìn)行檢索，檢索時間為2000—2022年，共計檢索出中文文獻(xiàn)6例，英文文獻(xiàn)87例，其中中文案例報道1例，英文案例報道22例。其中21例患者未合并HIV，且此21例患者有18例合并腫瘤、血液系統(tǒng)疾病、腎移植等重大基礎(chǔ)疾病，1例發(fā)生于妊娠患者，僅2例無基礎(chǔ)病史，整體病死率高達(dá)33.3%。

人類對NTM的防御機(jī)制為細(xì)胞免疫，主要涉及白細(xì)胞介素-12（Interleukin-12，IL-12）及 γ-干擾素（Interferon-γ，IFN-γ）。學(xué)者［16-17］研究發(fā)現(xiàn)，除HIV感染外，攜帶抗IFN-γ自身抗體也能引起免疫缺陷，是播散性分枝桿菌感染的誘因，由于我院尚未開展此項檢查，因此未能明確此患者是否攜帶抗IFN-γ的自身抗體。無基礎(chǔ)疾病的人群在感染堪薩斯分枝桿菌后癥狀常較輕，預(yù)后好，本例患者無HIV、腫瘤、器官移植等免疫缺陷表現(xiàn)，出現(xiàn)重癥播散性堪薩斯分枝桿菌感染屬罕見病例，在已有的檢查中見自身免疫抗體中抗核抗體滴度1∶100，抗dsDNA抗體陽性，雖多學(xué)科會診后考慮與感染相關(guān)，未確診為結(jié)締組織疾病，但仍需考慮是否存在潛在的自身免疫相關(guān)性疾病。

由于堪薩斯分枝桿菌病的臨床癥狀和影像學(xué)表現(xiàn)與結(jié)核分枝桿菌感染相似，進(jìn)一步診斷需要病原學(xué)確認(rèn)。常規(guī)涂片及培養(yǎng)仍是基本的檢測方法，但堪薩斯分枝桿菌生長緩解，快速培養(yǎng)需6周左右，無法對疾病進(jìn)行早期診斷。生化檢測中的菌種鑒定法較培養(yǎng)時效性高，堪薩斯分枝桿菌對硝基苯甲酸試驗陽性，而結(jié)核分枝桿菌對硝基苯甲酸試驗陰性，可行鑒別，但絕大多數(shù)NTM都可在硝基苯甲酸培養(yǎng)基中生長，只能用于NTM的初步鑒定［2，19］?？八_斯分枝桿菌能表達(dá)一些結(jié)核分枝桿菌的特異性抗原：早期分泌靶向抗原-6（Early secretion of targeted antigens-6，ESAT-6）和培養(yǎng)濾過蛋白-10（Culture filtrate protein 10，CFP-10），因此感染堪薩斯分枝桿菌的患者行干擾素-γ釋放試驗（Interferon-gamma release assay，IGRAs）可能呈陽性，但I(xiàn)GRA不能區(qū)分結(jié)核分枝桿菌感染和堪薩斯分枝桿菌感染［20-21］。為了早期、精準(zhǔn)得得出診斷，直接或間接的同源序比對的反向印記雜交法已被認(rèn)為是診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，主要標(biāo)識包括16S rRNA序列、RNA聚合酶的β亞基（β-subunit of RNA polymerase，rpoB）和熱休克蛋白65（65-kDa heat shock protein，hsp65）編碼基因、tuf基因以及16S-23S rDNA內(nèi)部轉(zhuǎn)錄間隔區(qū)（Internal transcribed spacers，ITS）等基因［18，22］。本例患者淋巴結(jié)抗酸染色及痰液涂片檢測結(jié)果陽性，但未區(qū)分具體菌種，最終使用16S rRNA測序技術(shù)獲得了堪薩斯分枝桿菌感染的陽性結(jié)果，明確診斷為堪薩斯分枝桿菌病。

美國胸科學(xué)會/美國感染性疾病學(xué)會（ATS/IDSA）推薦，抗堪薩斯分枝桿菌的一線治療方案包括異煙肼、利福平、乙胺丁醇在內(nèi)的一線抗結(jié)核藥物治療，分別為異煙肼300 mg/d、利福平600 mg/d和乙胺丁醇 15 mg/（kg·d）［13］。利福平耐藥率低，治療失敗率僅1.1%，對初始治療的堪薩斯分枝桿菌病，僅需進(jìn)行利福平藥敏試驗，而初始治療的失敗總是與利福平耐藥相關(guān)，對耐藥的堪薩斯分枝桿菌分離株或復(fù)發(fā)的堪薩斯分枝桿菌病應(yīng)進(jìn)行多種抗結(jié)核藥物的藥敏試驗［23］。WU等［24-25］研究表明，大環(huán)內(nèi)酯類抗生素如克拉霉素對堪薩斯分枝桿菌病敏感性達(dá)98.33%，只有不到1%的分離株表現(xiàn)出耐藥性，阿米卡星、利奈唑胺、復(fù)方磺胺甲惡唑表現(xiàn)出對堪薩斯分枝桿菌很好的活性，低于5.1%的菌株表現(xiàn)出對阿米卡星耐藥。在利福平耐藥的患者中，可使用大環(huán)內(nèi)酯類藥物克拉霉素或阿奇霉素聯(lián)合莫西沙星、利奈唑胺及乙胺丁醇的治療方案［2］。治療療程為18個月或培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰后12個月，規(guī)范治療后長期復(fù)發(fā)率低于 1%［11］。

綜上所述，堪薩斯分枝桿菌肺病的臨床表現(xiàn)以發(fā)熱、咳嗽為主，胸部CT檢查可見肺部纖維空洞、支氣管擴(kuò)張、多發(fā)結(jié)節(jié)及肺纖維化等。肺外感染相對較少見，肺外型堪薩斯分枝桿菌病可發(fā)生于皮膚軟組織、淋巴結(jié)、肝、脾、腸道、心包、腦膜等，而播散性感染則更為罕見，且多為合并免疫抑制患者。細(xì)菌涂片和培養(yǎng)、特殊染色及16S rRNA檢測可明確診斷堪薩斯分枝桿菌病。以利福平為主的一線抗結(jié)核藥物常用于堪薩斯分枝桿菌病的治療，系統(tǒng)治療后多數(shù)患者預(yù)后較好，復(fù)發(fā)率低。