血管衰老的發(fā)生機(jī)制及干預(yù)策略的研究進(jìn)展

張 舒

(廣西中醫(yī)藥大學(xué)，南寧 530200)

衰老是機(jī)體組織結(jié)構(gòu)、生理功能和心理行為隨著年齡增長(zhǎng)而出現(xiàn)的退行性變化，而隨著我國(guó)人口老齡化，如何延緩或減少衰老及與衰老相關(guān)疾病的發(fā)生已成為亟待解決的問(wèn)題。血管衰老是各種老年慢性疾病的病理生理基礎(chǔ)，與各種心腦血管疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，如高血壓、冠心病、主動(dòng)脈瘤、腦卒中等。研究血管衰老的發(fā)生機(jī)制有助于充分了解血管在衰老過(guò)程中所發(fā)生的病理生理變化，以尋找血管衰老進(jìn)程中的重要靶點(diǎn)，有效干預(yù)血管衰老進(jìn)程。本研究將從血管衰老的發(fā)生機(jī)制出發(fā)，探討血管衰老的干預(yù)策略，旨在為血管衰老相關(guān)疾病的防治提供參考。

1 血管衰老的發(fā)生機(jī)制

1.1 氧化應(yīng)激與內(nèi)皮功能障礙

線粒體產(chǎn)生的活性氧和還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化增加，可引起內(nèi)皮功能障礙，加劇大動(dòng)脈硬化。氧化應(yīng)激影響血管功能的機(jī)制有很多，如氧化關(guān)鍵蛋白或誘導(dǎo)氧化還原敏感的轉(zhuǎn)錄因子，內(nèi)皮來(lái)源的一氧化氮活性下降是其中最重要的機(jī)制。一氧化氮的抗炎、抗血栓和抗白細(xì)胞黏附功能強(qiáng)大，其生物活性一旦下降就會(huì)出現(xiàn)內(nèi)皮舒張功能減弱、血管收縮增強(qiáng)和組織灌注異常、促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化、加速血管老化[1]。過(guò)氧亞硝酸鹽是血管氧化應(yīng)激過(guò)程中產(chǎn)生的一種高反應(yīng)性氧化劑，可以通過(guò)一系列作用機(jī)制促進(jìn)血管老化，如直接的細(xì)胞毒作用、激活炎癥通路等，尤其是激活包括核轉(zhuǎn)錄因子κB在內(nèi)的炎癥相關(guān)細(xì)胞信號(hào)通路，可進(jìn)一步促進(jìn)血管的衰老[2]。

1.2 炎癥與血管衰老

衰老過(guò)程中的一個(gè)顯著變化是出現(xiàn)慢性、無(wú)菌性炎癥。在哺乳動(dòng)物的衰老過(guò)程中，隨著年齡增加，其血管內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞促炎的相關(guān)基因表達(dá)會(huì)出現(xiàn)上調(diào)，包括炎癥相關(guān)的趨化因子、黏附分子以及白細(xì)胞介素-1β、白細(xì)胞介素-6和腫瘤壞死因子-α等促炎細(xì)胞因子[3]，當(dāng)血管壁處于促炎微環(huán)境中就容易造成細(xì)胞凋亡，引起血管功能障礙。炎癥可通過(guò)多種機(jī)制促進(jìn)血管衰老,炎癥與氧化應(yīng)激之間也存在重要的相互作用[4]。

1.3 腎素-血管緊張素系統(tǒng)

抑制血管緊張素轉(zhuǎn)換酶的活性可延長(zhǎng)動(dòng)物的壽命，提示這類(lèi)酶可能參與了衰老過(guò)程的調(diào)節(jié)[5]。RAS的上調(diào)在血管老化中發(fā)揮了重要作用，可引起大動(dòng)脈內(nèi)膜增厚和重塑。將血管緊張素Ⅱ輸注到幼年大鼠體內(nèi)，可促進(jìn)血管老化樣改變，引起頸動(dòng)脈中膜增厚[6]。抑制RAS活性可降低老年動(dòng)物和老年人的動(dòng)脈僵硬度，而不受血壓變化的影響[7]。血管壁RAS的上調(diào)可能會(huì)促進(jìn)慢性血管炎癥和氧化應(yīng)激，增強(qiáng)血管對(duì)損傷的反應(yīng)，并使血管壁更容易發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化。有研究發(fā)現(xiàn)，醛固酮可促進(jìn)血管結(jié)構(gòu)和功能改變，包括炎癥反應(yīng)和病理性重塑。血管平滑肌細(xì)胞中的醛固酮和鹽皮質(zhì)激素受體信號(hào)通路失調(diào)可能與年齡相關(guān)的血管重塑有關(guān)[8]。

1.4 細(xì)胞衰老

細(xì)胞衰老是血管衰老的機(jī)制之一。內(nèi)源性和外源性因素如活性氧、DNA損傷、端粒功能失調(diào)和旁分泌信號(hào)等可刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞永久地退出細(xì)胞周期，并發(fā)生表型改變。復(fù)制性衰老對(duì)于血管內(nèi)皮的再生和血管生成能力的損害有重要的影響。在輻射誘導(dǎo)的衰老小鼠模型中，神經(jīng)系統(tǒng)血管中的細(xì)胞衰老與腦血管功能障礙和衰老表型的出現(xiàn)相關(guān)[9]。在低密度脂蛋白受體缺陷小鼠中發(fā)現(xiàn)，其動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中存在衰老細(xì)胞，而且衰老細(xì)胞可以通過(guò)旁分泌方式促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化，并通過(guò)增加基質(zhì)金屬蛋白酶降解彈性纖維，使斑塊纖維帽變薄，加劇斑塊的不穩(wěn)定性，而應(yīng)用遺傳學(xué)和藥理學(xué)方法去除衰老細(xì)胞，可使動(dòng)脈粥樣硬化斑塊縮小，數(shù)量減少[10]。

1.5 內(nèi)皮祖細(xì)胞衰竭

衰老可能通過(guò)影響促進(jìn)細(xì)胞增殖、遷移的因子生成，促進(jìn)炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激，激活RAS系統(tǒng)等方式使內(nèi)皮祖細(xì)胞的功能受損。從幼年小鼠體內(nèi)分離的骨髓來(lái)源的祖細(xì)胞可抑制ApoE-/-小鼠動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展，而分離自老年小鼠的祖細(xì)胞則無(wú)此作用[11]，提示內(nèi)皮祖細(xì)胞對(duì)于動(dòng)脈粥樣硬化的預(yù)防作用。

1.6 自噬

研究發(fā)現(xiàn)自噬與血管衰老密切相關(guān)。給老年小鼠補(bǔ)充自噬增強(qiáng)劑可減輕氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)，逆轉(zhuǎn)衰老相關(guān)的血管功能障礙[12]。血管平滑肌細(xì)胞的自噬也與血管衰老相關(guān)。在小鼠血管平滑肌細(xì)胞中敲除了自噬相關(guān)基因Atg7可加速應(yīng)激誘導(dǎo)的過(guò)早衰老，而敲除了該基因的小鼠也出現(xiàn)了膠原沉積增加、核肥大等典型的細(xì)胞衰老表現(xiàn)，提示血管平滑肌細(xì)胞自噬缺陷會(huì)加速血管衰老[13]。

2 血管衰老的干預(yù)策略

2.1 抗炎治療

血管老化以慢性血管炎癥為特征，尤與TNF-α表達(dá)失調(diào)有關(guān)。 作為其他炎癥細(xì)胞因子、趨化因子、黏附分子和血管壁氧化還原的主要調(diào)節(jié)因子，TNF-α是動(dòng)脈粥樣硬化過(guò)程的關(guān)鍵參與者。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)抗TNF-α治療(如依那西普可與TNF-α結(jié)合并使其失活)發(fā)揮多方面的血管保護(hù)作用，包括內(nèi)皮細(xì)胞凋亡的顯著減少，NAD(P)H氧化酶的下調(diào)和內(nèi)皮功能的改善[14]。

聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)通路抑制劑也可能成為一種改善衰老相關(guān)心血管功能障礙的新型治療靶點(diǎn)。PARP-1屬于DNA損傷修復(fù)系統(tǒng)，過(guò)氧亞硝酸鹽介導(dǎo)的DNA鏈損傷隨衰老而增加，PARP-1催化活性也相應(yīng)增加。PARP-1激活參與各種炎癥相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)過(guò)程。PARP-1過(guò)度活化促進(jìn)衰老過(guò)程中的血管功能障礙，抑制PARP-1活化，可能會(huì)在衰老過(guò)程中產(chǎn)生心血管保護(hù)作用[15]。

2.2 運(yùn)動(dòng)

規(guī)律運(yùn)動(dòng)對(duì)促進(jìn)健康和延年益壽大有裨益，也可以減少心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)。規(guī)律進(jìn)行中等體力活動(dòng)的男性，其死亡風(fēng)險(xiǎn)減少約1/3，卒中發(fā)生率顯著降低[16]。運(yùn)動(dòng)對(duì)血管的保護(hù)機(jī)制來(lái)自多個(gè)方面，主要體現(xiàn)在通過(guò)增加一氧化氮活性和減輕氧化應(yīng)激來(lái)改善內(nèi)皮功能[17]。運(yùn)動(dòng)改善內(nèi)皮功能的機(jī)制包括增加剪切應(yīng)力，調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞中的基因表達(dá)。定期有氧運(yùn)動(dòng)的其他血管保護(hù)作用還包括改善全身代謝，如提高胰島素敏感性，減少高脂血癥。

2.3 熱量限制

熱量限制預(yù)防血管衰老的分子機(jī)制包括增加一氧化氮生物活性，改善衰老動(dòng)物和人類(lèi)的內(nèi)皮功能，減少增齡相關(guān)的氧化應(yīng)激。熱量限制可減少衰老大鼠血管中NF-κB的生成，也可以抑制其他促炎信號(hào)通路，包括JNK、P38的激活[18]。在人群觀察性研究中發(fā)現(xiàn)，熱量限制可降低CRP和TNF-α水平[19]，提示熱量限制可能減輕人體的炎癥反應(yīng)。

2.4 藥物治療

(1)控制危險(xiǎn)因素藥物：控制高血壓、高血脂、糖尿病等危險(xiǎn)因素有助于延緩血管衰老，一些用于治療危險(xiǎn)因素的傳統(tǒng)藥物也可以提高血管的順應(yīng)性，改善血管功能，延緩血管衰老。降壓藥物如血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、血管緊張素受體阻滯劑，可以降低動(dòng)脈僵硬度、增加血管彈性；他汀類(lèi)的降脂藥物具有抗氧化、抗炎的作用，也可以發(fā)揮抗血管衰老作用；降糖藥物二甲雙胍、噻唑烷二酮類(lèi)藥物有促進(jìn)內(nèi)皮型一氧化氮合酶活化、抗炎、改善血管功能的作用[20]。(2)改善內(nèi)皮功能藥物：前列腺素類(lèi)藥物可以擴(kuò)張微循環(huán)，改善血管內(nèi)皮功能，延緩血管衰老。貝前列素鈉可通過(guò)增加內(nèi)皮型一氧化氮合酶合成，提高一氧化氮水平，改善血管的舒張功能，還可抑制血管平滑肌的增殖與遷移，降低血管僵硬度。在血管內(nèi)皮受損狀態(tài)下，適當(dāng)補(bǔ)充一氧化氮或一氧化氮前體物，增加一氧化氮含量，促進(jìn)血管內(nèi)皮損傷的恢復(fù)。如左旋精氨酸可作為內(nèi)皮型一氧化氮合酶的底物，在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成一氧化氮，可改善衰老血管內(nèi)皮功能和血管順應(yīng)性[20]。(3)白藜蘆醇：體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，白藜蘆醇介導(dǎo)血管保護(hù)的分子機(jī)制涉及直接抑制NF-κB，上調(diào)內(nèi)皮型一氧化氮合酶和抗氧化酶，誘導(dǎo)線粒體生物合成，預(yù)防氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡等[21]。流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，地中海飲食富含白藜蘆醇，與心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)降低相關(guān)。(4)中醫(yī)藥：蘆丁、黃芩苷等可通過(guò)抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖和凋亡、抑制內(nèi)皮細(xì)胞衰老、改善血管衰老[22-23]，血管抗衰方(人參、三七)可抑制炎癥反應(yīng)，改善TNF-α誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞衰老，降低血管僵硬度，改善內(nèi)皮舒縮功能[24]。中醫(yī)藥具有多靶點(diǎn)、多途徑的優(yōu)勢(shì)，研究防治血管衰老的有效中醫(yī)藥療法，可為血管衰老及相關(guān)疾病的防治提供新的思路。