ADAM17靶點與惡性腫瘤的研究進展

黃文琦，孫思涵，朱日華，陸鴻遠

(1.中國醫(yī)科大學-英國貝爾法斯特女王大學聯(lián)合學院，沈陽 110122；2.中國醫(yī)科大學 藥學院，沈陽 110122)

解整合素金素蛋白酶ADAM 17 (a disintegrin and metalloproteinase17, ADAM17)是一種存在于細胞膜表面的多功能糖蛋白，又被稱為腫瘤壞死因子α轉(zhuǎn)換酶(TACE)，在機體內(nèi)的主要生物功能是剪切各種跨膜蛋白的外結(jié)構(gòu)域，進一步激活該蛋白的活性。Black等人發(fā)現(xiàn)了AMAD17的存在，并證明了ADAM17在包括大腦、心臟、腎臟和骨骼肌在內(nèi)的組織中廣泛表達[1]。ADAM17與癌癥的發(fā)生發(fā)展息息相關(guān)，一方面，ADAM17可以通過剪切多種跨膜蛋白的外結(jié)構(gòu)域，使脫落后的外結(jié)構(gòu)域與相應受體結(jié)合，激活調(diào)控信號的通路[2]。另一方面，ADAM17可以降解細胞基底膜和細胞外基質(zhì)，當腫瘤細胞侵襲和轉(zhuǎn)移時，ADAM17通常會出現(xiàn)表達上調(diào)等現(xiàn)象[3]。

本研究對ADAM17的結(jié)構(gòu)、性質(zhì)以及其在腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中所起到的作用進行綜述，為腫瘤靶向治療和精準治療提供新的思路，為研發(fā)靶向ADAM17抑制劑提供理論依據(jù)。

1 ADAM17的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)

ADAM17屬于去整合素金屬蛋白酶(ADAMs)家族，主要參與細胞膜蛋白的胞外域脫落。ADAM17包含四個結(jié)構(gòu)域，即前端(前結(jié)構(gòu)域)、催化域、去整合素結(jié)構(gòu)域和細胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域。下面分別介紹這四個結(jié)構(gòu)域。

前結(jié)構(gòu)域是ADAM酶初始抑制環(huán)節(jié)的關(guān)鍵位置，其前結(jié)構(gòu)域的蛋白水解切割是ADAM17活化所必需的[4-5]。被分離的前結(jié)構(gòu)域能抑制ADAMs的蛋白水解過程，是ADAMs活化的有效和選擇性抑制部位[6]。前結(jié)構(gòu)域的缺失破壞了蛋白質(zhì)的蛋白水解活性，而其過表達后TNF-α的分泌會被抑制。

ADAM17的催化結(jié)構(gòu)域或金屬酶結(jié)構(gòu)域主要負責鋅結(jié)合和肽鍵的切割，有兩個高度保守且相鄰的半胱氨酸巰基序列，這些序列是蛋白質(zhì)巰基-二硫鍵交換的靶標[7]。各種膜結(jié)合蛋白的加工嚴重依賴于催化域。

ADAM17的去整合素結(jié)構(gòu)域可競爭性抑制整合素的功能。去整合素是一個富含半胱氨酸的小肽家族，可與整合素結(jié)合。有研究表明，ADAM17能與α5β1整合素在Hela細胞中形成共定位結(jié)合[8]。去整合素和整聯(lián)蛋白的結(jié)合介導自身和鄰近細胞的細胞黏附，激活各種受體并啟動幾種細胞信號通路[9]。

胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域氨基末端氨基酸的缺乏增加了ADAM17介導TNF-α釋放的活性，該跨膜區(qū)對于TNF-α的切割是必需的。胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域?qū)τ谡纤?去整合素結(jié)合介導的信號通路和其他信號、細胞外調(diào)節(jié)激酶和蛋白激酶B放大級聯(lián)反應的激活至關(guān)重要[10]。

2 ADAM17與部分惡性腫瘤的關(guān)系

作為一種人類活性內(nèi)肽酶，ADAM17在人體組織中廣泛表達并通過激活TNF-α來刺激免疫和炎癥反應，隨后通過內(nèi)吞作用被分解[11]。ADAM17在許多惡性腫瘤中存在過度激活或過度表達的情況，包括結(jié)腸癌、食管鱗狀細胞癌、非小細胞肺癌、胃癌和乳腺癌等[12-15]。ADAM17參與許多疾病的產(chǎn)生、發(fā)展以及發(fā)病過程，我們將針對ADAM17與部分惡性腫瘤的關(guān)系展開討論。

2.1 ADAM17與結(jié)腸癌

ADAM17是EGFR信號通路的重要組成部分。在對結(jié)腸癌患者的化療中，KRAS突變的結(jié)腸癌患者體內(nèi)的ADAM17能夠誘導生長因子(EGF)脫落，增強治療效果。在沒有 ADAM17(EGFR 配體加工的主要蛋白酶)的情況下，結(jié)腸癌的發(fā)生率在很大程度上被降低了。說明干擾ADAM17表達可阻抑EGFR-AKT通路的激活，進而逆轉(zhuǎn)結(jié)腸癌細胞對西妥昔單抗的耐藥[16]。FHL2在調(diào)節(jié)ADAM17和腫瘤轉(zhuǎn)移方面具有一定的潛力，F(xiàn)HL2不僅參與ADAM17相關(guān)信號的通路，還直接影響ADAM17的合成[17]。

2.2 ADAM17與食管鱗狀細胞癌

ADAM-17及其mRNA在食管鱗狀細胞癌中高度表達，ADAM17水平、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、TNM階段和EGFR蛋白表達共同作為食管鱗狀細胞癌的預后指標，直接參與食管鱗狀細胞癌的病理發(fā)展過程[18]。除了參與EGFR信號通路外，ADAM17還參與膠原蛋白V、Ⅶ、X和明膠的蛋白水解以及細胞表面某些整合素的釋放[19]。ADAM17 激活的 NF-κB p65 信號通路正向反饋提高 ADAM17 的表達水平，促進食管鱗狀細胞癌的發(fā)生發(fā)展[20]。

2.3 ADAM17與非小細胞肺癌

EGFR的配體跨膜區(qū)域只有被ADAM17剪切后才能與受體結(jié)合進而激活EGFR[21]。Notch1能夠增強非小細胞肺癌中的EGFR表達并激活ERK的依賴性，而ADAM17是Notch1受體蛋白水解所必需的，提示ADAM17在非小細胞肺癌的發(fā)生發(fā)展過程中起關(guān)鍵作用[22]。

2.4 ADAM17與胃癌

ADAM17作為預后的潛力標志物，對于胃癌患者高水平的ADAM17與較差的預后相關(guān)[23]。

2.5 ADAM17與乳腺癌

ADAM17參與乳腺癌的發(fā)生和發(fā)展過程，其高表達將促進乳腺癌的轉(zhuǎn)移和侵襲，且ADAM17 的mRNA在乳腺癌組織中的表達與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的數(shù)量呈正相關(guān)。EGFR配體雙調(diào)蛋白 (AREG) 是乳腺癌中雌激素受體信號傳導的關(guān)鍵增殖效應物，主要由 TACE/ADAM17 蛋白水解以釋放可溶性 EGFR 配體來發(fā)揮作用[24]。ADAM17還可能有增加乳腺癌對曲妥珠單抗的耐藥性或加快這一進程[25]。在其他惡性腫瘤中，如腦膠質(zhì)瘤和肝癌中也有ADAM17過表達的相關(guān)報道[26]。

3 結(jié)束語

一切實體腫瘤的發(fā)生和發(fā)展進程中都有ADAM17參與，在結(jié)腸癌、胃癌和乳腺癌中都存在過表達現(xiàn)象。ADAM17的表達水平與腫瘤細胞的增殖、遷移、侵襲以及患者的預后情況關(guān)系密切，因此未來ADAM17將可能成為惡性腫瘤的新診斷分子標記物和獨立預后指標，研發(fā)針對ADAM17或ADAM17蛋白前結(jié)構(gòu)域的特異性抗體已成為腫瘤治療的重要研究方向。