1 例依諾肝素鈉致肝損傷的藥學(xué)監(jiān)護(hù)實(shí)踐*

周 鷺，干小紅，羅 敏，吳逢波△

（1.四川大學(xué)華西醫(yī)院臨床藥學(xué)部，四川 成都 610044；2.四川省成都市第二人民醫(yī)院藥學(xué)部，四川 成都 610021）

腸系膜血管炎（LMV）是一種罕見且危及生命的系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）并發(fā)癥，死亡率高達(dá)53%［1-2］。當(dāng)前臨床針對(duì)LMV 主要的治療方案以禁食禁飲、腸道休息為基礎(chǔ)，糖皮質(zhì)激素結(jié)合免疫抑制劑等為一線治療方案。對(duì)于長(zhǎng)期臥床，存在嚴(yán)重低蛋白血癥、抗磷脂抗體、血栓形成等的患者，應(yīng)考慮應(yīng)用抗凝藥預(yù)防血栓及栓塞并發(fā)癥［3］。依諾肝素鈉為低分子肝素（LMWH），可通過與抗凝血酶Ⅲ（AT-Ⅲ）結(jié)合，催化滅活凝血因子Ⅹa 發(fā)揮抗凝作用。美國食品和藥物管理局的不良事件報(bào)告系統(tǒng)（FAERS）報(bào)告依諾肝素鈉相關(guān)不良事件中，肝損傷概率僅4%［4］。雖然依諾肝素鈉致肝損傷個(gè)案報(bào)道較多［5-10］，但仍需積累更多的不良反應(yīng)識(shí)別和治療經(jīng)驗(yàn)。現(xiàn)就臨床藥師參與1例腸系膜血管炎并藥物性肝損傷（DILI）患者的藥學(xué)監(jiān)護(hù)過程進(jìn)行總結(jié)，為臨床合理用藥提供參考。

1 臨床資料

患者，女，47歲，身高165 cm，體質(zhì)量50 kg，體質(zhì)量指數(shù)（BMI）18.4 kg/ m2，因“下肢皮疹7 年，反復(fù)惡心、嘔吐、腹瀉近2月”于2022 年3月9日收入我院?；颊?年前曾被診斷為“系統(tǒng)性紅斑狼瘡，干燥綜合征？”，近6年長(zhǎng)期口服甲潑尼龍（4 mg，每天1次）及羥氯喹（0.2 g，每天1 次）維持治療，本次入院2 個(gè)月前進(jìn)食后出現(xiàn)反復(fù)惡心、嘔吐，伴腹瀉，胃鏡檢查示“胃潰瘍伴出血、胃體多發(fā)息肉、慢性非萎縮性胃炎”。2013 年行剖宮產(chǎn)術(shù)，否認(rèn)肝炎、結(jié)核或其他傳染病史，其姐患結(jié)締組織病，否認(rèn)既往輸血史，家族史，個(gè)人史無特殊。入院體格檢查示：全身未見明顯皮疹，雙肺呼吸音清，右下肺呼吸音減低，腹軟，全腹無明顯壓痛及反跳痛，腸鳴音消失，移動(dòng)性濁音陰性，雙下肢無水腫，體質(zhì)量下降約10 kg，余無特殊。生化指標(biāo)檢測(cè)示：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）24 U/ L，天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）44 U/ L，堿性磷酸酶（ALP）78 U/L，γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）69 U/L，總膽紅素（TBiL）23.1 μmol/ L，乳酸脫氫酶（LDH）401 U/ L，淀粉酶、脂肪酶正常，鉀2.44 mmol/ L；C 反應(yīng)蛋白（CRP）19.40 mg/L，降鈣素原（PCT）0.07 ng/mL，紅細(xì)胞沉降率（ESR）28 mm/ h，D- 二聚體（D- D）4.19 mg/ L，補(bǔ)體C3 0.650 0 g/ L，C4 0.120 0 g/ L；抗核抗體（ANA）+ 1∶1 000 顆粒型+ 核少點(diǎn)型；抗雙鏈DNA（dsDNA）抗體陰性；抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體（ANCA）篩查及ANCA 抗體譜（-）；狼瘡抗凝物質(zhì)檢測(cè)，篩查時(shí)間75.00 s，LA1/ LA2 2.07；抗心磷脂抗體IgG 47.90 GPL/mL，抗β2糖蛋白I抗體IgG 24.60 AU/mL；輸血全套、CMV - DNA、EB - DNA、TBIGRA、G 試驗(yàn)（-）；腎功能指標(biāo)、血常規(guī)、血糖無明顯異常。全腹CT 平掃提示：胃、小腸、闌尾、結(jié)腸壁廣泛腫脹，不均勻分層狀強(qiáng)化，網(wǎng)膜、腸系膜腫脹，肝小囊腫，腹盆腔少量積液。

入院診斷：系統(tǒng)性紅斑狼瘡（重癥）；腸系膜血管炎；干燥綜合征；多漿膜腔積液；低氧血癥；低蛋白血癥；電解質(zhì)紊亂；胃潰瘍（S2期）；活動(dòng)性胃炎；營(yíng)養(yǎng)不良。

2 治療與監(jiān)護(hù)過程

入院后完善相關(guān)檢查，肝功能無異常，予甲潑尼龍琥珀酸鈉（80 mg，靜脈滴注）抗炎免疫治療，依諾肝素鈉（0.4 mL，皮下注射）抗凝治療，均每天1次，同時(shí)禁食禁飲，抑制胃酸，腸外營(yíng)養(yǎng)支持等治療。

入院第2 天，患者惡心嘔吐明顯，全腹CT 增強(qiáng)掃描確診腸系膜血管炎，予羥氯喹（0.2 g，口服，每天2 次），加地塞米松（30 mg，靜脈滴注，每天1 次）抗炎免疫治療，人免疫球蛋白pH4（20 g，靜脈滴注，每天1次），每天1次沖擊治療（共5 d）。

入院第6 天，肝功能指標(biāo)出現(xiàn)異常，ALT 227 U/L，AST 132 U/ L，ALP ＞1.5 倍參考值上限（ULN）且GGT ＞3 ULN，D-D 3.05 mg/L?？紤]肝損傷與藥物相關(guān)，臨床藥師經(jīng)查詢資料和分析病例，并排除原發(fā)性肝損傷疾病、病毒性肝炎，ALT，AST等指標(biāo)顯著上升，ALT水平高于5 ULN，且R 值［（ALT/ ULN）/（ALP/ ULN）］為4.50（介于2～5），根據(jù)《藥物性肝損傷基層診療指南（2019年）》［11］推薦采用因果關(guān)系評(píng)價(jià)量表——RUCAM評(píng)分系統(tǒng)進(jìn)行量化評(píng)估（屬排除性診斷）及我國《藥物性肝損傷診治指南》（2015 年版）［12］判斷為藥物性肝損傷，混合型，急性，RUCAM 8分（很可能），建議停用依諾肝素鈉。但患者血栓風(fēng)險(xiǎn)高，換用阿司匹林片（100 mg，口服，每天1 次）預(yù)防血栓，加用異甘草酸鎂（200 mg，靜脈滴注，每天1次），多烯磷脂酰膽堿（20 mL，口服，每天1次）及熊去氧膽酸（250 mg，口服，每天2次）保肝治療，嚴(yán)密監(jiān)測(cè)肝功能。入院第7天，地塞米松使用已超過4 d，將其減量為20 mg，用法不變。

入院第9 天，患者弓形蟲、風(fēng)疹病毒、巨細(xì)胞病毒、單純皰疹病毒Ⅰ型和Ⅱ型等病原體（TORCH）全套、乙肝病毒DNA 檢測(cè)均陰性，補(bǔ)體C3 0.592 0 g/L，自免肝抗體譜檢測(cè)示抗線粒體M2 抗體（-）。將激素?fù)Q為不經(jīng)肝臟代謝的甲潑尼龍琥珀酸鈉（120 mg，靜脈滴注，每天1次），余治療不變。

入院第12 天，肝功能指標(biāo)與第6 天相比，ALT 下降超過50%，AST顯著下降，停用熊去氧膽酸，繼續(xù)其他保肝治療。

入院第14天，患者反復(fù)惡心、嘔吐，間斷嘔血，將甲潑尼龍琥珀酸鈉單次劑量減小1/3（用法不變），余治療不變。

入院第16天，訴偶有惡心、腹瀉，程度較前減輕，復(fù)查腹部CT 示腸道水腫明顯減輕但多發(fā)氣液平，醫(yī)師根據(jù)《2020中國系統(tǒng)性紅斑狼瘡診治指南》［13］推薦對(duì)重度活動(dòng)的SLE 患者，可使用激素聯(lián)合免疫抑制劑進(jìn)行治療。環(huán)磷酰胺（CTX）是治療重癥SLE 的有效藥物，考慮該患者肝功能好轉(zhuǎn)，遂采用0.2 g、靜脈注射、隔天1 次的小劑量脈沖療法，并予昂丹司瓊（4 mg，靜脈滴注，每天1次）止吐，余治療不變。

入院第17 天，復(fù)查肝功能示，ALT，AST，ALP，GGT明顯下降，臨床藥師建議停用異甘草酸鎂，繼續(xù)予多烯磷脂酰膽堿（用法用量不變）保肝治療。

入院第23 天，患者無腹痛、腹脹，惡心、嘔吐等，一般情況可，復(fù)查肝功能示，ALT 42 U/ L，AST 26 U/ L，予以出院。患者住院期間肝功能指標(biāo)變化見表1。

表1 患者住院期間肝功能指標(biāo)變化情況Tab.1 Changes of liver function indexes during the hospitalization

3 討論

3.1 入院第6 天肝生化指標(biāo)異常升高原因

原發(fā)疾病相關(guān)：SLE 為系統(tǒng)性自身免疫病，肝臟檢查異常相對(duì)常見，但臨床罕見顯著的肝?。?4］。EFE等［15］指出，SLE 并肝功能損傷時(shí)，狼瘡性肝炎和自身免疫性肝炎（AIH）可能具有高IgG 水平和高ANA 陽性滴度，抗核糖體P 抗體檢測(cè)常呈陽性，轉(zhuǎn)氨酶升高通常低于2～3 ULN，但在嚴(yán)重時(shí)可明顯升高（如升高至10倍或更高）［16］。HENEGHAN 等［17］的研究表明，AIH 患者轉(zhuǎn)氨酶（ALT和AST）可能升高超過10～20 ULN，ALP 與AST（或ALT）的比值常小于1/5，有時(shí)小于1∶10。然而該患者轉(zhuǎn)氨酶水平僅升高約5 ULN，ALP∶AST（或ALT）＞1/ 5，且在剛?cè)朐豪钳徎钴S度最高時(shí)的肝功能完全正常，反而在癥狀稍緩解后出現(xiàn)肝酶升高，且10 d 內(nèi)轉(zhuǎn)氨酶恢復(fù)正常。因此，該患者肝功能異常由原發(fā)疾病所致可能性較小，但仍不能排除。

DILI：2019 年《EASL 藥物性肝損傷臨床實(shí)踐指南》指出，應(yīng)以首次肝功能異常時(shí)的生化檢查評(píng)估患者是否為DILI［18］，該患者入院時(shí)，肝功能各項(xiàng)指標(biāo)正常，入院治療第6 天，ALT，AST 等各項(xiàng)指標(biāo)顯著上升，ALT 水平高于5 ULN，且R 值為4.50，并根據(jù)文獻(xiàn)［18］判斷此患者為混合型（肝細(xì)胞損傷混合膽汁淤積型）。根據(jù)藥物與肝酶水平的時(shí)間關(guān)聯(lián)性和FAERS 報(bào)告，并結(jié)合RUCAM 量表及患者病程、臨床表現(xiàn)對(duì)所用藥物進(jìn)行分析，患者發(fā)病時(shí)間為使用依諾肝素鈉注射液第6天（+2分）；停用后8 d內(nèi)下降≥50%（+3分）；無相關(guān)危險(xiǎn)因素（+0分）；伴隨用藥至發(fā)病時(shí)間相容（-1分）；除其他肝損傷原因外，排除量表Ⅰ組和Ⅱ組中的所有病因（+2 分）；依諾肝素鈉注射液致肝損傷反應(yīng)在藥品說明書中有標(biāo)明（+2分），該患者未再使用。

依諾肝素鈉藥品說明書提示，出血和血小板減少癥是常見不良反應(yīng)，也可導(dǎo)致肝功能異常，但該情況少見，ALT，AST 升高超過3 ULN 的發(fā)生率分別為6.1%和5.9%。低分子肝素類藥物誘導(dǎo)肝損傷的機(jī)制尚未明晰，目前其許多假說包括肝素類藥物對(duì)肝細(xì)胞的直接毒性作用、過敏型免疫反應(yīng)和肝細(xì)胞膜調(diào)節(jié)。臨床試驗(yàn)和前瞻性研究報(bào)告了繼發(fā)于低分子肝素的肝損傷，發(fā)生率為5%～9%［9］。

目前，國內(nèi)外已有關(guān)于依諾肝素鈉致肝損傷的個(gè)案報(bào)道［5-10］。HUI 等［8］指出，患者在接受依諾肝素治療第4天出現(xiàn)肝功能指標(biāo)異常，治療30 d達(dá)峰值（ALT 170 U/L，AST 110 U/ L），從未出現(xiàn)癥狀。CARLSON 等［9］描述了患者接受依諾肝素鈉治療7 d 后，全身下腹痛，生化指標(biāo)檢查示肝酶水平異常（ALT 147 U/L，AST 93 U/L），停用依諾肝素鈉后肝酶水平下降。BAKER 等［6］指出患者在接受依諾肝素鈉治療后的48 h 內(nèi)出現(xiàn)惡心、嘔吐等明顯癥狀，在停藥第1 天和第2 天出現(xiàn)肝酶峰值（ALT 465 U/L，AST 228 U/L）?？傊?，依諾肝素鈉引起的肝損傷通常在使用5～8 d后出現(xiàn)，常伴隨AST和ALT升高超過各自3 ULN，膽紅素升高較罕見，通常在停藥2周內(nèi)恢復(fù)正?；蚋纳疲?］。本例患者使用依諾肝素鈉6 d后肝酶急劇升高，停藥6 d 后AST 和ALT 水平下降，并在10 d 內(nèi)恢復(fù)至基線水平，與以上文獻(xiàn)報(bào)道的依諾肝素鈉致肝損傷潛伏期基本一致。建議在用藥期間加強(qiáng)藥學(xué)監(jiān)護(hù)，主動(dòng)監(jiān)測(cè)肝功能指標(biāo)，一旦發(fā)生肝損傷，應(yīng)及時(shí)停藥，并對(duì)癥治療。

3.2 肝功能異常處理

國家藥品監(jiān)督管理局已批準(zhǔn)異甘草酸鎂（甘草酸的第4代制劑）用于治療ALT明顯升高的急性肝細(xì)胞型或混合型DILI，能有效減輕炎性細(xì)胞浸潤(rùn)、肝細(xì)胞變性壞死。《膽汁淤積性肝病管理指南（2021）》［19］指出，ALP ＞1.5 ULN 且GGT ＞3 ULN 可確診膽汁淤積性肝病。熊去氧膽酸有保護(hù)肝細(xì)胞膜、利膽、免疫調(diào)節(jié)及線粒體保護(hù)作用，用于膽汁淤積性DILI。多烯磷脂酰膽堿有利于修復(fù)受損的肝細(xì)胞膜/細(xì)胞器膜及恢復(fù)膜功能，增加細(xì)胞膜的完整性、穩(wěn)定性、流動(dòng)性，從而減少轉(zhuǎn)氨酶入血，降低血清ALT 及AST 水平［20］。使用異甘草酸鎂、多烯磷脂酰膽堿并聯(lián)合熊去氧膽酸進(jìn)行退黃、保肝治療6 d 后，患者乏力、納差、惡心癥狀明顯好轉(zhuǎn)，復(fù)查肝功能示，ALT 124 U/L，AST 25 U/L，較前明顯好轉(zhuǎn)，臨床治療有效，無藥品不良反應(yīng)發(fā)生，同時(shí)停用熊去氧膽酸；保肝治療17 d 后，肝功能指標(biāo)均大幅降低，改為單用多烯磷脂酰膽堿行護(hù)肝治療；入院第23天，一般情況可，準(zhǔn)予出院。藥師囑患者應(yīng)定期隨訪，復(fù)查肝功能指標(biāo)，還需清淡飲食，適當(dāng)休息，可少量活動(dòng)，不宜進(jìn)食高蛋白、高脂肪及高糖食物，以免增加肝臟負(fù)擔(dān)。

3.3 小結(jié)

臨床藥師積極參與本例SLE 患者的治療和藥學(xué)監(jiān)護(hù)，對(duì)患者的病史、臨床表現(xiàn)、基礎(chǔ)疾病、用藥情況等進(jìn)行分析，并進(jìn)行排除性診斷后，認(rèn)為DILI 為依諾肝素鈉所致可能性最大。建議及時(shí)停藥，換用其他抗血栓藥物，加用護(hù)肝藥物治療，肝功能逐步恢復(fù)正常。依諾肝素鈉致肝損傷的機(jī)制目前尚不明晰，需進(jìn)一步研究。加強(qiáng)對(duì)依諾肝素鈉致肝損傷的識(shí)別和干預(yù)，能將不良預(yù)后的風(fēng)險(xiǎn)降到最低。