224 例精神科常用藥物致白細(xì)胞減少臨床特點(diǎn)分析*

莊紅艷，陳小萍，劉珊珊，劉 宇，牛 松，張 怡，果 偉△

（1.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安定醫(yī)院藥事部·國(guó)家精神心理疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心·精神疾病診斷與治療北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京100088；2.首都醫(yī)科大學(xué)人腦保護(hù)高精尖創(chuàng)新中心，北京100069；3.北京中醫(yī)藥大學(xué)管理學(xué)院，北京100029）

精神?？漆t(yī)院患者的藥物治療中常使用抗精神病藥物、心境穩(wěn)定劑、抗抑郁藥及其他合并癥的治療藥物。但精神科常用藥物在臨床可引起多種藥品不良反應(yīng)（ADR），如錐體外系綜合征、肝功能異常、催乳素水平升高等［1］，其中外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）減少雖不常見(jiàn)，但多數(shù)用藥后出現(xiàn)的白細(xì)胞減少發(fā)生突然，難以預(yù)測(cè)［2］，如不干預(yù)，后果較嚴(yán)重，甚至威脅患者生命。本研究中探討了精神專科醫(yī)院常用藥物所致白細(xì)胞減少的特點(diǎn)，為精神科合理用藥提供依據(jù)?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

收集醫(yī)院藥物警戒數(shù)據(jù)平臺(tái)2004 年1 月1 日至2021 年6 月30 日我院用藥后出現(xiàn)的白細(xì)胞減少（臨床診斷依據(jù)第6 版《內(nèi)科學(xué)》［3］，外周血WBC 持續(xù)低于4.0×109/L并排除用藥前已減少及其他因素所致），以及經(jīng)審核確定相關(guān)性，并上報(bào)國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心的報(bào)告224 份，涉及患者224 例?；仡櫺苑治龌颊叩娜丝趯W(xué)特征（性別、年齡、體質(zhì)量）、ADR 轉(zhuǎn)歸情況、原患疾病、用藥種類（參照第36版《馬丁代爾藥物大典》及2020 年版《中國(guó)藥典》分類）、給藥途徑、各類藥物不同亞類藥物數(shù)量占比及ADR 發(fā)生時(shí)的藥物劑量，相應(yīng)藥物ADR潛伏期及ADR出現(xiàn)時(shí)的WBC。

2 結(jié)果

2.1 人口學(xué)特征及ADR 轉(zhuǎn)歸

224例患者中，女性多于男性；年齡12.8～78.9歲，平均（38.56±16.21）歲；體質(zhì)量30～83 kg，平均（59.8±10.5）kg。ADR轉(zhuǎn)歸以好轉(zhuǎn)為主。詳見(jiàn)表1。

表1 患者的人口學(xué)特征和藥品不良反應(yīng)轉(zhuǎn)歸（n=224）Tab.1 Demographic characteristics of patients and outcome of adverse dug reaction（n=224）

2.2 原患疾病分布

原患疾?。ǖ谝辉\斷）以雙相情感障礙居多，其次為精神分裂癥。詳見(jiàn)表2。

表2 原患疾病分布（n=224）Tab.2 Distribution of primary diseases（n=224）

2.3 藥物種類

共發(fā)現(xiàn)12大類（224種）藥物致白細(xì)胞減少，發(fā)生率排前3 的分別為抗精神病藥、心境穩(wěn)定劑和抗抑郁藥。詳見(jiàn)表3。共發(fā)現(xiàn)17 種抗精神病藥，占比排前3 的類型依次為苯二氮類、苯丙異噻唑類和苯甲酰胺類，詳見(jiàn)表4。共發(fā)現(xiàn)8 種心境穩(wěn)定劑，分3 個(gè)藥物亞類，詳見(jiàn)表5。共發(fā)現(xiàn)13種抗抑郁藥，占比較高的有選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑及5 - 羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑，詳見(jiàn)表6。

表3 致白細(xì)胞減少藥物分布（n=224）Tab.3 Distribution of drugs inducing leukopenia（n=224）

表4 致白細(xì)胞減少抗精神病藥物亞類分布（n=224）Tab.4 Distribution of subtype antipsychotic drugs inducing leukopenia（n=224）

表5 致白細(xì)胞減少心境穩(wěn)定劑亞類分布（n=224）Tab.5 Distribution of subtype mood stabilizer inducing leukopenia（n=224）

表6 致白細(xì)胞減少抗抑郁藥亞類分布（n=224）Tab.6 Distribution of subtype antidepressants inducing leukopenia（n=224）

2.4 給藥途徑

多數(shù)為口服（209 例，93.30%）；其次為肌內(nèi)注射（11 例，4.91%），其中氟哌啶醇注射液7 例，棕櫚酸帕利哌酮注射液2 例，癸酸氟哌啶醇注射液、氫溴酸東莨菪堿注射液各1 例；再次為靜脈滴注（4 例，1.79%），包括甲磺酸左氧氟沙星注射液、阿奇霉素注射液、注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉、注射用頭孢曲松鈉各1例。

2.5 ADR 出現(xiàn)時(shí)情況

以本研究中最多見(jiàn)的抗精神病藥為例，ADR 出現(xiàn)時(shí)藥物使用劑量均符合藥品說(shuō)明書(shū)規(guī)定，但某些患者在服用小劑量抗精神病藥時(shí)，仍出現(xiàn)白細(xì)胞減少；17 種藥物中有10 種的平均潛伏期在15 d 內(nèi)；ADR 出現(xiàn)時(shí)WBC均值多為（3.0～3.9）×109/L。詳見(jiàn)表7。

表7 ADR出現(xiàn)時(shí)用藥劑量、潛伏期及WBCTab.7 Dose，incubation period and WBC at the occurrence time of ADR

3 討論

3.1 藥品種類

常用抗精神病藥中，除典型抗精神病藥外，非典型抗精神病藥也可能引起WBC減少。精神科藥物引起白細(xì)胞減少的ADR 雖相對(duì)不常見(jiàn)，但對(duì)患者危害較大，甚至可帶來(lái)潛在的致命風(fēng)險(xiǎn)。除氯氮平可引起白細(xì)胞減少外，許多其他非典型抗精神病藥物（如奧氮平、利培酮、帕利哌酮、喹硫平、阿立哌唑）也與白細(xì)胞減少有關(guān)［4］。

本研究中發(fā)現(xiàn)，抗精神病藥所致白細(xì)胞減少占比最高，其中除氟哌啶醇制劑、氯丙嗪和奮乃靜外，均為新型抗精神病藥。在224 例患者中，服用新型抗精神病藥物的患者比例也高于傳統(tǒng)抗精神病藥。

吩噻嗪類抗精神病藥使用后易出現(xiàn)白細(xì)胞減少。本研究中該類藥物所致白細(xì)胞減少例數(shù)較少，可能和我院該類藥物總體用量較少有關(guān)。多數(shù)患者需長(zhǎng)期使用抗精神病藥，故在用藥及合用精神科藥物期間，尤其應(yīng)注意監(jiān)測(cè)WBC。

喹硫平常見(jiàn)ADR 包括嗜睡、頭暈等，如FAN 等［5］報(bào)道了1 例喹硫平相關(guān)的白細(xì)胞減少癥和血小板減少癥病例，1 例雙相障礙患者，在服用400 mg / d 喹硫平和1 000 mg/d 的丙戊酸3.5 個(gè)月后出現(xiàn)白細(xì)胞減少癥和血小板減少癥，停用喹硫平后WBC恢復(fù)正常。

奧氮平屬非典型抗精神病藥，可有效改善精神分裂癥患者的陽(yáng)性癥狀、陰性癥狀、情感癥狀等，在精神科臨床廣泛使用。柴燕瓊等［6］報(bào)道了1例患者小劑量服用奧氮平后，WBC 持續(xù)減少至低于參考值下限，停用奧氮平（余治療方案未改變），1 周后復(fù)測(cè)，WBC 回升至接近治療前水平，考慮為奧氮平所致WBC 減少。WOON等［4］報(bào)告了1例未使用抗精神病藥的精神分裂癥患者，在單劑使用奧氮平后出現(xiàn)白細(xì)胞減少癥，并在隨后的利培酮治療中出現(xiàn)WBC 水平惡化，但在利培酮停藥后24 h 內(nèi)恢復(fù)正常。奧氮平與利培酮均可致白細(xì)胞減少，該病例中二者協(xié)同導(dǎo)致了白細(xì)胞減少癥。GROVER等［7］介紹了1 例服用氯氮平后出現(xiàn)白細(xì)胞減少癥的男性患者，且后來(lái)服用奧氮平后又出現(xiàn)。此外，奧氮平治療期間出現(xiàn)的白細(xì)胞減少癥可伴有血小板減少癥。

MANFREDI等［8］報(bào)道了1例復(fù)發(fā)性躁狂抑郁癥伴自殺意念男性患者，其接受鋰鹽類和奧氮平口服治療過(guò)程中WBC正常，加用利培酮（4 mg/d，改善精神病性癥狀）后雖癥狀有所改善，但出現(xiàn)了白細(xì)胞減少癥及中性粒細(xì)胞減少癥。停用利培酮后，WBC在1周內(nèi)恢復(fù)到參考值。

PICKARD 等［9］報(bào)告了1 例60 歲男性患者，用氨磺必利治療精神分裂癥后出現(xiàn)粒細(xì)胞缺乏癥。該患者曾接受過(guò)第1、第2代抗精神病藥治療，且已接觸過(guò)許多抗精神病藥物，并無(wú)ADR 發(fā)生跡象。但在使用氨磺必利3 d 后出現(xiàn)快速的粒細(xì)胞減少。停藥后，WBC 恢復(fù)正常。該研究強(qiáng)調(diào)了氨磺必利誘發(fā)粒細(xì)胞缺乏癥的風(fēng)險(xiǎn)。因此，在使用抗精神病藥之前和治療期間必須檢查血細(xì)胞計(jì)數(shù)。莊紅艷等［10］報(bào)道了1 例患者在氨磺必利緩慢加量的過(guò)程中WBC和絕對(duì)中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)（ANC）迅速減少，氨磺必利減量并對(duì)癥給予升白細(xì)胞藥物后，患者WBC回升至正常水平。

張敬軍等［11］的研究表明，給予不同類型的癲癇患者（61例）丙戊酸鈉后，其WBC均減少，即WBC的減少與癲癇的發(fā)作類型無(wú)明顯相關(guān)性。唐靜等［12］對(duì)134例丙戊酸致血液系統(tǒng)ADR開(kāi)展研究，其中37.31%白細(xì)胞減少。

3.2 用藥劑量

精神科常用藥物的劑量對(duì)WBC 影響的研究較少。MALIK 等［13］的病例對(duì)照研究多變量分析中，同時(shí)使用丙戊酸鈉與中性粒細(xì)胞減少癥相關(guān)。同時(shí)，白細(xì)胞減少癥與丙戊酸鈉存在劑量反應(yīng)效應(yīng)，該ADR 與更高劑量的丙戊酸鈉相關(guān)性更大。MCGUIRE等［14］報(bào)道了1例18 歲黑人精神分裂癥女性患者，入院時(shí)患者ANC為1.88/μL。入院后睡前服用0.5 mg 利培酮（常用劑量）治療精神癥狀，第2 天，利培酮用量增至1 mg / d，ANC 降至0.98/μL。其后2 d，該趨勢(shì)繼續(xù)，之后利培酮用量增至3 mg/ d，ANC 分別為0.68/ μL 和0.62/ μL。此時(shí)，因ANC 水平過(guò)低停用利培酮，患者換用奧氮平，2 d 后ANC 升為1.45/ μL?；颊甙Y狀改善后出院并繼續(xù)服用奧氮平，此后未再出現(xiàn)ANC 降低。國(guó)內(nèi)報(bào)道中，莊紅艷等［15］報(bào)道了利培酮導(dǎo)致白細(xì)胞減少的21 例病例中，患者的用藥劑量在藥品說(shuō)明書(shū)推薦的范圍內(nèi)，有些患者用藥劑量偏小時(shí)仍可出現(xiàn)WBC 降低，與崔擁軍等［16］的研究結(jié)果一致。因此，服用利培酮的過(guò)程中，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)患者的血常規(guī)。

MATSUURA 等［17］報(bào)道了1例分裂情感障礙女性患者服用帕利哌酮緩釋制劑和丙戊酸誘發(fā)的白細(xì)胞減少癥和中性粒細(xì)胞減少癥，其以碳酸鋰治療并減少丙戊酸的劑量后癥狀好轉(zhuǎn)。

精神科藥物致白細(xì)胞減少與用藥劑量之間存在一定關(guān)聯(lián)性，如丙戊酸鈉緩釋片，可能與白細(xì)胞減少存在劑量反應(yīng)效應(yīng)。隨著精神科用藥劑量的減少及聯(lián)用其他可能升高白細(xì)胞數(shù)的藥物（簡(jiǎn)稱升白藥），患者白細(xì)胞水平可改善。而服用常用劑量的精神科藥物，也會(huì)導(dǎo)致白細(xì)胞減少。

本研究中，某些抗精神病藥物引發(fā)白細(xì)胞減少的劑量與藥品說(shuō)明書(shū)推薦劑量上限的比值偏小。氯氮平致白細(xì)胞減少的平均劑量為183.33 mg，不同劑型的利培酮平均劑量為3.11～5 mg，氨磺必利的平均劑量為155.94 mg，此外，喹硫平、氟哌啶醇注射液、不同劑型的阿立哌唑、氯丙嗪和癸酸氟哌啶醇注射液致不良反應(yīng)的劑量與日劑量上限的比值均小于0.5。即患者在使用劑量較小的情況下也可能出現(xiàn)ADR。另一些精神科藥物，如不同劑型的奧氮平、帕利哌酮、氟哌啶醇片及棕櫚酸帕利哌酮制劑致ADR 的劑量與日最大劑量比值大于0.5，在使用劑量較大的情況下更易出現(xiàn)ADR。

3.3 藥物潛伏期

喹硫平所致白細(xì)胞及中性粒細(xì)胞減少一般在治療開(kāi)始的幾周內(nèi)出現(xiàn)，出現(xiàn)藥物誘導(dǎo)性白細(xì)胞減少及中性粒細(xì)胞減少的危險(xiǎn)因素包括，已存在的WBC 偏低和曾有藥物誘導(dǎo)性白細(xì)胞及中性粒細(xì)胞減少的病史［18］。

本研究中，大多數(shù)抗精神病藥致白細(xì)胞減少的平均潛伏期多在15 d 以內(nèi)，包括不同劑型的奧氮平制劑、喹硫平、利培酮片、氟哌啶醇注射液、阿立哌唑、奮乃靜、棕櫚酸帕利哌酮和癸酸氟哌啶醇注射液，這些藥在用藥初期出現(xiàn)ADR 的可能性更大。氯氮平片、利培酮分散片、利培酮口服液、帕利哌酮緩釋片、氨磺必利片、氟哌啶醇片、鹽酸氯丙嗪片出現(xiàn)ADR 的潛伏期均值偏大，但均在32 d 之內(nèi)?？梢?jiàn)，患者服用抗精神病藥的過(guò)程中，應(yīng)密切關(guān)注用藥后前幾周的ADR 情況，應(yīng)定期開(kāi)展血常規(guī)和血生化水平檢查，測(cè)定WBC 和中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)，避免ADR發(fā)生。

本研究結(jié)果還提示，精神科住院患者在每周1次的實(shí)驗(yàn)室檢查過(guò)程中，使用抗精神病藥物出現(xiàn)白細(xì)胞減少時(shí)，WBC 多高于3.0 × 109/ L，患者服用少數(shù)藥物出現(xiàn)白細(xì)胞減少時(shí)，WBC 為（2.0～3.0）×109/L，如氨磺必利、氟哌啶醇片、奮乃靜、棕櫚酸帕利哌酮注射液及癸酸氟哌啶醇注射液?；颊咴谑褂梅哙ご?、氯丙嗪、奮乃靜等典型抗精神病藥時(shí)，更應(yīng)定期監(jiān)測(cè)實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)，如有WBC異常應(yīng)及時(shí)處理。

3.4 發(fā)生率及轉(zhuǎn)歸

國(guó)內(nèi)外關(guān)于抗精神病藥致白細(xì)胞減少的報(bào)道偏多，其他精神科用藥所致白細(xì)胞減少報(bào)道較少。精神科藥物所致白細(xì)胞減少總體發(fā)生率較低。裴樹(shù)景等［19］的研究結(jié)果表明，3 141 例使用抗精神病藥治療的住院患者中，299例（9.52%）發(fā)生白細(xì)胞減少。非典型抗精神病藥致白細(xì)胞減少的發(fā)生率低。汪莉［20］對(duì)1 345 例住院精神科患者的分析顯示，藥物致白細(xì)胞減少者占15.24%，且典型抗精神病藥顯著高于非典型抗精神病藥。表明聯(lián)合用藥及使用典型抗精神病藥更易導(dǎo)致白細(xì)胞減少。

精神科藥物所致白細(xì)胞減少大多為可逆反應(yīng)并可完全恢復(fù)。本研究中納入患者的ADR 絕大多數(shù)轉(zhuǎn)歸為好轉(zhuǎn)或痊愈。出現(xiàn)不良反應(yīng)后，采取停藥或減少劑量者約占2/3，其中同時(shí)合并升白藥的有84例（合并2種48例，3種14例），患者白細(xì)胞減少的癥狀均大幅減輕。未停藥或未減量患者中，合并使用升白藥45例（合并2種15例，3 種3 例）。所用升白藥的品種包括利可君片、阿膠補(bǔ)血顆粒、沙肝醇片、硫酸腺嘌呤片、鹽酸小檗胺等。可見(jiàn)，對(duì)于精神科藥物所致白細(xì)胞減少，臨床以停藥或減量，并以升白藥治療為主。本研究的224 例患者中，出現(xiàn)白細(xì)胞減少至出院期間，共207 例進(jìn)行了血常規(guī)復(fù)查。其中復(fù)查1次、2次、3次、4次的分別有146例、36例、16例、9 例。建議精神科患者在使用各類精神科藥物治療的過(guò)程中，定期進(jìn)行血常規(guī)檢查，及時(shí)發(fā)現(xiàn)WBC及中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)變化情況并及時(shí)對(duì)癥處理，確保用藥安全。

目前，精神科藥物引起白細(xì)胞減少的機(jī)制和原因還不明確，可能與藥物直接殺傷及抑制和干擾白細(xì)胞的代謝和分裂有關(guān)。此外，還可能與白細(xì)胞成熟障礙及其他混合因素有關(guān)［21］。有的藥物是隨著用藥量增大或用藥時(shí)間延長(zhǎng)而發(fā)生白細(xì)胞減少的，無(wú)個(gè)體差異。有的藥使用后僅在少數(shù)人中出現(xiàn)白細(xì)胞減少，發(fā)生突然，難以預(yù)測(cè)。因此，在使用精神科藥物時(shí)，應(yīng)密切關(guān)注患者的臨床表現(xiàn)。不同患者白細(xì)胞減少程度和病因不同，臨床表現(xiàn)不同，甚至可出現(xiàn)嚴(yán)重感染。部分可有低熱、咽痛、支氣管炎等表現(xiàn)。因此，應(yīng)密切關(guān)注患者的實(shí)驗(yàn)室檢查情況，及時(shí)處理不良反應(yīng)。