美國藥典800章《危險(xiǎn)藥品-醫(yī)療保健環(huán)境中的處理標(biāo)準(zhǔn)》（2020 版）解讀

李 佳，梅小紅，陳昌蕊，尚振秋，黃小紅，2*

1.遵義醫(yī)科大學(xué)珠海校區(qū),廣東 519041；2.深圳市龍崗中心醫(yī)院

美國國家職業(yè)安全衛(wèi)生研究所（National Institute for Occupational Safety and Health，NIOSH）將危險(xiǎn)藥物（hazardous drugs，HDs）定義為使衛(wèi)生保健工作者造成急性或慢性健康影響的藥物制劑，其中主要是抗腫瘤藥物（antineoplastic drugs，ADs）[1]。據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）報(bào)道，惡性腫瘤是全世界居民死亡的主要原因，2020 年近1 000 萬人死于惡性腫瘤[2]。20 世紀(jì)40年代，第一代抗腫瘤藥物問世揭開了現(xiàn)代腫瘤化療的帷幕，抗腫瘤藥物在臨床上的應(yīng)用日益廣泛，且呈逐年上升趨勢(shì)。長(zhǎng)期低劑量接觸抗腫瘤藥物可對(duì)醫(yī)務(wù)人員的健康造成不利影響。事實(shí)上，已發(fā)表的研究表明，工作場(chǎng)所接觸抗腫瘤藥物可導(dǎo)致急性和慢性健康影響，如皮疹、染色體損傷、不良生殖結(jié)果(包括不孕癥、自然流產(chǎn)和先天性畸形)，甚至導(dǎo)致白血病和其他惡性腫瘤的發(fā)生[3-5]。國內(nèi)抗腫瘤藥物的職業(yè)防護(hù)起步較晚，盡管國家健康衛(wèi)生委員會(huì)制定了相應(yīng)的操作指南和規(guī)范[6]，但是由于各種因素，并沒有達(dá)到預(yù)期效果，防護(hù)成效參差不齊。美國藥典800 章更新并發(fā)布了2020 版《危險(xiǎn)藥品-醫(yī)療保健環(huán)境中的處理標(biāo)準(zhǔn)》[7]（簡(jiǎn)稱《標(biāo)準(zhǔn)》），制定了職業(yè)接觸危險(xiǎn)藥物過程中的一系列新標(biāo)準(zhǔn)。該《標(biāo)準(zhǔn)》對(duì)危險(xiǎn)藥物的儲(chǔ)存、管理、配制、廢物處理以及環(huán)境控制等方面作了詳細(xì)的規(guī)定，以期最大限度地保護(hù)醫(yī)療保健人員的健康和環(huán)境質(zhì)量。因此，本研究?jī)H針對(duì)醫(yī)護(hù)人員從危險(xiǎn)藥物列表、暴露類型、設(shè)施設(shè)備/工程控制和個(gè)人防護(hù)設(shè)備選擇等方面對(duì)《標(biāo)準(zhǔn)》的重點(diǎn)內(nèi)容進(jìn)行解讀、闡述，以期為確保高質(zhì)量的環(huán)境和醫(yī)務(wù)人員免受危險(xiǎn)藥物傷害提供借鑒。

1 背景

醫(yī)務(wù)工作者在配制抗腫瘤藥物、治療病人以及廢物處理過程中，均會(huì)不可避免地接觸到抗腫瘤藥物[8]。有證據(jù)證實(shí)環(huán)境中有抗腫瘤藥物的持續(xù)殘留，75%的藥房擦拭樣本和65%的病房輸液區(qū)擦拭樣本中檢測(cè)到可測(cè)量數(shù)量的環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺和氟尿嘧啶，且藥房污染程度高于病房輸液區(qū)[9]。環(huán)境中抗腫瘤藥物殘留導(dǎo)致醫(yī)護(hù)人員持續(xù)暴露于污染環(huán)境中，引起各種急慢性健康損害。研究發(fā)現(xiàn)，抗腫瘤藥物可能通過呼吸道吸入、皮膚吸收、意外注射、攝入受污染的食物或與受污染的手進(jìn)行口腔接觸而進(jìn)入人體，其中皮膚接觸污染表面吸收是最主要的暴露途徑[10-13]。由于環(huán)境中的持續(xù)殘留和人體的長(zhǎng)期低劑量吸入，在二者雙重影響下，過敏性皮膚病、眼部影響、流感樣癥狀和頭痛等短期效應(yīng)已經(jīng)被證實(shí)[8,14]；長(zhǎng)期效應(yīng)如自然流產(chǎn)[15-16]、胎兒畸形[17]、染色體病變和脫氧核糖核酸（DNA）損傷[18-19]也均有驗(yàn)證。鑒于此，確保高質(zhì)量的工作環(huán)境和保護(hù)醫(yī)護(hù)人員免受危險(xiǎn)藥物傷害的必要性已經(jīng)迫在眉睫。

2 危險(xiǎn)藥物列表

防護(hù)的第一步首先是要明確掌握哪些屬于危險(xiǎn)藥物。NIOSH 將符合以下6 項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)中至少1 項(xiàng)的任何藥物定義為危險(xiǎn)藥物：致癌性、致畸性或發(fā)育毒性、人體生殖毒性、人體或動(dòng)物低劑量時(shí)的器官毒性、遺傳毒性和在結(jié)構(gòu)或毒性上模仿現(xiàn)有危險(xiǎn)藥物的新藥。在此基礎(chǔ)上，NIOSH 進(jìn)一步將其分為3 組，第一組：抗腫瘤藥物；第二組：符合1 個(gè)或多個(gè)NIOSH 標(biāo)準(zhǔn)的非抗腫瘤藥物，其中一些藥物還可能對(duì)易感人群造成生殖風(fēng)險(xiǎn)；第三組：主要對(duì)正在積極備孕的男性和女性以及懷孕或哺乳的女性構(gòu)成生殖風(fēng)險(xiǎn)的藥物。同時(shí)，美國醫(yī)院藥劑 師 學(xué) 會(huì)（American Society of Hospital Pharmacists，ASHP）對(duì)危險(xiǎn)藥物也有相應(yīng)的定義[20]。兩者的差異見表1。

表1 NIOSH 和ASHP 對(duì)危險(xiǎn)藥物定義的比較

《標(biāo)準(zhǔn)》要求所有危險(xiǎn)藥物必須根據(jù)NIOSH 最新危險(xiǎn)藥物列表來確定危險(xiǎn)等級(jí)，對(duì)新增的危險(xiǎn)藥物按NIOSH 要求進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，評(píng)估內(nèi)容包含藥物類型、劑型、暴露風(fēng)險(xiǎn)、操作過程，還需記錄采用了哪種替代控制策略和方法，以盡量減少職業(yè)接觸或方便在發(fā)生暴露時(shí)能快速采取有效的控制措施。同時(shí)，《標(biāo)準(zhǔn)》還要求所有危險(xiǎn)藥物的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估必須每12 個(gè)月審查1次，以防遺漏，尤其是新增危險(xiǎn)藥物。

3 暴露類型

危險(xiǎn)藥物進(jìn)入人體的方式包括呼吸道吸入、皮膚黏膜吸收、注射和攝入受污染的食物。醫(yī)護(hù)人員在接觸危險(xiǎn)藥物或接觸受污染的表面時(shí)都可能接觸到危險(xiǎn)藥物，鑒于此，醫(yī)護(hù)人員必須清楚在工作過程中哪些操作易發(fā)生暴露?；诠ぷ鬟^程的潛在暴露途徑見表2。

表2 基于工作過程的潛在暴露途徑

《標(biāo)準(zhǔn)》指出，有機(jī)會(huì)接觸危險(xiǎn)藥物的醫(yī)護(hù)人員必須清楚在工作過程中易造成的潛在暴露途徑，主管部門必須定期督查，并持續(xù)評(píng)估這些程序，盡量減少與人員的接觸，減少工作環(huán)境中的污染殘留，最大限度地把健康損害控制在最低范圍內(nèi)。

4 配制危險(xiǎn)藥物的設(shè)備及工程控制

醫(yī)護(hù)人員最常接觸和發(fā)生危險(xiǎn)藥物暴露的操作無疑是在配制危險(xiǎn)藥物環(huán)節(jié)。配制危險(xiǎn)藥物過程中在防止藥物制劑受到交叉污染和微生物污染的同時(shí)還要保護(hù)醫(yī)護(hù)人員免受危險(xiǎn)藥物的危害，所以，對(duì)配制無菌危險(xiǎn)藥物的環(huán)境要求和設(shè)備要求異常嚴(yán)格。因此，《標(biāo)準(zhǔn)》對(duì)相應(yīng)的設(shè)備配制及工程控制都作出了明確的規(guī)定和要求。

4.1 生物安全柜(biological safety cabin，BSC) 生物安全柜是一種能防止操作處理過程中某些含有危險(xiǎn)性或未知性生物微粒發(fā)生氣溶膠散逸的箱型空氣凈化負(fù)壓安全裝置，是配制危險(xiǎn)藥物時(shí)不可或缺的重要安全裝置。目前，生物安全柜有ClassⅠ、ClassⅡ、ClassⅢ3 種 類 型，其 中ClassⅡ又 細(xì) 分 為TypeA1、TypeA2、TypeB1、TypeB2 共4 類，每種類型的生物安全柜工作機(jī)制略有不同，其差異見表3。2020 版《標(biāo)準(zhǔn)》要求配制危險(xiǎn)藥物的生物安全柜至少是ClassⅡB。

表3 各類生物安全柜比較

4.2 復(fù)合無菌隔離器 除了生物安全柜，在配制危險(xiǎn)藥物時(shí)復(fù)合無菌隔離器（compounding aseptic containment isolator，CACI）也可提供保護(hù)作用，復(fù)合無菌隔離器提供一個(gè)單向氣流的無菌環(huán)境，使藥物在傳送和配制過程中不受外界污染空氣的影響，在保護(hù)藥物無菌的同時(shí)也對(duì)醫(yī)護(hù)人員進(jìn)行保護(hù)。

4.3 工程控制

4.3.1 一級(jí)工程控制（containment primary engineering control，C-PEC）一級(jí)工程控制是一種通風(fēng)設(shè)備，通過控制空氣中污染物的排放，最大限度地減少醫(yī)護(hù)人員和環(huán)境接觸危險(xiǎn)藥物。其工作原理是利用氣壓關(guān)系確定氣流的方向，來捕獲和清除產(chǎn)生點(diǎn)附近被污染的空氣，封閉或部分封閉潛在污染源，最后通過高效空氣過濾器過濾所有潛在污染的廢氣流。所有一級(jí)工程控制要求必須外部通風(fēng),例如層流氣流工作臺(tái)、生物安全柜和復(fù)合無菌隔離器都屬于必備的一級(jí)工程控制。

4.3.2 二級(jí)工程控制(containment secondary engineering control，C-SEC) 二級(jí)工程控制是用于放置一級(jí)工程控制設(shè)備的房間。二級(jí)工程控制包含了特定的設(shè)計(jì)和操作參數(shù)，由于在控制環(huán)境總污染中起著重要作用，因此《標(biāo)準(zhǔn)》規(guī)定二級(jí)工程控制參數(shù)要求必須滿足：①必須保持持續(xù)的外部通風(fēng)；②每小時(shí)至少30 次高效空氣過濾器過濾所供應(yīng)的空氣；③與所有鄰近區(qū)域至少保持 0.01～0.03 英寸水柱的負(fù)壓；④保持空氣質(zhì)量持續(xù)在國際標(biāo)準(zhǔn)化組織（ISO）7 級(jí)或以上。

4.4 封閉系統(tǒng)藥物轉(zhuǎn)移裝置（closed-system drugtransfer device，CSTD）封閉系統(tǒng)藥物轉(zhuǎn)移裝置是一種藥物轉(zhuǎn)移裝置，在配制危險(xiǎn)藥物時(shí)提供額外水平的保護(hù)，能機(jī)械地阻止環(huán)境污染轉(zhuǎn)移到藥物配制系統(tǒng)中，同時(shí)也能限制產(chǎn)生的氣溶膠逸散到外界空氣中。《標(biāo)準(zhǔn)》規(guī)定，在一級(jí)和二級(jí)工程控制以外的區(qū)域使用危險(xiǎn)藥物時(shí), 在劑型允許的情況下,必須使用封閉系統(tǒng)藥物轉(zhuǎn)移裝置,除非該危險(xiǎn)藥物在物理或化學(xué)上與封閉系統(tǒng)藥物轉(zhuǎn)移裝置不相容，以最大限度地保護(hù)醫(yī)護(hù)人員安全。

5 個(gè)人防護(hù)設(shè)備（personal protective equipment，PPE)

個(gè)人防護(hù)設(shè)備為醫(yī)護(hù)人員在配制危險(xiǎn)藥物、處理醫(yī)療廢物等時(shí)提供保護(hù)的設(shè)備，以減少接觸危險(xiǎn)藥物氣溶膠和殘留物，例如手套、防護(hù)服、呼吸防護(hù)設(shè)備、頭罩和眼罩等。針對(duì)每種個(gè)人防護(hù)設(shè)備，《標(biāo)準(zhǔn)》都有詳細(xì)的闡釋和要求。

5.1 手套 必須選擇由乳膠、丁腈、聚氨酯、氯丁橡膠或其他符合美國實(shí)驗(yàn)與材料協(xié)會(huì)（American Society for Testing and Materials，ASTM）相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)的材料制成高質(zhì)量的手套作為化療手套[21]。在處理危險(xiǎn)藥物時(shí)，必須佩戴兩副ASTM 測(cè)試過的化療手套，且手套必須是無粉的，因?yàn)榉勰?huì)污染工作區(qū)域，并能吸附和保留危險(xiǎn)藥物[22]。手套在使用前必須檢查其物理缺陷。不要使用有針孔或有薄弱點(diǎn)的手套。配制無菌危險(xiǎn)藥物時(shí)，化療手套必須無菌，每隔30 min 更換1 次，除非制造商文件另有建議，并且在撕裂、刺穿或污染時(shí)必須更換。脫手套后必須用肥皂水洗手。

5.2 防護(hù)服 在處理危險(xiǎn)藥物時(shí)，外科手術(shù)服或其他吸收性材料不是適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)外衣，因?yàn)樗麄冊(cè)试S危險(xiǎn)藥物滲透，并可能使溢出的藥物接觸皮膚，增加暴露機(jī)會(huì)，因此，《標(biāo)準(zhǔn)》建議選擇由聚乙烯涂層的聚丙烯或其他層壓板材料制成的一次性防護(hù)服。防護(hù)服必須根據(jù)所處理的危險(xiǎn)藥物來選擇，防止危險(xiǎn)藥物滲透的一次性防護(hù)服最佳。且防護(hù)服必須是長(zhǎng)袖，有彈性或針織的閉合袖口，同時(shí)能與化療手套完美兼容，防護(hù)服不能有接縫或閉合處，以免危險(xiǎn)藥物通過。防護(hù)服必須根據(jù)制造商的信息更換，以保證防護(hù)服的滲透性。如果所使用的防護(hù)服沒有防滲透信息，則每隔2～3 h 更換1 次，或在發(fā)生藥物溢出或飛濺后立即更換[23]。

5.3 呼吸防護(hù)設(shè)備 在配制和處理危險(xiǎn)藥物時(shí)，外科口罩不能保護(hù)呼吸系統(tǒng)免受藥物接觸，如需要保護(hù)呼吸系統(tǒng)免受危險(xiǎn)藥物接觸，則不得使用外科口罩。對(duì)于鼻口周圍的飛濺、飛沫等液體，外科N95 口罩能提供有效的保護(hù)屏障[23]。然而，N95 口罩對(duì)氣體、蒸汽和氣溶膠并沒有提供保護(hù)，對(duì)直接飛濺液體也幾乎沒有直接保護(hù)作用。所以，當(dāng)有呼吸接觸風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，應(yīng)佩戴適當(dāng)?shù)娜嬲质?、化學(xué)彈藥筒式呼吸器或動(dòng)力空氣凈化呼吸器，防止吸入氣溶膠。

5.4 頭套、鞋套 有研究發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)期暴露于危險(xiǎn)藥物殘留的環(huán)境中，危險(xiǎn)藥物也可通過頭皮的毛囊進(jìn)入人體[24]，因此，在接觸危險(xiǎn)藥物時(shí)，戴頭套就顯得非常必要。《標(biāo)準(zhǔn)》指出頭套必須把頭部和頭發(fā)（包括小胡須）全部覆蓋，以防止接觸殘留藥物。鞋套可對(duì)腳部進(jìn)行額外的保護(hù)，《標(biāo)準(zhǔn)》規(guī)定配制危險(xiǎn)藥物時(shí)，在進(jìn)入C-SEC房間必須穿戴兩雙鞋套，離開時(shí)脫下外層鞋套，以免造成其他區(qū)域被危險(xiǎn)藥物污染，導(dǎo)致醫(yī)護(hù)人員發(fā)生暴露。同時(shí)，《標(biāo)準(zhǔn)》要求頭套和鞋套在材質(zhì)上應(yīng)選擇聚乙烯涂層聚丙烯最佳，才能最大限度地防止危險(xiǎn)藥物的滲透。

5.5 眼罩和面罩 大多數(shù)危險(xiǎn)藥物對(duì)眼睛和黏膜都有刺激作用，在處理危險(xiǎn)藥物過程中，如果存在藥物溢出或飛濺的風(fēng)險(xiǎn)，則必須佩戴適當(dāng)?shù)难坨R和面部保護(hù)裝置。單獨(dú)佩戴護(hù)目鏡或帶側(cè)護(hù)罩的安全眼鏡不能充分保護(hù)眼睛免遭飛濺的液體。因此，《標(biāo)準(zhǔn)》建議佩戴面罩結(jié)合護(hù)目鏡或全面罩式呼吸器方能提供全方位的保護(hù)，防止液體飛濺到臉部和眼睛。

6 小結(jié)

醫(yī)護(hù)人員在工作過程中會(huì)不可避免地接觸危險(xiǎn)藥物,長(zhǎng)期接觸會(huì)對(duì)醫(yī)護(hù)人員的身體健康造成潛在影響，然而由于各種客觀不可控因素導(dǎo)致防護(hù)成效不佳。本研究通過對(duì)《標(biāo)準(zhǔn)》重點(diǎn)內(nèi)容進(jìn)行解讀，為醫(yī)護(hù)人員配制危險(xiǎn)藥物過程中設(shè)施設(shè)備的選擇、工程控制標(biāo)準(zhǔn)提供參考依據(jù)，為個(gè)人防護(hù)設(shè)備的配置及穿戴要求提供指導(dǎo)性意見。然而，關(guān)于這個(gè)主題的任何一套指導(dǎo)方針，無論多么全面，都不能滿足每個(gè)醫(yī)療機(jī)構(gòu)的所有需求。所以，在今后的臨床實(shí)踐中，鼓勵(lì)專業(yè)醫(yī)護(hù)人員依據(jù)他們的專業(yè)判斷、經(jīng)驗(yàn)和常識(shí)，將這些建議和標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)用到獨(dú)特的環(huán)境中，因地制宜，最大限度地發(fā)揮其價(jià)值，保護(hù)醫(yī)護(hù)人員的健康。