BNP及NT-proBNP在慢性腎臟病中的研究進(jìn)展

閆倩 石東英

慢性腎臟?。–KD）在世界范圍內(nèi)的患病率為8%～16%，隨著高血壓和糖尿病患病率的增加，預(yù)計(jì)30 歲以上成年人中的CKD 患病率將從2020 年的14.4%增加到2030 年的16.7%[1]。在CKD 患者中，肌酐（Cr）和其他毒素通常在體內(nèi)積累，引起心臟毒性，并導(dǎo)致腎素-血管緊張素系統(tǒng)異常激活、血液高凝、鈉和水潴留、血壓升高、貧血和營(yíng)養(yǎng)不良，使CKD 患者心肌受到損害，進(jìn)而影響心臟的收縮和舒張功能，最終導(dǎo)致心力衰竭（HF）。反過(guò)來(lái)，HF 又可影響腎臟血液灌注，加速腎衰竭進(jìn)展，發(fā)展成惡性循環(huán)[2]。因此，CKD 患者與其他人群相比，發(fā)生HF 的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加，約四分之一的CKD 患者有充血性HF。而且，隨著腎功能的惡化，CKD 患者HF 的發(fā)生率也逐步升高，甚至達(dá)到65%～70%[3]。及時(shí)準(zhǔn)確地評(píng)估CKD 患者的心功能，早期發(fā)現(xiàn)及診斷HF 等心血管并發(fā)癥，有助于提高CKD 患者的療效及預(yù)后。腦鈉肽（BNP）及N 末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）作為目前最廣泛應(yīng)用的生物標(biāo)志物之一，其在普通HF 診斷方面的作用已被證實(shí)，但由于代謝受腎功能不全的影響，因此BNP 和NTproBNP 在CKD 患者中的應(yīng)用值得研究。

1 BNP和NT-proBNP的概述

BNP 和NT-proBNP 是心肌在拉伸、缺血和交感神經(jīng)過(guò)度活動(dòng)時(shí)分泌的一種肽類(lèi)激素，被認(rèn)為是心肌室壁應(yīng)力病理性增加的標(biāo)志物，在臨床實(shí)踐中對(duì)HF 患者的診斷、危險(xiǎn)分層和隨訪具有重要作用[4]。前體蛋白（pro-BNP）由蛋白水解酶以1∶1 等摩爾比裂解成具有生物活性的32-AA C 端片段（BNP）和非活性肽76-AA N 端片段（NT-proBNP），可舒張血管平滑肌，降低平滑肌細(xì)胞和成纖維細(xì)胞的增殖，具有利尿、利鈉、降低血管阻力和全身血壓的作用[3-5]。

盡管1∶1 分泌，但BNP 的半衰期約為20 min，并通過(guò)多種機(jī)制迅速清除，而NT-proBNP 的半衰期較長(zhǎng)，為1～2 h，導(dǎo)致循環(huán)水平較高，波動(dòng)較慢[6]。BNP 與NT-proBNP 兩者均以活性形式或代謝物形式從腎臟排出，BNP 通過(guò)鈉尿肽C 型受體（NPRC）的蛋白水解、中性肽鏈內(nèi)切酶（NEP）的酶水解和腎小球?yàn)V過(guò)而被清除，NT-proBNP 只能由腎臟直接過(guò)濾排泄[7]，所以，與BNP 相比，NT-proBNP 可能對(duì)腎濾過(guò)的影響更敏感。

2 CKD對(duì)BNP和NT-proBNP的影響

BNP、NT-proBNP 在CKD 患者中的清除受到限制，隨著腎小球?yàn)V過(guò)率（GFR）的降低，BNP、NT-proBNP 的濃度升高，尤其是NT-proBNP[8]。研究表明，在慢性腎功能不全患者中，隨著GFR 的降低，即使沒(méi)有發(fā)生HF，也會(huì)有BNP、NT-proBNP的升高。估計(jì)腎小球?yàn)V過(guò)率（EGFR）每降低 10 mL/（min·1.73 m2），BNP 增加約21%，而NT-proBNP 增加38%[9]。一項(xiàng)研究指出心臟病門(mén)診患者的EGFR 值與BNP（r=-0.472）和NT-proBNP（r=-0.579）水平及NT-proBNP/BNP 比值（r=-0.454）均呈負(fù)相關(guān)[10]。CKD 患者BNP、NT-proBNP 濃度的升高不僅是由于清除障礙，也是由于HF 發(fā)展時(shí)心臟前負(fù)荷和后負(fù)荷增加而導(dǎo)致BNP、NT-proBNP分泌增加。

目前研究表明，BNP、NT-proBNP 可通過(guò)血液透析清除，在高通量血液透析后，BNP、NT-proBNP 濃度顯著降低（與預(yù)透析值相比，高通量血液透析后相對(duì)分析物變化的中位數(shù)：BNP 為23%、NT-proBNP 為43%），然而，低通量血液透析后BNP 濃度略有下降（-19%），NT-proBNP 濃度均有所升高（+7%）[11]。對(duì)于血液透析患者透析后和透析前NT-proBNP 值分別與細(xì)胞外/全身水比值（ECW/TBW）和相對(duì)過(guò)度水合（ROH）有關(guān)[12]。Papakrivopoulou 等[13]報(bào) 道115 例穩(wěn)定期腹膜透析（PD）患者的ECW/TBW（β=13.5，F(xiàn)=6.1，P=0.017）、24 h 尿量及不同降壓藥用量均與NT-proBNP 呈顯著正相關(guān)。Davenport 等[14]發(fā)現(xiàn)PD 患者（n=92）NT-proBNP 的變化與ECW、TBW、ECW/TBW 的變化相關(guān)（r=0.38、0.31、0.45，P＜0.001）。在CKD 患者中，包括那些接受慢性透析的患者，研究表明基線BNP、NT-proBNP 與心血管疾病或各種超聲心動(dòng)圖指標(biāo)，如左心室質(zhì)量指數(shù)（LVMI）、左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）和縮短分?jǐn)?shù)之間存在顯著關(guān)系[11-14]。

3 BNP和NT-proBNP在CKD中的應(yīng)用

BNP 作為Ⅰa 類(lèi)指標(biāo)被推薦用于HF 的診斷和預(yù)后判斷，在預(yù)測(cè)和療效評(píng)價(jià)方面具有重要意義，在確定心臟病的病因方面也有額外的作用[15-16]。而CKD 患者應(yīng)用BNP 時(shí)，需適當(dāng)調(diào)整切值，盡管在CKD 患者中BNP、NT-proBNP 濃度會(huì)隨著EGFR 的降低而顯著升高，但BNP 及NT-proBNP 仍能在診斷和預(yù)后方面發(fā)揮出色的作用[16]。

3.1 診斷HF 腎功能正常者應(yīng)用BNP 時(shí)，急性HF 陰性排除值＜300 pg/mL，診斷界值＞450 pg/mL（＜50 歲），＞900 pg/mL（50～75 歲），＞1 800 pg/mL（＞75 歲）；慢性HF 衰竭陰性排除值＜150 pg/mL，診斷界值＞600 pg/mL。當(dāng)BNP 水平介于陰性排除與診斷界值之間時(shí)，被稱(chēng)為“灰色地帶”，約占患者的33%[17]。HF 的診斷需要結(jié)合其他臨床信息，如HF 癥狀和體征，或超聲心動(dòng)圖（尤其是射血分?jǐn)?shù)和左室舒張末維度），或其他生物標(biāo)志物（如MRPROANP、SST2 等）[15]。由于BNP 主要具有腎前清除作用，CKD 患者的BNP 濃度受GFR 的影響較小，一般認(rèn)為CKD 1、2 期患者無(wú)須調(diào)整切值[18]。Mccullough 等[19]對(duì)1 586 例CKD 患者的前瞻性多國(guó)多中心研究建議對(duì)于CKD 3～5 期患者[EGFR＜ 60 mL/（min·1.73 m2）]，BNP 對(duì)慢性HF 的診斷界值應(yīng)調(diào)整為＞200 pg/mL（AUC 均＞0.8）。這一界值在2019 年歐洲心臟病學(xué)會(huì)HF 協(xié)會(huì)關(guān)于利鈉肽濃度使用的實(shí)用指南中也有提及，但被提及為所有CKD患者的陰性排除值[16]。該指南還指出，腎功能障礙與年齡有很強(qiáng)的相關(guān)性，NT-proBNP 的陰性排除值只需根據(jù)年齡進(jìn)行調(diào)整，無(wú)須根據(jù)腎功能進(jìn)行額外調(diào)整。Artunc 等[20]報(bào)道穩(wěn)定期血液透析患者血漿所有NPs（BNP 和NT-proBNP）濃度與收縮功能障礙程度和年齡獨(dú)立相關(guān)，但其診斷界值應(yīng)根據(jù)EGFR進(jìn)行調(diào)整。2015 年一篇薈萃分析發(fā)現(xiàn)，與健康人相比，NT-proBNP 在腎功能障礙患者中具有類(lèi)似的診斷特征。對(duì)于急性HF 的診斷，CKD 3～5 期患者的切點(diǎn)約為CKD 1、2 期[EGFR＜60 mL/（min·1.73 m2）]患者的兩倍，范圍為1 200～6 000 pg/mL，均高于標(biāo)準(zhǔn)的“Januzzi 切點(diǎn)”。一般情況下，EGFR＜60 mL/（min·1.73 m2）的患者特異性和敏感性普遍較低，這一薈萃分析未能畫(huà)出準(zhǔn)確的切點(diǎn)[18]。

3.2 預(yù)測(cè)HF 的發(fā)生 對(duì)于無(wú)HF 相關(guān)癥狀的患者，BNP 升高可反映患者左心室擴(kuò)張或左心室負(fù)荷過(guò)重，對(duì)應(yīng)著HF 的高風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)482 例無(wú)癥狀CKD 2～5 期患者的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，預(yù)測(cè)CKD 2～5 期患者HF和心血管事件高風(fēng)險(xiǎn)的截止值分別為274.6 pg/mL（AUC：0.75，敏感度60%，特異度83%）、127.0 pg/mL（AUC：0.70，敏感度64%，特異度68%），尤其是無(wú)癥狀CKD 5 期患者，透析前BNP 超過(guò)150 pg/mL 時(shí)HF 的發(fā)生率顯著高[21]。此外，一項(xiàng)對(duì)于CKD 4、5 期患者的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，BNP 可用于推測(cè)急性HF 的原因：入院時(shí)BNP＞ 2 907 pg/mL（敏感度71%、特異度72%），或入院后48 h BNP＞2 322 pg/mL（敏感度84%、特異度83%）的患者發(fā)生缺血性心肌病的概率較高，研究人員認(rèn)為，這一結(jié)論背后的原因是心肌缺血本身也是BNP 分泌的刺激[22]。

3.3 評(píng)價(jià)預(yù)后 對(duì)于伴有HF 的CKD 患者，BNP升高強(qiáng)烈預(yù)測(cè)心血管事件和全因死亡。CKD 患者的BNP 值升高不僅提示潛在的心臟病、心臟結(jié)構(gòu)和功能異常，而且是一個(gè)強(qiáng)烈的負(fù)面預(yù)后發(fā)現(xiàn)。盡管陰性預(yù)后結(jié)果可能被伴隨的因素所混淆，但多項(xiàng)研究表明，血漿BNP 濃度可能是評(píng)估CKD 患者全因死亡和心源性死亡風(fēng)險(xiǎn)的有用參數(shù)[15，18，23]。BNP 在治療期間降低的患者比BNP 無(wú)變化或升高的患者預(yù)后更好，而檢測(cè)出院前的BNP 水平可更好地指導(dǎo)近期預(yù)后。Manabu 等[24]在一項(xiàng)前瞻性研究（1 083 例CKD 患者）中報(bào)道，對(duì)于CKD 1～3 期的患者，心血管事件的截止值＞90.8 pg/mL（AUC：0.67，敏感度61%，特異度71%），對(duì)于CKD 4～5 期的患者，截止值＞157 pg/mL（AUC：0.67，敏感度65%，特異度56%）。

對(duì)于血液透析患者，Ishigami 等[23]發(fā)現(xiàn)血液透析后BNP 水平高于471 pg/mL 的患者全因死亡風(fēng)險(xiǎn)較高[HR=2.18，95%CI（1.20，3.96），P=0.01]。Westenbrink 等[25]報(bào)道在57 例血液透析患者中，與低BNP 組相比，截止值為303 pg/mL 的高BNP 組有更多的患者死亡[18 例（62%）vs.7 例（25%），調(diào)整HR=3.53，95%CI（1.37，9.09），P=0.009]；而低BNP 和低透析間增重（IDWG，截止值為1.5 kg）的患者死亡風(fēng)險(xiǎn)比高BNP 和高IDWG 的患者低11 倍（P=0.015）。Palladini 等[26]評(píng)估了AL 淀粉樣變性患者（n=248，CKD 5 期62 例），NT-proBNP 和BNP是有效的生存指標(biāo)，但預(yù)測(cè)CKD 5 期患者的生存首選BNP。

NT-proBNP 在預(yù)測(cè)、診斷和評(píng)價(jià)HF 療效方面與BNP 具有相同的作用，且NT-proBNP 具有更好的預(yù)后評(píng)估能力，可為CKD 合并HF 患者提供豐富的預(yù)后信息，包括心血管事件、全因死亡和生活質(zhì)量，其準(zhǔn)確性遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于其他生物標(biāo)志物，這種優(yōu)勢(shì)在CKD 4、5 期和終末期腎病血液透析患者中尤為明顯[27]。2015 年的一項(xiàng)薈萃分析發(fā)現(xiàn)，NT-proBNP 的預(yù)后價(jià)值可能與疾病類(lèi)型有關(guān)，例如在NT-proBNP升高程度相同的情況下，冠心病患者的死亡率更高，但這一薈萃分析未能得出準(zhǔn)確的閾值[28]。在單個(gè)大型臨床研究中，NT-proBNP 的閾值一般選擇EGFR 30 或60 mL/（min·1.73 m2）作為分界線。一項(xiàng)前瞻性研究（1 083 例CKD 患者，隨訪51.9 個(gè) 月）報(bào)道259.7 pg/mL [EGFR＞30 mL/（min·1.73 m2），AUC：0.70，敏感度73%，特異度61%]和5 111.5 pg/mL [EGFR＞30 mL/（min·1.73 m2），AUC：0.72，敏 感度76%，特異度67%]是全因死亡的最佳臨界點(diǎn)[24]。

血液透析患者血清NT-proBNP 濃度與全因死亡率和心血管疾病死亡率也有很強(qiáng)的分級(jí)關(guān)系。Westenbrink[25]、Reque 等[29]研究均發(fā)現(xiàn)NT-proBNP是無(wú)癥狀血液透析患者死亡率的一個(gè)強(qiáng)有力的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。NT-proBNP 水平也預(yù)測(cè)PD 治療的失敗風(fēng)險(xiǎn)、全因和心血管死亡率[30]。因此，透析方式（血液透析或PD）并不影響其臨床應(yīng)用。此外，連續(xù)的NT-proBNP 或BNP 水平監(jiān)測(cè)在危險(xiǎn)分層中具有臨床效用。在Breidthardt 等[31]發(fā)現(xiàn)，在未選擇的血液透析患者中，BNP 每年增加40%以上，可導(dǎo)致全因和心源性死亡風(fēng)險(xiǎn)增加7 倍，并且心源性死亡前BNP 水平顯著升高，而幸存者BNP 水平保持穩(wěn)定[中值變化：+175%（+20%，+384%）與-14%（-35%，+35%），P＜0.001]。

3.4 療效評(píng)估 Sundqvist 等[32]報(bào)道BNP 和NT-proBNP水平可預(yù)測(cè)CKD 患者4、5 期腎臟替代治療（RRT）的時(shí)間。Tsai 等[33]表明在CKD 4、5 期患者（n=239）中，血漿NT-proBNP 高和水合態(tài)（HS）＞7% 的患者血液透析的風(fēng)險(xiǎn)大于血漿NT-proBNP 低和HS≤7%的患者。

4 小結(jié)

心血管并發(fā)癥尤其是HF 是CKD 患者死亡的主要原因，對(duì)CKD 患者HF 的早期診斷和準(zhǔn)確預(yù)后有助于改善其治療過(guò)程，BNP 及NT-proBNP 是目前應(yīng)用最廣泛、最可靠的診斷指標(biāo)之一。雖然大多數(shù)CKD 患者的BNP、NT-proBNP 水平，由于腎臟排泄減少而升高，但這些水平仍然與容量超負(fù)荷、心臟結(jié)構(gòu)和功能異常、心血管疾病有關(guān)，依然可以有效評(píng)估患者心臟功能及損傷情況。因此，單次或重復(fù)測(cè)定BNP 和NT-proBNP 對(duì)CKD 患者的診療來(lái)說(shuō)是必要的。然而，具體的診斷標(biāo)準(zhǔn)仍需進(jìn)一步的規(guī)范，且對(duì)已發(fā)生HF 的CKD 患者的治療效果評(píng)估也有待探討，迄今為止大多數(shù)研究受到樣本容量小、隨訪時(shí)間短、單中心設(shè)計(jì)、Neyman 偏差及缺乏對(duì)生物學(xué)變異的考慮的限制。因此，進(jìn)一步的大規(guī)模研究應(yīng)該專(zhuān)門(mén)針對(duì)這些局限性，以更好地為臨床決策提供信息。