進(jìn)展期及復(fù)發(fā)難治性結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤的治療進(jìn)展

梁鳳桑 張華② 陶運秀

結(jié)外NK/T 細(xì)胞淋巴瘤（extranodal NK/T-cell lymphoma，ENKTL）是非霍奇金淋巴瘤的一種亞型，其特征是與EB 病毒（epstein-barr virus，EBV）感染和結(jié)外受累有關(guān)，淋巴瘤細(xì)胞來源于NK 細(xì)胞或NK 樣T 細(xì)胞，90% 以上的患者EBV 呈陽性。本病通常發(fā)于上呼吸道（鼻腔、鼻咽、鼻旁竇和上顎），也可發(fā)于鼻外（皮膚、下呼吸道、消化道和睪丸）。亞洲較歐美常見此型淋巴瘤，是中國外周T 細(xì)胞淋巴瘤最常見的類型，占所有外周T 細(xì)胞淋巴瘤的40%～50%。ENKTL 目前尚無標(biāo)準(zhǔn)治療方案，尤其進(jìn)展期及復(fù)發(fā)難治性ENKTL。近來，ENKTL 的主要一線治療方式為以培門冬酶為基礎(chǔ)的化療方案，盡管早期ENKTL 患者5 年總生存期（overall surviva，OS）率可＞70%，但進(jìn)展期ENKTL（Ann Arbor 分期Ⅲ、Ⅳ期）患者的中位OS仍不足1 年[1]。而且進(jìn)展期及復(fù)發(fā)難治性ENKTL 患者生存預(yù)后極差，中位無進(jìn)展生存（progression free survival，PFS）僅4.1 個月，中位OS 僅6.4 個月[2]。目前進(jìn)展期及復(fù)發(fā)難治性ENKTL 患者的治療是臨床面臨的主要難題。現(xiàn)將近年來進(jìn)展期及復(fù)發(fā)難治性ENKTL 的治療進(jìn)展綜述如下。

1 聯(lián)合治療

1.1 以L-天冬酰胺酶（L-asp）為基礎(chǔ)的化療方案 進(jìn)展期及復(fù)發(fā)難治性ENKTL 的預(yù)后較差，而其目前的治療尚無標(biāo)準(zhǔn)的方案。CHOP（環(huán)磷酰胺、多柔比星、長春新堿和強的松）化療方案是淋巴瘤中常用的治療方案，但由于ENKTL 中P-糖蛋白的過度表達(dá)，導(dǎo)致CHOP 治療方案對ENKTL 患者的效果不佳。近來，有研究發(fā)現(xiàn)L-asp 對進(jìn)展期及復(fù)發(fā)難治性ENKTL 有效[3]，由于L-asp 不能合成天冬酰胺而誘導(dǎo)腫瘤NK 細(xì)胞離體快速凋亡[4]，故以L-asp 為基礎(chǔ)的化療方案如SMILE（L-asp、甲氨蝶呤、異環(huán)磷酰胺、依托泊苷和地塞米松）對進(jìn)展期及復(fù)發(fā)難治性ENKTL 有效。Li 等[5]研究中，包括107 例初發(fā)進(jìn)展期及復(fù)發(fā)難治性ENKTL 患者，使用的化療方案如下：GELOXD（吉西他濱、L-asp、奧沙利鉑和地塞米松）44 例，SMILE 22 例，VIPD（依托泊苷、異環(huán)磷酰胺、順鉑和地塞米松）7 例，CHOP 28 例，其余3 例患者接受了其他方案。L-asp 組（GELOXD 和SMILE）與CHOP 組的完全緩解（CR）率分別為47.0%、21.4%，總有效率（ORR）分別為68.2%、42.9%，3 年P(guān)FS 分別為49.2%、26.5%，3 年OS 率分別為49.4%、26.0%，L-asp 組 的CR率、ORR、3 年P(guān)FS 及3 年OS 顯著高于CHOP 組。然而，GELOXD 組和SMILE 組的3 年P(guān)FS 分別為47.7%、51.4%，3 年OS 率分別為45.9%、55.4%，GELOXD 組和SMILE 組之間沒有明顯的差異。但GELOXD 和SMILE 這兩個化療方案對治療進(jìn)展期及復(fù)發(fā)難治性ENKTL 患者都有著顯著效果。Jaccard等[6]的19 例進(jìn)展期及復(fù)發(fā)難治性ENKTL 患者的臨床研究中，予AspaMetDex 方案（L-asp、甲氨蝶呤和地塞米松）化療后，CR 率和ORR 分別為61%、78%，中位隨訪26 個月，估計的2 年OS 和PFS 率均在40%左右，只有1 例患者出現(xiàn)Ⅳ級中性粒細(xì)胞減少癥。季杰等[7]研究中，包括42 例初發(fā)進(jìn)展期及復(fù)發(fā)難治性ENKTL 患者，全予GLIDE 方案（吉西他濱、L-asp、異環(huán)磷酰胺、地塞米松、依托泊苷）治療，結(jié)果1、4 年的PFS 率分別為65.6%、48.2%，1、4 年的OS 率分別為82.7%、63.1%，該研究表明GLIDE 治療方案對于初發(fā)進(jìn)展期及復(fù)發(fā)難治性ENKTL 有明顯的效果，但應(yīng)警惕其相應(yīng)不良反應(yīng)。潘耀柱等[8]的13 例進(jìn)展期及復(fù)發(fā)難治性ENKTL 患者的臨床研究中，全予改良VDLP（長春新堿、L-asp、多柔比星或表柔比星、波尼松）方案化療，而改良VDLP 方案則為傳統(tǒng)4 周方案的基礎(chǔ)上改良為7 d 方案，結(jié)果為ORR、CR、部分緩解（PR）、3 年OS 率分別為61.5%、46.1%、7.6%、63.4%，表明對于進(jìn)展期及復(fù)發(fā)難治性ENKTL 患者的治療改良VDLP 方案是有效的。綜上研究表明，予以L-asp 為基礎(chǔ)的化療方案可廣泛用于進(jìn)展期及復(fù)發(fā)難治性ENKTL 的治療，這可為進(jìn)展期及復(fù)發(fā)難治性ENKTL 患者取得一線生機。

1.2 吉西他濱單獨或聯(lián)合挽救治療方案 以L-asp 為基礎(chǔ)的化療方案目前最廣泛用于治療晚期ENKTL，但仍有部分人使用以L-asp 為基礎(chǔ)的化療方案治療失敗，而吉西他濱作為治療失敗的挽救治療也取得一些成果。李學(xué)雷[9]的20 例進(jìn)展期及復(fù)發(fā)難治性ENKTL 患者的臨床研究中，這些患者均為接受其他治療方案治療后失敗，后予含吉西他濱的治療方案治療，結(jié)果顯示ORR、CR、PR、中位PFS、中位OS 分別為40%、20%、20%、2.2 個月、3.4 個月，而在有療效的患者中中位PFS 為6.8 個月，表明吉西他濱單獨或聯(lián)合挽救治療方案是有效挽救治療方案之一。

1.3 含培門冬酶（Pegaspargase）的化療方案 對于進(jìn)展期及復(fù)發(fā)難治性ENKTL 患者的治療，聯(lián)合化療仍然是主要治療方法，特別是以L-asp 為基礎(chǔ)的化療方案，包括SMILE 和AspaMetDex，已被強調(diào)為新診斷的進(jìn)展期及復(fù)發(fā)難治性ENKTL 的主要治療方案。然而，由于顯著的治療相關(guān)毒性，一些進(jìn)展期及復(fù)發(fā)難治性ENKTL 患者在使用這些以L-asp 為基礎(chǔ)的化療方案后仍經(jīng)歷治療失敗，因此有必要進(jìn)一步優(yōu)化以L-asp 為基礎(chǔ)的方案來規(guī)避這些障礙。Pegaspargase 能夠?qū)⒀褐械奶於０匪獬商於彼岷桶?。因此，沒有天冬酰胺合成酶的腫瘤細(xì)胞缺乏必需氨基酸，從而抑制DNA、RNA 和蛋白質(zhì)的合成，阻斷腫瘤細(xì)胞的外源天冬酰胺來源。Yao 等[10]18 例初發(fā)進(jìn)展期及復(fù)發(fā)難治性ENKTL 患者的臨床研究中，予3～6 個周期的Peg-GemOD（Pegaspargase、吉西他濱、奧沙利鉑和地塞米松）化療，治療3 個周期后，ORR 為67%（12/18），CR 為28%（5/18），PR 為39%（7/18），OS 和PFS 時間分別為10 個月和8.5 個月，表明Peg-GemOD 方案是一種很有前景的誘導(dǎo)化療。Zhao等[11]64 例進(jìn)展期ENKTL 患者的臨床研究中，予DDGP 方案化療，結(jié)果CR 39 例（60.94%），PR 12 例（18.75%），疾病穩(wěn)定（SD）2 例（3.13%）和疾病進(jìn)展（PD）11 例（17.18%），ORR 為79.69%，疾病控制率（DCR）為82.82%，3 年P(guān)FS 率為62.00%，3 年OS 率為74.90%，表明DDGP 方案對治療進(jìn)展期及復(fù)發(fā)難治性ENKTL 患者有效。綜上表明，含Pegaspargase 的化療方案可作為進(jìn)展期及復(fù)發(fā)難治性ENKTL 患者的挽救治療方案的選擇之一。

2 造血干細(xì)胞移植

2.1 自體造血干細(xì)胞移植（auto-HSCT）進(jìn)展期及復(fù)發(fā)難治性ENKTL 患者對化療的反應(yīng)特別差及預(yù)后極差，幾乎所有患者在治療后最終都會復(fù)發(fā)。Song 等[12]一項臨床研究，在27 例中晚期ENKTL患者中，20 例患者（74.1%）完成了四個療程的VIDL（依托泊苷、異環(huán)磷酰胺、地塞米松、L-asp），5 例患者（18.5%）在2 個周期的VIDL 后進(jìn)展，1 例患者（3.7%）在1 個VIDL 周期后撤回同意，結(jié)果為17 例患者（63.0%）在完成4 個周期的VIDL 化療后進(jìn)行了auto-HSCT，9 例患者在ASCT 后復(fù)發(fā)，其中4 例為中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）復(fù)發(fā)，中位緩解持續(xù)時間為15.2 個月[95%CI（6.3，24.1）]，總之，在晚期ENKTL 患者中，VIDL 誘導(dǎo)化療后進(jìn)行auto-HSCT 是有效的，具有可接受的反應(yīng)和可控的毒性，然而，高CNS 復(fù)發(fā)率表明，在治療進(jìn)展期及復(fù)發(fā)難治性ENKTL 時應(yīng)考慮使用CNS預(yù)防。

2.2 異基因造血干細(xì)胞移植（allo-HSCT）allo-HSCT 是許多惡性血液病的治療選擇[13]，如晚期皮膚T 細(xì)胞淋巴瘤（CTCL），而在過去的二十五年中，allo-HSCT 已可以導(dǎo)致晚期CTCL 的長期緩解，可能與移植物抗淋巴瘤效應(yīng)有關(guān)，因此正在成為該疾病的潛在治愈方法[14]?；诖?，我們也可以將allo-HSCT 有效地運用到治療進(jìn)展期及復(fù)發(fā)難治性ENKTL。

3 分子靶向治療

3.1 LMP1/2a CTLs ENKTL 與潛伏的EBV 感染和頻繁復(fù)發(fā)有關(guān)。EBV 蛋白在腫瘤中的表達(dá)為抗原特異性細(xì)胞毒性T 細(xì)胞（CTL）的過繼免疫治療提供了靶點。Cho 等[15]為了評估用LMP1/2a RNA 轉(zhuǎn)移的樹突狀細(xì)胞刺激的EBV 潛膜蛋白（LMP）-1 和LMP-2a 特異性CTL（LMP1/2a CTL）的療效和安全性，誘導(dǎo)治療了10 例表現(xiàn)出完全反應(yīng)的ENKTL 患者。完成化療、放療和/或高劑量治療并隨后進(jìn)行干細(xì)胞移植（HDT/SCT）并對其有反應(yīng)的患者有資格接受8 劑2×107LMP1/2a CTLs/m2。輸注后，沒有立即或延遲的毒性，4 年OS 率和PFS 率分別為100%和90%[95%CI（71.4%，100%）]，中位隨訪時間為55.5 個月。此研究表明LMP1/2a CTLs 在預(yù)防高危ENKTL 患者復(fù)發(fā)方面的可行性和有效性，同時也給進(jìn)展期及復(fù)發(fā)難治性ENKTL 患者的治療帶來了新的曙光。

3.2 分化簇（CD）38 單克隆抗體 有報道稱CD38單克隆抗體可用于復(fù)發(fā)難治性ENKTL。在相關(guān)研究 中，94 例ENKTL 患者的CD38 表達(dá)顯示，一半的患者具有高表達(dá)CD38，從而表明CD38 作為ENKTL 治療靶點的潛在作用[16]。

3.3 抗CD30 抗體-藥物偶聯(lián)物 Brentuximab Vedotin 是一種抗CD30 抗體藥物偶聯(lián)物，已被批準(zhǔn)用于治療復(fù)發(fā)性霍奇金淋巴瘤和間變性大細(xì)胞淋巴瘤（ALCL）。Kim 等[17]報告了一例63 歲男性出現(xiàn)多處皮膚損傷并被診斷為ENKTL 的病例，對患者皮膚活檢進(jìn)行了分析以評估標(biāo)記CD30，患者的淋巴瘤細(xì)胞顯示CD30 陽性，予使用Brentuximab Vedotin 單藥治療，經(jīng)過4 個周期的Brentuximab Vedotin 單藥治療后，所有皮膚病變均已清除，[18F]-氟代脫氧葡萄糖（FDG）-正電子發(fā)射斷層掃描（PET）/計算機斷層掃描（CT）顯示該疾病CR。由此可見，Brentuximab Vedotin 單藥可有效治療CD30 陽性非霍奇金淋巴瘤。

3.4 PI3K/AKT 通路 ENKTL 中磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K/AKT）通路活化與抑癌基因PRDM1 表達(dá)相關(guān)；PI3K/AKT 通路在各種細(xì)胞過程中起著至關(guān)重要的作用，并在癌癥中異常激活，從而促進(jìn)腫瘤的發(fā)生和進(jìn)展；PI3K/AKT 通路控制癌癥的標(biāo)志，包括細(xì)胞存活、轉(zhuǎn)移和新陳代謝，還在腫瘤環(huán)境中發(fā)揮重要作用，在血管生成和炎癥因子募集中發(fā)揮作用，因此PI3K/AKT 通路作為ENKTL 的靶向治療熱點值得進(jìn)一步深入研究[18]。

4 免疫治療

4.1 程序性死亡受體-1（PD-1）PD-1 是一種Ⅰ型跨膜球蛋白，是免疫球蛋白超家族（IgSF）中的重要成員，主要以與配體結(jié)合的方式對T 細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)功能起抑制作用。PD-1 常表達(dá)于活化T、B、NK 細(xì)胞及腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞（TIL）表面，而其主要配體程序性死亡受體配體1（PD-L1）常表達(dá)于腫瘤細(xì)胞表面。根據(jù)2020 年中國臨床腫瘤學(xué)會淋巴瘤指南，推薦PD-1 抗體Sintilimab 治療難治性或復(fù)發(fā)性ENKTL。Nie 等[19]研究表明PD-1在ENKTL 組織中高表達(dá)。當(dāng)前由美國食品和藥品管理局批準(zhǔn)的以PD-1 為靶點的抑制劑主要有Pembrolizumab 和Nivolumab，2017 年Kwong 等[20]應(yīng)用Pembrolizumab 治療復(fù)發(fā)難治性NK/T 細(xì)胞淋巴瘤（NKTL），CR 率 高達(dá)70%。2018 第3 版NCCN指南將Pembrolizumab 納入了NKTL 的挽救治療方案中。以上均表明PD-1 可作為ENKTL 免疫治療的有效靶點。

4.2 Janus 激酶/信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子（JAK/STAT）通路 JAK/STAT 通路介導(dǎo)細(xì)胞對細(xì)胞因子（如IL-6）和生長因子（如EGF）的反應(yīng)，人類JAK 突變會導(dǎo)致多種疾病，包括嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷病、高IgE 綜合征、某些白血病、真性紅細(xì)胞增多癥和其他骨髓增生性疾病，由于在這些疾病中的致病作用及其在免疫反應(yīng)中的核心意義，JAK 已成為開發(fā)各種造血和免疫系統(tǒng)疾病治療方法的有吸引力的目標(biāo)[21]。大量腫瘤，無論是在原代細(xì)胞中還是在腫瘤衍生細(xì)胞系中，都顯示出STAT 因子的組成型激活。STAT3 在腫瘤發(fā)生中的作用在ALCL 中得到充分證明，其中STAT3 激活被證明提供了生長優(yōu)勢和對ALK+腫瘤細(xì)胞凋亡的抗性。在ENKTL 中，發(fā)現(xiàn)STAT3 通過Y705 上的磷酸化而被組成型激活，并在90%的研究患者中定位于細(xì)胞核中，使用可轉(zhuǎn)導(dǎo)的顯性負(fù)性STAT3 抑制ENKTL 衍生細(xì)胞系中的內(nèi)源性活化STAT3，會導(dǎo)致生長停滯和細(xì)胞凋亡抑制。STAT3 激活不僅促進(jìn)腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生免疫抑制因子，還通過血管生長因子或IL-10 等介質(zhì)促進(jìn)微環(huán)境細(xì)胞產(chǎn)生免疫抑制因子，從而激活這些旁觀者細(xì)胞中的STAT3，進(jìn)而抑制抗腫瘤免疫反應(yīng)[22]。因此，針對癌癥免疫治療的STAT3 和/或JAK2 可能是有希望的。

5 新型藥物治療

組蛋白去乙?；敢种苿℉DACI）可通過候選腫瘤抑制因子的組蛋白乙?；瘉韱踊蜣D(zhuǎn)錄，從而在癌細(xì)胞中誘導(dǎo)不同的細(xì)胞毒性作用。西達(dá)本胺是一種新型口服藥物，屬于苯甲酰胺類，是HDAC 1、2、3 和10 的亞型選擇性抑制劑，還干擾PI3K/Akt/mTOR 和MAPK 信號傳導(dǎo)并抑制細(xì)胞增殖。在一項前瞻性2 期試驗中，西達(dá)本胺單藥治療在15 例復(fù)發(fā)/難治性ENKTCL 患者中進(jìn)行了研究，12 例可評估患者中有4 例（33%）獲得CR，中位隨訪時間為3.7 個月；所有CR 患者在6.9 個月時保持無病[23]。更有研究者提出PD-1 抗體Sintilimab和HDACI 西達(dá)本胺有協(xié)同作用。Xu 等[24]在1 例復(fù)發(fā)難治性ENKTL 患者中使用PD-1 抗體Sintilimab、HDACI 西達(dá)本胺和放射治療的組合后獲得了緩解，最重要的是，患者的病情持續(xù)緩解，維持時間已經(jīng)超過一年半。越來越多的證據(jù)表明，整合免疫循環(huán)對于有效響應(yīng)抗PD-1 治療至關(guān)重要。

6 小結(jié)

在過去十年中，ENKTL 的治療發(fā)展迅速。對于局部病變，目前化療聯(lián)合放療治愈了大部分患者。然而，進(jìn)展期及復(fù)發(fā)難治性ENKTL 患者的治療結(jié)果仍不能令人滿意。ENKTL 的免疫治療和靶向治療的最新進(jìn)展為這些患者提供了更好的治療方法。鑒于ENKTL 的稀有性，未來對有前景的新藥及與當(dāng)前使用策略的組合的研究應(yīng)以合作的方式進(jìn)行。