長(zhǎng)期使用抗生素對(duì)新生兒血清維生素K 水平影響的研究進(jìn)展

胡蝶，高紅霞，魏莉莉，牛立美，潘鑫，李偉陽(yáng)，楊克虎，易彬

1.甘肅中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，甘肅蘭州 730000；2.甘肅省婦幼保健院/甘肅省中心醫(yī)院新生兒科，甘肅蘭州 730000；3.蘭州大學(xué)循證醫(yī)學(xué)中心/WHO 指南實(shí)施與知識(shí)轉(zhuǎn)化合作中心，甘肅蘭州 730000

維生素K 是激活凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ及蛋白質(zhì)C 和S 的必需輔助因子[1]，目前已知的有維生素K1、K2、K3、K4等幾種形式，K1是維生素K 在人體內(nèi)的主要存在形式，主要通過(guò)食物及腸道獲取，人類(lèi)自身無(wú)法合成所需要的維生素K，因此主要依賴(lài)于外源性攝入。維生素K 缺乏是新生兒重癥監(jiān)護(hù)病房患兒的常見(jiàn)并發(fā)癥，發(fā)生率高達(dá)25%，其中一個(gè)重要的危險(xiǎn)因素是抗生素的長(zhǎng)期使用[2]，印度的一項(xiàng)研究認(rèn)為使用抗生素>7d 為長(zhǎng)期使用抗生素[3]，而長(zhǎng)期使用抗生素的兒童中，維生素K 缺乏的發(fā)生率達(dá)15%[4]。新生兒維生素K 缺乏多因胎盤(pán)轉(zhuǎn)移不良、母乳中維生素K 含量低、肝臟儲(chǔ)備不足、腸道菌群發(fā)育不良、消化不良等因素造成[5]，是導(dǎo)致新生兒、嬰幼兒出血性疾病的重要原因。肌內(nèi)注射維生素K1可預(yù)防出血相關(guān)性疾病，如顱內(nèi)出血、消化道出血、呼吸道出血等[6]。研究顯示，出生時(shí)未進(jìn)行預(yù)防性治療的嬰兒中，晚期維生素K 缺乏性出血的中位負(fù)擔(dān)為35 例/10 萬(wàn)活產(chǎn)，在低收入和中等收入國(guó)家中，其負(fù)擔(dān)要遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于高收入國(guó)家[7]。1961 年，美國(guó)兒科學(xué)會(huì)發(fā)布世界上首個(gè)針對(duì)新生兒的預(yù)防性使用維生素K 的指導(dǎo)方針[8]。為預(yù)防維生素K 缺乏性出血的發(fā)生，指南建議所有新生兒出生后肌內(nèi)注射維生素K 0.5～1.0mg[9]，此后加拿大、澳大利亞、歐洲等多個(gè)國(guó)家及地區(qū)也相繼發(fā)布相關(guān)指南[10-11]。但目前的指南均無(wú)專(zhuān)門(mén)針對(duì)特定群體的具體預(yù)防措施，且沒(méi)有相關(guān)的科學(xué)研究證明長(zhǎng)期應(yīng)用抗生素的新生兒是否需要額外的維生素K1以防止維生素K 缺乏性出血的發(fā)生。本文分析近年來(lái)長(zhǎng)期使用抗生素與新生兒血清維生素K1水平的相關(guān)性，以期增加兒科醫(yī)生對(duì)維生素K1的認(rèn)識(shí)，為此類(lèi)新生兒尋找一個(gè)更加精細(xì)化的維生素K1預(yù)防方案提供理論依據(jù)。

1 抗生素影響維生素K 的機(jī)制

人體維生素K 的一個(gè)重要來(lái)源是腸道菌群的合成[12]，長(zhǎng)期使用抗生素通過(guò)抑制腸道微生物從而引起維生素K 的不足[13]。這些抗生素都具有N-甲基硫代四氮唑（N-methyl-tetrazole-thiol，NMTT）側(cè)基，該側(cè)基可直接抑制凝血因子合成中維生素K 依賴(lài)的步驟，即谷氨酸的γ-羧化反應(yīng)[14]。同時(shí)，抗生素還可影響維生素K 的吸收、干擾維生素K 的代謝循環(huán)。1984 年，Lipsky[15]提出沒(méi)有確鑿的證據(jù)支持“抗生素通過(guò)殺死產(chǎn)生維生素K 的腸道細(xì)菌而導(dǎo)致低凝血酶原血癥”這一觀(guān)點(diǎn)，該觀(guān)點(diǎn)已被堅(jiān)持很多年。兩項(xiàng)被引作證據(jù)的研究共涉及15 名受試者，12 名使用抗生素，3 名未使用。在其中一項(xiàng)研究中，既沒(méi)有說(shuō)明抗生素種類(lèi)，也沒(méi)有說(shuō)明治療方案[16]，因此，無(wú)法評(píng)估抗生素殺死腸道細(xì)菌的效果。在另一項(xiàng)研究中，5 名受試者中有4 名給予新霉素或四環(huán)素4 周，均未能導(dǎo)致低凝血酶原血癥[17]。2006 年國(guó)內(nèi)一篇病例報(bào)告顯示，缺乏維生素K 依賴(lài)因子是由于大劑量廣譜抗生素的應(yīng)用導(dǎo)致腸道菌群紊亂和破壞，表明正常的腸道菌群在維生素K 的產(chǎn)生中發(fā)揮重要作用，是人體維生素K 的主要來(lái)源[18]。早期、聯(lián)合和大劑量使用廣譜抗生素易干擾正常腸道菌群的建立，進(jìn)而干擾維生素K 的合成。Lipsky[15]的研究表明抗生素中NMTT 側(cè)基本身或代謝物對(duì)凝血酶原合成的一個(gè)必要步驟有直接抑制作用。趙芮等[19]報(bào)道頭孢米諾鈉可抑制腸道菌群，阻礙維生素K 的合成，并減少維生素K 依賴(lài)性凝血因子的產(chǎn)生。另外，頭孢米諾鈉的NMTT 側(cè)基可干擾維生素K 的循環(huán)，阻礙凝血酶原的合成，從而阻斷維生素K 依賴(lài)凝血因子的合成。Shearer 等[20]研究發(fā)現(xiàn)，口服含有NMTT側(cè)基的抗生素治療5d 后，血漿中出現(xiàn)維生素K2、K3環(huán)氧化物，其濃度變化規(guī)律與口服抗凝劑類(lèi)似，因此，推測(cè)抗生素可通過(guò)抑制環(huán)氧化物還原酶阻斷維生素K 循環(huán)。

2 異常凝血酶原與維生素K

血漿中的凝血因子主要在肝臟合成，特別是維生素K 依賴(lài)因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ[21]，在形成功能成熟的凝血因子時(shí)，維生素K 的作用是促進(jìn)羧基化酶使Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ凝血因子N 端谷氨酸殘基發(fā)生γ-羧基化，而在維生素K 缺乏時(shí)不能進(jìn)行羧基化，只可作為無(wú)活性蛋白[即異常凝血酶原（proteins induced by vitamin K absence or antagonism，PIVKA-Ⅱ）]存在[22]。如果缺少維生素K 而使該反應(yīng)無(wú)法進(jìn)行，PIVKA-Ⅱ會(huì)在肝臟沉積并釋放入血。血漿PIVKA-Ⅱ升高是一種敏感度高、可靠性高的維生素K 缺乏的特異性指標(biāo)[23]。張會(huì)豐等[24]指出兒童晚發(fā)型維生素K 缺乏性出血患者PIVKA-Ⅱ水平較高。有學(xué)者通過(guò)測(cè)定PIVKA-Ⅱ水平研究第三代頭孢菌素對(duì)兒童維生素K1的影響，共38 名兒童被隨機(jī)分為A 組和B 組，A 組使用包括頭孢三嗪、頭孢哌酮、頭孢哌酮舒巴坦鈉在內(nèi)的頭孢類(lèi)抗生素；B 組在使用上述頭孢類(lèi)抗生素1 周后，給予維生素K110mg 靜脈滴注。結(jié)果發(fā)現(xiàn)使用第三代頭孢菌素可導(dǎo)致兒童體內(nèi)的維生素K1不足，其原因在腸道合成、吸收受阻、代謝循環(huán)受阻等方面，同時(shí)，給予5～10mg 的維生素K1預(yù)防性治療能有效緩解維生素K1不足的狀況[25-26]。韓素桂等[27]研究表明第三代頭孢菌素可導(dǎo)致小兒血漿PIVKA-Ⅱ水平升高，從而導(dǎo)致小兒維生素K1不足。一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果表明敗血癥新生兒接受抗生素治療7d 或以上，即使在給予維生素K1后仍普遍存在維生素K1缺乏[3]。

3 凝血功能與維生素K

凝血過(guò)程包括凝血酶原復(fù)合物的形成、凝血酶的激活和纖維蛋白的生成3 個(gè)基本步驟，其中凝血酶原復(fù)合物的形成又可分為內(nèi)源性凝血和外源性凝血兩條途徑[28]。維生素K 是激活凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ必不可少的輔助因子，缺乏維生素K 使凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ減少，進(jìn)而影響凝血過(guò)程。嬰幼兒凝血功能指標(biāo)主要有血漿凝血酶原時(shí)間（prothrombin time，PT）、凝血酶原時(shí)間國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（prothrombin time-international normalized ratio，PT-INR）、活化部分凝血活酶時(shí)間（activated partial thromboplastin time，APTT）、凝血酶時(shí)間（thrombin time，TT）、纖維蛋白原（fibrinogen，F(xiàn)ib）等[29]，且嬰幼兒的凝血功能與其病情輕重有較大關(guān)系。Aziz等[4]探討單劑量維生素K 在預(yù)防抗生素性低凝血酶原血癥中的作用，研究納入120 例長(zhǎng)期使用抗生素的兒童，記錄所有患兒入院第1 天的全血細(xì)胞計(jì)數(shù)、出血時(shí)間、凝血時(shí)間、PT、APTT。A 組患兒在入院第1 天預(yù)防性服用維生素K1，B 組患兒未接受維生素K1。兩組患兒均在抗生素治療的第10 天和第14天進(jìn)行凝血分析，結(jié)果顯示維生素K1缺乏癥是長(zhǎng)期服用抗生素的常見(jiàn)問(wèn)題，單劑量使用維生素K1在預(yù)防抗生素誘導(dǎo)的低凝血酶原血癥方面沒(méi)有作用。Elalfy 等[30]研究結(jié)果顯示，血清維生素K 含量與抗生素使用時(shí)間及出血性疾病的發(fā)生呈負(fù)相關(guān)，且抗生素治療時(shí)間越長(zhǎng)，血清維生素K 水平越低，出血性疾病發(fā)生率越高。嚴(yán)廣榮等[31]發(fā)現(xiàn)小兒感染性疾病中使用抗生素可對(duì)維生素K 吸收造成影響，使維生素K 和維生素K 依賴(lài)性凝血因子含量顯著下降，凝血功能出現(xiàn)障礙，如及時(shí)采取相應(yīng)的預(yù)防措施，可防止因維生素K 不足而引起的出血。

4 小結(jié)

目前，國(guó)內(nèi)外研究已證實(shí)長(zhǎng)期使用抗生素的新生兒普遍存在血清維生素K1缺乏癥，抗生素治療時(shí)間越長(zhǎng)，血清維生素K1水平越低，維生素K 缺乏性出血的發(fā)生率越高。抗生素主要通過(guò)抑制腸道菌群產(chǎn)生維生素K1、NMTT 側(cè)基直接抑制凝血因子合成中維生素K1依賴(lài)步驟影響代謝循環(huán)而導(dǎo)致維生素K1缺乏。研究證實(shí)第三代頭孢菌素可影響兒童對(duì)維生素K1的吸收，引起亞臨床維生素K1缺乏，但對(duì)長(zhǎng)期使用抗生素的新生兒是否需要額外補(bǔ)充維生素K 尚無(wú)定論。未來(lái)需要多中心合作的大樣本研究，為此類(lèi)新生兒提供一個(gè)更加精細(xì)化的預(yù)防方案。