腸道微生物代謝產(chǎn)物短鏈脂肪酸對(duì)抑郁癥的作用研究進(jìn)展

彭高強(qiáng)，文穎娟*，仝武寧，陳茉，呂建琴，滕飛

1陜西中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，陜西 咸陽(yáng) 712046；2四川大學(xué)華西醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合科，四川 成都 610041；3四川大學(xué)生物治療國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，四川 成都 610041

抑郁癥是以明顯而持久的心境低落為主要臨床特征的精神障礙疾病[1]，而腸道微生物失調(diào)是誘發(fā)抑郁癥的重要原因之一[2-4]。腸道是一個(gè)復(fù)雜的生態(tài)系統(tǒng)，主要由細(xì)菌、古菌、病毒、真菌和原生動(dòng)物等多達(dá)100萬(wàn)億個(gè)微生物組成[5]。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，腸道微生物參與了神經(jīng)疾病、免疫及內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病、精神性疾病等[6-11]的發(fā)生和發(fā)展。短鏈脂肪酸(short chain fat acids，SCFA)為碳原子小于6個(gè)的飽和脂肪酸，是腸道細(xì)菌發(fā)酵食糜的最終代謝產(chǎn)物，主要包括乙酸、丙酸及丁酸(三者比例為60:20:20)[12]。目前研究發(fā)現(xiàn)，SCFA不僅參與了機(jī)體代謝[13]和免疫性疾病[14]，還可通過(guò)血腦屏障、內(nèi)分泌通路及迷走神經(jīng)等對(duì)宿主產(chǎn)生抗抑郁作用[12,15]。本文綜述了腸道微生物代謝產(chǎn)物SCFA對(duì)抑郁癥的作用研究進(jìn)展，以期為臨床研究提供新的思路。

1 腸道微生物與SCFA的關(guān)系

SCFA是膳食纖維和抗性淀粉等植物多糖在腸道微生物介導(dǎo)下發(fā)酵產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物，扮演著“腸道菌群的功能性核心類群”的角色，根據(jù)日常食物中攝入纖維的含量，腸道中每天產(chǎn)生500～600 mmol SCFA[16]。其中，乙酸根離子、丙酸根離子和丁酸根離子是人體最豐富的SCFA以及結(jié)腸處最豐富的陰離子，并在近結(jié)腸處被吸收以換取碳酸氫鹽，從而起到降低結(jié)腸內(nèi)pH值的作用[12]。SCFA的產(chǎn)生主要受腸內(nèi)厭氧菌的影響，如雙歧桿菌、普雷沃菌、鏈球菌、擬桿菌、糞球菌、梭菌、鼠李糖乳桿菌等[17]。然而，并非所有的腸道微生物都能促進(jìn)SCFA的產(chǎn)生，如腸道微生物中的糞球菌、瘤胃球菌、沙門菌屬等可促進(jìn)SCFA的產(chǎn)生，而普氏菌、厭氧支原體屬等則抑制SCFA的生成[18]。由此可見(jiàn)，SCFA的含量變化可間接反映腸道內(nèi)微生物的變化。腸道微生物種群數(shù)量正常則SCFA處于正常水平，若其紊亂勢(shì)必導(dǎo)致SCFA含量發(fā)生改變。另有研究發(fā)現(xiàn)，腸腔內(nèi)SCFA含量偏高會(huì)使適合偏酸性環(huán)境的桿菌類細(xì)菌生長(zhǎng)受到限制，進(jìn)而導(dǎo)致腸道微生物組成發(fā)生改變[19]，可見(jiàn)SCFA也可逆向改變腸道微生物種群的數(shù)量，從而發(fā)揮治療疾病的作用。例如，老年小鼠移植含有較高含量SCFA的糞便，可觀察到其腸道細(xì)菌種群豐度明顯增加，腸道和大腦炎癥減輕及行為障礙有所緩解[20]。因此，正常情況下體內(nèi)SCFA水平主要由腸道微生物種群數(shù)量決定，但隨著科學(xué)的進(jìn)步也可從體外獲取SCFA，從而使其參與治療機(jī)體各個(gè)部位的疾病。

2 SCFA緩解抑郁癥的途徑

2.1 血腦屏障 血腦屏障對(duì)維持大腦中樞神經(jīng)系統(tǒng)正常的生理功能起到至關(guān)重要的作用，主要參與大腦的離子、營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)交換及阻止某些有害物質(zhì)進(jìn)入大腦。血腦屏障是神經(jīng)血管單位的一部分，包括腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞、周細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞、神經(jīng)元、小膠質(zhì)細(xì)胞等，這些細(xì)胞相互協(xié)調(diào)外周與神經(jīng)系統(tǒng)之間的關(guān)系，對(duì)維持血腦屏障的完整性、通透性發(fā)揮著重要作用[21]。膠質(zhì)細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、周細(xì)胞等的結(jié)構(gòu)及數(shù)量發(fā)生變化時(shí)，可引起血腦屏障功能紊亂，或使中樞神經(jīng)免疫應(yīng)答激活，大量炎性因子在大腦內(nèi)釋放，損傷海馬組織和前額葉皮質(zhì)神經(jīng)突觸而造成行為異常；或使谷氨酸通過(guò)血腦屏障上的氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白從腦中主動(dòng)運(yùn)輸至腦外，致使大腦谷氨酸含量降低，從而降低精神活動(dòng)的積極性，進(jìn)而發(fā)展為抑郁癥[22]。最近研究發(fā)現(xiàn)，慢性壓力(長(zhǎng)期應(yīng)激反應(yīng))是導(dǎo)致抑郁癥的重要原因，這可能是由構(gòu)成內(nèi)皮細(xì)胞的緊密連接蛋白claudin-5的表達(dá)降低促使血腦屏障通透性增加所致[23]。然而，血腦屏障作為大腦防御有害物質(zhì)入侵的重要屏障，除炎性因子、少量細(xì)胞因子及小分子蛋白等能直接通過(guò)外，其余大分子物質(zhì)包括大多神經(jīng)活性化合物幾乎不能通過(guò)，導(dǎo)致臨床治療抑郁癥的效果十分有限。因此，目前學(xué)者致力于研究能夠穿過(guò)血腦屏障的藥物或能夠幫助藥物通過(guò)血腦屏障的技術(shù)來(lái)達(dá)到治療大腦疾病的目的，如通過(guò)Organ-Chip技術(shù)與人類多能干細(xì)胞衍生物結(jié)合創(chuàng)建新的神經(jīng)血管單元[24]、納米制劑[25]等。

SCFA作為一種小分子有機(jī)單羧酸，具有調(diào)節(jié)結(jié)腸血流、腸動(dòng)力、腸道免疫和代謝等作用，故既往對(duì)SCFA的研究側(cè)重于結(jié)腸炎、結(jié)腸癌、糖尿病等疾病，少有對(duì)抑郁癥的研究報(bào)道[26]。近來(lái)有研究指出，SCFA在結(jié)腸產(chǎn)生后經(jīng)單羧酸轉(zhuǎn)運(yùn)體(monocarboxylate transporter，MCTs)主動(dòng)運(yùn)輸后被迅速吸收進(jìn)入血液循環(huán)，并在MCTs介導(dǎo)下穿過(guò)血腦屏障，從而影響不同受體的神經(jīng)元表達(dá)[27]，如SCFA口服或腸道用藥可使下丘腦釋放皮質(zhì)醇減少，并改變腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(brainderived neurotrophic factor，BDNF)的表達(dá)，從而起到抗抑郁和抗焦慮的作用[15,28]。Sun等[29]研究抑郁癥小鼠模型發(fā)現(xiàn)，丁酸可通過(guò)上調(diào)緊密連接蛋白的表達(dá)，促進(jìn)血腦屏障功能恢復(fù)，并增加5-羥色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)的含量及腦中BDNF的濃度，從而緩解小鼠的抑郁行為。SCFA通過(guò)血腦屏障還可作用于膠質(zhì)細(xì)胞，增強(qiáng)其神經(jīng)修復(fù)和再生能力，改善神經(jīng)元的穩(wěn)態(tài)和功能，從而減少神經(jīng)炎癥的發(fā)生。值得注意的是，同屬SCFA的乙酸、丁酸、丙酸對(duì)大腦的調(diào)節(jié)作用卻不一樣。乙酸有助于調(diào)節(jié)下丘腦神經(jīng)遞質(zhì)、谷氨酸、谷氨酰胺的含量[30]；丁酸可改變海馬基因的表達(dá)而發(fā)揮抗抑郁作用[31]；而丙酸呈雙向作用，大劑量可導(dǎo)致小膠質(zhì)細(xì)胞活化、神經(jīng)毒性增加、基因表達(dá)改變、海馬組織代謝異常，以及中樞神經(jīng)遞質(zhì)異常，進(jìn)而加重抑郁行為，如社交障礙、精神障礙等[30,32-33]，小劑量則可保護(hù)血腦屏障的完整性、糾正海馬神經(jīng)遞質(zhì)代謝紊亂，從而發(fā)揮抗抑郁作用[33]。Hoyles等[34]發(fā)現(xiàn)，SCFA可通過(guò)維持血腦屏障的完整性來(lái)減輕抑郁癥的炎癥及氧化應(yīng)激反應(yīng)。有研究顯示，丁酸可穿過(guò)血腦屏障，且可抑制組蛋白去乙?；?histone deacetylase，HDAC)的表達(dá)，從而提高海馬的組蛋白乙?；潭?，減輕慢性不可預(yù)測(cè)輕度應(yīng)激小鼠的行為缺陷，同時(shí)增加前額葉皮質(zhì)(prefrontal cortex，PFC) 5-HT的濃度和BDNF的表達(dá)[35]。由此可見(jiàn)，SCFA可維持血腦屏障的完整性，且可穿過(guò)血腦屏障進(jìn)入大腦參與調(diào)節(jié)抑郁癥。

2.2 免疫途經(jīng) 免疫系統(tǒng)是機(jī)體執(zhí)行免疫應(yīng)答及免疫功能的重要系統(tǒng)，能夠避免炎癥或炎癥反應(yīng)對(duì)機(jī)體造成感染性損害。抑郁癥與免疫反應(yīng)之間的關(guān)系主要與大腦中的小膠質(zhì)細(xì)胞失調(diào)及外周的細(xì)胞因子表達(dá)改變相關(guān)[36]。眾多研究發(fā)現(xiàn)，腸道菌群紊亂所致機(jī)體炎性因子水平升高是誘發(fā)抑郁癥的主要原因之一[2,37-40]。SCFA是腸道菌群代謝的最終產(chǎn)物，腸道菌群紊亂可導(dǎo)致SCFA水平下降，因此SCFA與炎性因子的關(guān)系密切。丁酸鈉作為組蛋白去乙酰酶抑制劑，不僅能夠促進(jìn)組蛋白乙?；€具有免疫調(diào)節(jié)作用，如下調(diào)脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)誘導(dǎo)的核因子κB(nuclear factor kappa-B，NFκB)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)以及Toll樣受體4(Toll-like receptor 4，TLR4)的表達(dá)，并進(jìn)一步抑制蛋白酶體的活性，抑制胞質(zhì)內(nèi)的NF-κB活化，使炎性因子含量降低，從而起到抗抑郁作用[41-42]。此外，SCFA對(duì)維持腸道黏膜屏障的完整性起著至關(guān)重要的作用。研究發(fā)現(xiàn)，SCFA可通過(guò)抑制HDACs和活化組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶(histone acetyltransferase，HAT)來(lái)保護(hù)腸道屏障并抑制炎癥反應(yīng)，從而維持腸道黏膜屏障的完整性和抑制炎性介質(zhì)的釋放[19,43]。Chait等[39]發(fā)現(xiàn)，腸道微生物紊亂可使腸黏膜屏障發(fā)生改變從而觸發(fā)腸道和周圍神經(jīng)炎癥反應(yīng)，這是導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)(central nervous system，CNS)神經(jīng)炎癥和神經(jīng)病變的重要原因。研究發(fā)現(xiàn)，給小鼠飼喂高果糖飲食8周后，小鼠腸道菌群發(fā)生紊亂，腸道屏障完整性被破壞，從而引起海馬神經(jīng)炎癥反應(yīng)[即白細(xì)胞介素-1β(IL-1β)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)和IL-6 mRNA水平明顯升高，以及小膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)量增加]，導(dǎo)致海馬齒狀回新生神經(jīng)元明顯減少，而口服SCFA可明顯減輕高果糖對(duì)腸道屏障的損害并刺激炎性小體NLRP6，從而起到減輕海馬神經(jīng)炎癥、保護(hù)神經(jīng)元的作用[44]。另有研究發(fā)現(xiàn)，SCFA可激活G蛋白偶聯(lián)受體GPR43(即游離脂肪酸受體2，F(xiàn)FAR2)和GPR41(FFAR3)，促使外周巨噬細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞、T細(xì)胞激活而發(fā)揮免疫作用，由此減輕外周炎性因子對(duì)大腦的損害，進(jìn)而起到抗抑郁的作用[14,45-47]。Swann等[48]發(fā)現(xiàn)，通過(guò)攝入不易被消化的膳食纖維來(lái)提高SCFA含量，可誘使體內(nèi)C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)、IL-6等細(xì)胞因子分泌增加，從而減輕炎癥反應(yīng)及緩解抑郁癥癥狀。由此可見(jiàn)，SCFA主要通過(guò)保護(hù)腸道屏障的完整性及刺激相應(yīng)的免疫因子來(lái)減輕炎性因子對(duì)大腦神經(jīng)、海馬等組織的侵害，進(jìn)而減輕抑郁行為。

2.3 內(nèi)分泌通路 SCFA可通過(guò)激活GPR刺激腸內(nèi)分泌細(xì)胞產(chǎn)生厭食性胰高血糖素樣肽1(glucagon-like peptide-1，GLP-1)和肽YY(PYY)，進(jìn)而控制攝食行為[49]。GLP-1是一種在腸道和大腦中合成的葡萄糖調(diào)節(jié)激素，近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)其除了具有調(diào)節(jié)攝食的作用外，還具有抗抑郁作用，如Anderberg等[50]發(fā)現(xiàn)，給予(慢性給藥)大鼠GLP-1R(GLP-1激動(dòng)劑)能夠提升杏仁核多巴胺的活性、減輕抑郁行為。因此有學(xué)者指出，GLP-1發(fā)揮治療抑郁癥的作用與增高海馬組織GLP-1水平、減輕海馬突觸損傷、增加腦內(nèi)BDNF的表達(dá)、提高下丘腦5-HT水平、改善大腦神經(jīng)元線粒體紊亂，以及激活下丘腦-垂體-腎上腺軸(hypothalamic-pituitary-adrenal axis，HPA)等相關(guān)[51]。SCFA也可通過(guò)HPA軸參與神經(jīng)內(nèi)分泌的調(diào)節(jié)，如長(zhǎng)期慢性壓力會(huì)激活杏仁核，杏仁核將信號(hào)通過(guò)丘腦傳遞至神經(jīng)元，然后將神經(jīng)元與腦垂體連接起來(lái)再經(jīng)腦垂體向腎上腺發(fā)出刺激信號(hào)，導(dǎo)致皮質(zhì)醇、腎上腺素和去甲腎上腺素等激素分泌失調(diào)，進(jìn)而誘發(fā)抑郁癥[52]。Misiak等[53]發(fā)現(xiàn)，HPA軸失調(diào)促使皮質(zhì)醇激素水平升高是導(dǎo)致抑郁癥的主要原因之一。Dalile等[28]為了評(píng)估SCFA對(duì)社會(huì)心理壓力應(yīng)激下HPA軸引起的皮質(zhì)醇反應(yīng)的影響，通過(guò)膠囊的形式將SCFA運(yùn)送至結(jié)腸以保證SCFA在結(jié)腸上皮細(xì)胞中吸收，結(jié)果表明，SCFA可通過(guò)調(diào)節(jié)HPA軸來(lái)減輕社會(huì)心理壓力應(yīng)激下的皮質(zhì)醇反應(yīng)。朱慧越等[54]發(fā)現(xiàn)，SCFA是調(diào)節(jié)精神類疾病的重要信號(hào)分子，通過(guò)給雄性C57BL/6J小鼠(構(gòu)建慢性應(yīng)激抑郁模型)飼喂SCFA-?；矸?目的是實(shí)現(xiàn)SCFA在大腸的定點(diǎn)釋放)來(lái)研究其緩解抑郁癥的機(jī)制，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，經(jīng)SCFA-?；矸鄹深A(yù)后，小鼠的抑郁行為明顯好轉(zhuǎn)，體內(nèi)促腎上腺皮質(zhì)激素(adreno-corticotropic-hormone，ACTH)、皮質(zhì)酮(corticosterone，CS)含量明顯降低且趨近空白對(duì)照組，提示SCFA可通過(guò)調(diào)節(jié)神經(jīng)-內(nèi)分泌系統(tǒng)使ACTH、CS恢復(fù)到正常水平。由此可見(jiàn)，SCFA可通過(guò)HPA軸來(lái)調(diào)節(jié)神經(jīng)內(nèi)分泌失衡。由于HPA軸與多巴胺系統(tǒng)、去甲腎上腺素存在相互調(diào)節(jié)作用，因此SCFA還可通過(guò)HPA軸來(lái)影響伏隔核酪氨酸羥化酶的活性，進(jìn)而影響多巴胺的合成[55-56]。總之，SCFA可通過(guò)GLP-1、HPA軸來(lái)調(diào)節(jié)內(nèi)分泌失衡，從而發(fā)揮抗抑郁作用。

2.4 迷走神經(jīng) 迷走神經(jīng)是腸道微生物與大腦功能相互作用的重要途徑，但腸道微生物并不能直接與迷走神經(jīng)接觸傳遞信息，而是通過(guò)自身合成的化合物或代謝產(chǎn)物于腸上皮細(xì)胞(胃腸道屏障)刺激迷走神經(jīng)而實(shí)現(xiàn)信息傳遞的[57]，如與抑郁癥相關(guān)的γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid，GABA)、5-HT、GLP-1、膽囊收縮素(cholecystokinin，CCK)甚至胃腸道內(nèi)的促炎性因子等都可通過(guò)腸上皮細(xì)胞刺激迷走神經(jīng)向大腦傳遞信號(hào)[47,58]。除促炎性因子刺激迷走神經(jīng)而加重抑郁癥狀外，其余大多數(shù)神經(jīng)介質(zhì)或激素通過(guò)刺激迷走神經(jīng)向大腦傳遞信息有助于減輕抑郁行為[59]，甚至具有治療難治性抑郁癥的作用[60]。研究發(fā)現(xiàn)，SCFA除參與免疫、內(nèi)分泌調(diào)節(jié)外，還可直接刺激迷走神經(jīng)[12]。例如，Onyszkiewicz等[61]觀察到小鼠迷走神經(jīng)切斷前丁酸的治療效果明顯優(yōu)于切斷后；Bruning等[62]發(fā)現(xiàn)SCFA不僅是腸道代謝的產(chǎn)物，還是腸神經(jīng)系統(tǒng)的生理調(diào)節(jié)因子，并且能夠通過(guò)腸道直接刺激迷走神經(jīng)，使其作用于相應(yīng)的大腦區(qū)域，進(jìn)而對(duì)機(jī)體產(chǎn)生影響。SCFA除直接作用于迷走神經(jīng)外，還可通過(guò)其他途徑間接刺激迷走神經(jīng)，如通過(guò)調(diào)節(jié)腸嗜鉻細(xì)胞分泌5-HT以及L-細(xì)胞分泌GLP-1與迷走神經(jīng)形成聯(lián)系，將腸道內(nèi)信息通過(guò)完整的腸道屏障傳遞到大腦中樞系統(tǒng)，從而使大腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)、能量代謝、神經(jīng)炎癥等發(fā)生變化以緩解抑郁癥癥狀[51,63]。此外，SCFA也可通過(guò)GPR41直接作用于迷走神經(jīng)并將CCK、GLP-1、瘦素、神經(jīng)肽等腸內(nèi)激素信息傳遞至大腦，從而起到調(diào)節(jié)飲食、機(jī)體能量代謝、腸道激素及胃腸運(yùn)動(dòng)的作用[64]。Cook等[65]研究發(fā)現(xiàn)，迷走神經(jīng)GPR41基因缺失可使小鼠對(duì)GLP-1、CCK的敏感性降低，并出現(xiàn)多飲多食、肥胖及能量消耗降低的現(xiàn)象，而SCFA處理后可明顯緩解上述表現(xiàn)。GPR41在迷走神經(jīng)中表達(dá)降低能夠?qū)LP-1、CCK等腸道激素產(chǎn)生影響，表明腸道激素與神經(jīng)系統(tǒng)存在密切的相互作用。總之，SCFA可通過(guò)直接或間接的方式刺激迷走神經(jīng)，使大腦做出相應(yīng)的應(yīng)答，進(jìn)而緩解抑郁癥。SCFA對(duì)抑郁癥的作用機(jī)制如表1、圖1所示。

圖1 SCFA對(duì)抑郁癥的作用機(jī)制Fig.1 Mechanism of action of SCFAs on depression

表1 SCFA通過(guò)血腦屏障、免疫途徑、內(nèi)分泌通路及迷走神經(jīng)對(duì)抑郁癥的作用機(jī)制Tab.1 Mechanism action of SCFA on depression through blood-brain barrier, immune pathway, endocrine pathway and vagus nerve

3 總結(jié)與展望

腸道微生物影響大腦導(dǎo)致抑郁癥是近年來(lái)的研究熱點(diǎn)，其機(jī)制與單胺類神經(jīng)遞質(zhì)、免疫內(nèi)分泌、HPA軸失調(diào)及神經(jīng)調(diào)節(jié)有關(guān)[66]。臨床一般使用選擇性5-HT再攝取抑制劑、三環(huán)類抗抑郁藥、單胺氧化酶抑制劑等藥物治療抑郁癥[67]，然而這些藥物大多不能通過(guò)血腦屏障而導(dǎo)致治療效果不明顯，或只能通過(guò)調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)而不兼?zhèn)淦渌窘?jīng)發(fā)揮抗抑郁的作用。抑郁癥是多因素、多重機(jī)制參與形成的一種復(fù)雜疾病，臨床上治療抑郁癥單一用藥效果不如聯(lián)合用藥。值得注意的是，抗抑郁藥物大多可引起不良反應(yīng)，特別是胃腸道相關(guān)的便秘、腹瀉、消化不良等[68]，而這些不良反應(yīng)是否會(huì)導(dǎo)致新的腸道微生物種群數(shù)量紊亂，抑或若無(wú)腸道不良反應(yīng)是否可縮短治療進(jìn)程仍需更多研究深入探討。

SCFA是經(jīng)腸道微生物代謝產(chǎn)生的，腸道微生物直接影響SCFA的水平，SCFA也可反向影響腸道微生物，二者相互作用。相較于傳統(tǒng)的抗抑郁藥物，SCFA在干預(yù)抑郁癥方面具有很大優(yōu)勢(shì)，如能穿過(guò)血腦屏障直接作用于大腦，促進(jìn)腸道屏障完整性，減輕炎性因子對(duì)大腦的損害，還能通過(guò)調(diào)節(jié)內(nèi)分泌、迷走神經(jīng)等多個(gè)途徑緩解抑郁癥。雖然SCFA對(duì)抑郁癥的作用機(jī)制研究取得了一定的進(jìn)展，但以SCFA為基礎(chǔ)的藥物臨床研究甚少，因此本文梳理了SCFA對(duì)抑郁癥的作用機(jī)制，以期為抑郁癥的治療及新藥研發(fā)提供新的思路。