地西他濱聯(lián)合蘆可替尼治療老年不典型慢性粒細(xì)胞白血?。?例報(bào)道并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

婁典，劉利，秦?zé)槦?/p>

空軍軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院血液內(nèi)科，陜西 西安 710038

不典型慢性粒細(xì)胞白血病(atypical chronic myeloid leukemia，aCML)是一種很罕見的BCR-ABL融合基因陰性的骨髓增生異常綜合征/骨髓增殖性腫瘤(myelodysplastic syndrome/myeloproliferative neoplasm，MDS/MPN)亞型，其特征為中性粒細(xì)胞增多伴前體細(xì)胞增加、粒系發(fā)育異常，以及外周血和骨髓中的原始細(xì)胞＆lt;20%[1]?；诘匚魉麨I在治療MDS和慢性粒單核細(xì)胞白血病(chronic myelomonocytic leukemia，CMML)中取得了良好療效，有研究者已嘗試將其用于aCML的治療。2013年Maxson等[2]首次在aCML和慢性中性粒細(xì)胞白血病(chronic neutrophilic leukemia，CNL)中發(fā)現(xiàn)CSF3R突變，且體外實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示CSF3R膜近端突變T618I可能對(duì)JAK抑制劑蘆可替尼敏感。目前國內(nèi)外尚無地西他濱聯(lián)合蘆可替尼治療aCML的報(bào)道。本文報(bào)告1例地西他濱聯(lián)合蘆可替尼方案治療老年aCML的臨床療效，并結(jié)合病例資料進(jìn)行相關(guān)文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，旨在幫助臨床醫(yī)師提高對(duì)該病的認(rèn)識(shí)。

1 病例資料

1.1 病史 患者，男，72歲，因“乏力、頭暈1個(gè)月余”入院。2020年4月開始無明顯誘因出現(xiàn)乏力、頭暈，活動(dòng)后加重，伴明顯盜汗，無發(fā)熱、咳嗽等不適，就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，查血常規(guī)：白細(xì)胞66.73×109/L，血紅蛋白132 g/L，血小板67×109/L，加用“羥基脲 1.5 g 3次/d”口服降白細(xì)胞治療后，患者自覺癥狀較前無好轉(zhuǎn)，2020年5月11日為明確血細(xì)胞異常的病因就診于空軍軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院，并收治入血液內(nèi)科。

1.2 入院后查體 體溫36.8 ℃，脈搏90次/min，呼吸20次/min，血壓125/75 mmHg，體型偏胖，自主體位。全身皮膚無黃染及淤斑，淺表淋巴結(jié)未觸及腫大，胸骨無壓痛，心肺查體未見異常，腹軟、無壓痛，肝脾肋緣下未捫及，雙下肢輕度水腫。

1.3 輔助檢查 血常規(guī)：白細(xì)胞74.17×109/L，中性粒細(xì)胞比例61.9%，單核細(xì)胞比例7.5%，淋巴細(xì)胞比例14.4%，嗜酸性粒細(xì)胞比例15.8%，嗜堿性粒細(xì)胞比例0.4%，血紅蛋白108 g/L，血小板40×109/L。乳酸脫氫酶342 U/L；紅細(xì)胞沉降率16 mm/h；肝腎功能、電解質(zhì)、降鈣素原、C反應(yīng)蛋白、免疫球蛋白補(bǔ)體系列及自身抗體ANA譜均正常。

1.4 影像學(xué)及其他檢查 腹部超聲示：肝臟大小正常，脾臟厚度5.1 cm；膽、胰、雙腎未見明顯異常。骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)檢查顯示：增生極度活躍，粒系占96.0%，紅系占2.5%；粒系增生極度活躍，其中原始粒細(xì)胞占14.0%，可見雙核中幼粒細(xì)胞、雙核晚幼粒細(xì)胞、環(huán)形核，個(gè)別晚幼核粒細(xì)胞胞質(zhì)顆粒減少，嗜酸性粒細(xì)胞占16.5%，未見嗜堿性粒細(xì)胞；紅系增生減低；淋巴細(xì)胞形態(tài)未見異常；全片見巨核細(xì)胞45個(gè)；中性粒細(xì)胞堿性磷酸酶(neutrophils alkaline phosphatase，NAP)陽性率為83%，積分值173分。外周血涂片分類示：白細(xì)胞增高，原始粒細(xì)胞占10.0%，嗜酸性粒細(xì)胞占13.0%。骨髓活檢顯示增生活躍，粒系增生明顯活躍，原始粒細(xì)胞比例增高，嗜酸性粒細(xì)胞比例增高；紅系增生減低，巨核細(xì)胞少。骨髓病理檢查顯示：CD34(+)散在，CD68(+)偶見，CD61(–)，符合髓系腫瘤，原始及幼稚細(xì)胞比例占10%(圖1)。骨髓細(xì)胞流式免疫分型示：原始/幼稚髓細(xì)胞占有核細(xì)胞總數(shù)的11.8%，表型為CD34、CD117、CD33，部分表達(dá)HLA-DR、CD13、CD7、CD56、CD19、CD10、CD3、CD5、CD2、CD41，粒細(xì)胞相對(duì)比例增高，其免疫表型CD11b、CD16、CD13、CD15未見明顯表達(dá)紊亂。包含BCR-ABL(P190、P210和P230)、FIP1L1-PDGFRA、TEL-PDGFRB、KIF5B-PDGFRA、BCR-PDGFRA、ETV6-PDGFRA、STRN-PDGFRA、CDK5RAP2-PDGFRA和TEL-JAK2等在內(nèi)的融合基因檢測結(jié)果均為陰性。染色體核型：46，XY[20]。熒光原位雜交(fluorescence in situ hybridization，F(xiàn)ISH)未檢測出+8、–5/5q–、–7/7 q–、2 0 q–、–Y 等異常核型及P D G F R A、PDGFRB、FGFR1和JAK2基因重排。應(yīng)用二代測序技術(shù)對(duì)34種常見髓系腫瘤基因突變進(jìn)行篩查，結(jié)果顯示檢測到CSF3R基因突變，突變位點(diǎn)為Exon14，核苷酸改變c.1853C＆gt;T，氨基酸改變p.T618I，突變頻率47.15%，未檢測到JAK2、MPL、CALR、SETBP1、ASXL1、N/K-RAS、SRSF2和TET2等其他基因突變。

圖1 伴CSF3R突變aCML患者的骨髓病理結(jié)果(HE)Fig.1 Pathological examination of bone marrow in aCML patient with CSF3R mutant (HE)

1.5 診斷、治療及隨訪 患者為老年男性，外周血白細(xì)胞明顯增多，以中性粒細(xì)胞及其前體細(xì)胞(早幼粒細(xì)胞、中幼粒細(xì)胞、晚幼粒細(xì)胞)增多為主，其中前體細(xì)胞占白細(xì)胞的比例＆gt;10%，合并雙核中幼粒細(xì)胞、雙核晚幼粒細(xì)胞及環(huán)形核等明顯的粒系發(fā)育不良特征，外周血和骨髓中原始細(xì)胞＆lt;20%，無Ph和BCR-ABL融合基因，結(jié)合患者病史、體征診斷為aCML。入院后治療方案：該患者無異基因造血干細(xì)胞移植(allogeneic hematopoietic stem cell transplantation，allo-HSCT)指征，給予地西他濱治療：20 mg/(m2.d)，第1～5天，4～8周/次，共4個(gè)療程。治療過程中患者血常規(guī)指標(biāo)變化如圖2所示。第1個(gè)療程骨髓造血恢復(fù)后復(fù)查骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)示達(dá)到完全緩解(complete remission，CR)，嗜酸性粒細(xì)胞比例不高；復(fù)查骨髓病理示原始細(xì)胞比例不高(圖3)。地西他濱治療2個(gè)療程后復(fù)查流式微小殘留病變(minimal residual disease，MRD)轉(zhuǎn)陰。該患者存在CSF3R T618I突變，故在第1個(gè)療程中細(xì)胞恢復(fù)后給予蘆可替尼30 mg/d靶向治療，并依據(jù)患者血小板計(jì)數(shù)調(diào)整劑量。蘆可替尼治療4個(gè)月后采用二代測序監(jiān)測分子譜顯示，CSF3R T618I突變負(fù)荷降至2.02%?；颊呷恐委熃Y(jié)束后繼續(xù)口服蘆可替尼單藥維持治療。安全性方面，患者僅在第1個(gè)療程的地西他濱治療后合并Ⅳ度骨髓抑制，予以刺激骨髓造血、輸注血制品、預(yù)防感染等支持治療后好轉(zhuǎn)，第2～4個(gè)療程地西他濱聯(lián)合蘆可替尼治療過程中僅合并Ⅰ-Ⅱ度骨髓抑制，整個(gè)治療過程中無非血液學(xué)不良事件發(fā)生。隨訪至2021年12月，患者無不適，監(jiān)測血常規(guī)正常，骨髓細(xì)胞形態(tài)持續(xù)為CR狀態(tài)，MRD持續(xù)陰性，CSF3R T618I突變負(fù)荷＆lt;5.00%。

圖2 aCML患者治療過程中白細(xì)胞、血紅蛋白和血小板變化情況Fig.2 Changes of leukocytes, hemoglobin and platelets of the case during treatment process

圖3 aCML患者地西他濱治療1個(gè)療程后骨髓病理檢查結(jié)果(蘇木精-吉姆薩-酸性品紅染色)Fig.3 Pathological examination of bone marrow of aCML patient after one course of treatment with decitabine (Hematoxylin-Giemsa-Acid fuchsin staining)

2 文獻(xiàn)檢索及復(fù)習(xí)

以中文“不典型慢性粒細(xì)胞白血病”“地西他濱”“阿扎胞苷”“蘆可替尼”“去甲基化藥物/去甲基化治療”為關(guān)鍵詞，檢索中國知網(wǎng)和萬方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)數(shù)據(jù)庫自建庫至2021年12月報(bào)道的有關(guān)aCML的文獻(xiàn)，篩查到1篇有關(guān)地西他濱治療aCML的中文個(gè)案報(bào)道[3]；以英文“atypical chronic myeloid leukemia”“decitabine”“azacitidine”“ruxolitinib”“hypomethylating agents”為關(guān)鍵詞，檢索PubMed數(shù)據(jù)庫自建庫至2021年12月報(bào)道的有關(guān)aCML的文獻(xiàn)，共檢索到38篇英文文獻(xiàn)，經(jīng)獲取全文后，共篩選出6篇去甲基化藥物治療aCML的文獻(xiàn)[4-9]，4篇有關(guān)蘆可替尼治療aCML的文獻(xiàn)[10-13]，均為個(gè)案報(bào)道。

文獻(xiàn)報(bào)道應(yīng)用去甲基化藥物地西他濱或阿扎胞苷治療aCML的患者共11例[3-9](表1)，其中采用單藥地西他濱治療aCML的患者共8例[3-6]，地西他濱的給藥劑量為20～25 mg/m2，1次/d，共5 d，大部分患者的治療周期為4～6周，僅1例患者的治療周期為1～3個(gè)月，中位療程數(shù)為4(1～6)個(gè)，大部分患者可獲得良好的血液學(xué)反應(yīng)，CR率可達(dá)87.5%(7/8)。采用單藥阿扎胞苷治療aCML的患者共2例[7-8]，1例經(jīng)過4個(gè)療程的單藥阿扎胞苷誘導(dǎo)治療后脫離輸血依賴，另1例患者先后使用(聚乙二醇)干擾素、達(dá)沙替尼、羥基脲、蘆可替尼和白消安治療后不耐受或治療失敗，患者仍依賴反復(fù)輸血，伴脾臟腫大和白細(xì)胞增高，4年半后轉(zhuǎn)為急性髓系白血病(acute myeloid leukemia，AML)，二代測序檢測到FLT3內(nèi)部串聯(lián)重復(fù)突變，采用DA方案誘導(dǎo)治療失敗后換用阿扎胞苷聯(lián)合索拉非尼治療，療效評(píng)估為部分緩解(partial remission，PR)，且患者仍未脫離輸血依賴。文獻(xiàn)還報(bào)道1例采用地西他濱聯(lián)合CAG方案化療的aCML患者，療效評(píng)價(jià)為CR[9]。文獻(xiàn)[10]-[13]報(bào)道的采用蘆可替尼單藥治療的aCML患者共4例，均伴有CSF3R T618I突變，2例治療有效，2例無效(表2)。

表1 文獻(xiàn)報(bào)道的去甲基化藥物治療aCML的情況Tab.1 The aCML treated with demethylated drugs reported in previous literature

表2 文獻(xiàn)報(bào)道的蘆可替尼治療伴CSF3R T618I突變aCML的情況Tab.2 The aCML with CSF3R T618I mutant treated with ruxolitinib reported in previous literature

3 討 論

aCML的發(fā)病年齡大多在60歲左右，約半數(shù)患者可合并肝脾大、白細(xì)胞計(jì)數(shù)增高、貧血和血小板減少[14]。由于發(fā)病率低，迄今為止尚未檢測到與aCML相關(guān)的特異性分子異常，該病的臨床診斷仍較困難。因此，最新的WHO 2016版aCML的診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]仍基于形態(tài)學(xué)基礎(chǔ)：(1)外周血白細(xì)胞增多，由中性粒細(xì)胞及其前體細(xì)胞(早幼粒細(xì)胞、中幼粒細(xì)胞、晚幼粒細(xì)胞)增多導(dǎo)致，前體細(xì)胞在白細(xì)胞計(jì)數(shù)中≥10%；(2)無Ph和BCR-ABL融合基因；(3)粒細(xì)胞生成異常(包括染色質(zhì)凝集異常)；(4)無或輕微嗜堿性粒細(xì)胞增多(＆lt;2%)；(5)無或輕微單核細(xì)胞絕對(duì)值增多(＆lt;10%)；(6)骨髓粒系增生明顯活躍，粒系發(fā)育異常，伴或不伴紅系或巨核系發(fā)育異常；(7)外周血和骨髓中原始細(xì)胞＆lt;20%；(8)無PDGFRA、PDGFRB、FGFR1重排，無PCM1-JAK2；(9)不符合WHO規(guī)定的慢性粒細(xì)胞白血病(chronic myeloid leukemia，CML)、原發(fā)性骨髓纖維化(primary myelofibrosis，PMF)、真性紅細(xì)胞增多癥(polycythemia vera，PV)或原發(fā)性血小板增多癥(primary thrombocytosis，ET)的診斷標(biāo)準(zhǔn)。本例患者二代測序檢測到CSF3R突變，目前研究者普遍認(rèn)為該突變在CNL中更常見[2,15]，也有研究發(fā)現(xiàn)，其在aCML中的突變率約為26%，但其導(dǎo)致aCML的具體機(jī)制尚不明確[16]。aCML與CNL有很多重疊的臨床特征，參照WHO的診斷標(biāo)準(zhǔn)，aCML與CNL最主要的區(qū)別是CNL外周血前體細(xì)胞占白細(xì)胞的比例＆lt;10%，無粒系發(fā)育異常，且原始細(xì)胞＆lt;5%，因此，本例患者雖然檢測到CSF3R突變，但不符合CNL的診斷標(biāo)準(zhǔn)。此外，本例患者起病時(shí)外周血和骨髓中嗜酸性粒細(xì)胞比例明顯增高，但未檢測到PDGFRA、PDGFRB、FGFR1或PCM1-JAK2相關(guān)的分子學(xué)及遺傳學(xué)異常，因此，不符合伴嗜酸性粒細(xì)胞增多的髓系腫瘤的診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]。

aCML是一種罕見疾病，目前國內(nèi)外尚缺乏標(biāo)準(zhǔn)的治療方案。當(dāng)患者出現(xiàn)進(jìn)行性白細(xì)胞增多、貧血或血小板減少、脾大或出現(xiàn)與疾病相關(guān)的癥狀時(shí)應(yīng)及時(shí)治療，對(duì)于有合適供者的年輕患者建議首選allo-HSCT，但aCML患者移植的最佳時(shí)機(jī)仍然存在爭議[17]。依據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，對(duì)于有治療指征但不適合移植的患者，可考慮參加臨床試驗(yàn)，但由于其發(fā)病率低，目前大型隨機(jī)臨床試驗(yàn)數(shù)量少，且入組患者多為急變期或白血病期患者，故臨床試驗(yàn)常不可及[17-18]。鑒于aCML與其他慢性髓系腫瘤具有許多共同特征，其治療策略可參照MDS或MPN，加用羥基脲或干擾素等藥物來降低腫瘤負(fù)荷，并緩解脾大的癥狀，但對(duì)進(jìn)展期患者療效不佳甚至無效?；谌ゼ谆幬锏匚魉麨I或阿扎胞苷在CMML中的應(yīng)用取得了較好的療效[19]，已有研究嘗試將這些藥物用于aCML的治療[3-9]。迄今為止，文獻(xiàn)報(bào)道應(yīng)用單藥地西他濱治療aCML的CR率可達(dá)87.5%，但長期生存能否獲益仍需通過更大樣本量及更長時(shí)間的隨訪觀察來證實(shí)[3-6]。本例患者高齡，血常規(guī)提示白細(xì)胞明顯增多，合并貧血和血小板減少，有治療指征，但不具備移植或臨床試驗(yàn)的條件，而加用羥基脲降白細(xì)胞的效果有限，為延緩疾病進(jìn)展及改善患者的生存狀況，給予地西他濱方案誘導(dǎo)及鞏固治療，1個(gè)周期后即獲得了良好的血液學(xué)反應(yīng)，達(dá)到形態(tài)學(xué)CR狀態(tài)，2個(gè)周期后MRD轉(zhuǎn)陰，動(dòng)態(tài)監(jiān)測MRD持續(xù)陰性，且患者耐受性良好。

隨著分子診斷技術(shù)的不斷發(fā)展，越來越多的突變基因在aCML中被檢測到，對(duì)aCML的認(rèn)識(shí)也越來越深入，對(duì)其治療也具有指導(dǎo)意義。aCML患者較常合并SEBTP1、ASXL1、N/K-RAS、SRSF2和TET2基因突變，也可合并CBL、CSF3R、JAK2、EZH2和ETNK1基因突變，但發(fā)生率較低[20]。其中一些突變基因可影響酪氨酸蛋白激酶-信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子(Janus kinase-signal transducers and activators of transcription，JAK-STAT)、絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)或Rho相關(guān)的卷曲蛋白激酶(Rho-associated coiled-coil protein kinase，ROCK)信號(hào)通路[21-23]，如NRAS、JAK2和CSF3R突變可直接影響MAPK和JAK-STAT通路，SETBP1編碼一種名為SET結(jié)合蛋白1(SEB)的蛋白質(zhì)，后者可影響MAPK通路；針對(duì)相應(yīng)突變位點(diǎn)的靶向藥物可抑制這些異常的信號(hào)通路，為不適合移植的患者提供了新的治療手段。CSF3R基因是粒細(xì)胞集落刺激因子的受體，在粒細(xì)胞的生長和分化中起重要作用。CSF3R突變主要分為兩類：一類是導(dǎo)致受體胞質(zhì)尾部截?cái)嗟臒o義或移碼突變，另一類是膜近端的點(diǎn)突變，它們分別導(dǎo)致下游的原癌基因酪氨酸蛋白激酶Src(proto-oncogene tyrosineprotein kinase Src，SRC)或JAK激酶活化而使細(xì)胞增殖。體外研究發(fā)現(xiàn)，截?cái)嗤蛔儗?duì)SRC激酶抑制劑達(dá)沙替尼敏感，而膜近端突變可激活JAK-STAT通路，對(duì)JAK激酶抑制劑蘆可替尼敏感[2]。膜近端的點(diǎn)突變T618I為其熱點(diǎn)突變位點(diǎn)，在小鼠模型中JAK激酶抑制劑蘆可替尼能有效抑制CSF3R T618I驅(qū)動(dòng)的惡性細(xì)胞增殖，并能減輕突變引起的白細(xì)胞增高和脾大癥狀[24]。但臨床上應(yīng)用蘆可替尼治療aCML的經(jīng)驗(yàn)仍不足，有報(bào)道其對(duì)伴CSF3R T618I突變的aCML的有效率為50%，患者應(yīng)用蘆可替尼治療后若能橋接移植可獲得長期生存[10-13]。一項(xiàng)針對(duì)蘆可替尼治療CNL和aCML的安全性和有效性的Ⅱ期臨床研究(NCT02092324)結(jié)果顯示，患者的總體有效率為32%，其中伴有CSF3R突變組的有效率為54%，進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量的研究結(jié)果顯示，與PR組及無應(yīng)答組比較，CR組患者在6個(gè)周期治療后的CSF3R T618I平均突變負(fù)荷明顯降低，除34%和14%的患者分別出現(xiàn)貧血和血小板減少的3級(jí)血液學(xué)毒性外，未觀察到與蘆可替尼相關(guān)的嚴(yán)重不良事件[16]。本例患者檢測到CSF3R T618I突變，在使用蘆可替尼治療4個(gè)周期后CSF3R T618I突變負(fù)荷下降＆gt;90%，提示獲得了分子學(xué)緩解，為患者長期生存提供了可能；且地西他濱聯(lián)合蘆可替尼方案未增加治療相關(guān)的血液學(xué)毒性，無非血液學(xué)不良事件發(fā)生，提示患者對(duì)該聯(lián)合方案耐受性良好。

到目前為止，allo-HSCT仍是唯一可能治愈aCML的手段，分子靶向治療也為患者橋接移植奠定了基礎(chǔ)，然而由于aCML罕見且多為老年患者，因此適合接受移植治療的患者極少。Koldehoff等[25]報(bào)道21例aCML接受allo-HSCT后的5年總生存率為80%，中位生存期為48個(gè)月。Onida等[26]報(bào)道42例aCML患者接受allo-HSCT后隨訪89個(gè)月，87%的患者仍處于CR狀態(tài)，5年總生存率為51%，無復(fù)發(fā)生存率為36%。但目前對(duì)于移植的最佳時(shí)機(jī)仍存在爭議，Gotlib[17]建議將allo-HSCT作為aCML的一線治療方案，而Talati等[18]則建議根據(jù)患者年齡、白細(xì)胞計(jì)數(shù)及分子學(xué)異常等危險(xiǎn)因素進(jìn)行危險(xiǎn)分層后再?zèng)Q定是否行移植治療?？傊?，對(duì)于移植指征的把握，臨床醫(yī)師應(yīng)根據(jù)患者的年齡、體能狀況、是否有合適供者及是否存在靶向突變等因素來綜合評(píng)估，以選擇最佳的治療方案。

aCML雖然發(fā)病率低，但預(yù)后極差，已有研究顯示其中位總生存期為12～25個(gè)月，AML轉(zhuǎn)化率約為40%，中位轉(zhuǎn)化時(shí)間為11.2個(gè)月，影響患者生存的不良預(yù)后因素包括年齡＆gt;65歲、女性、白細(xì)胞計(jì)數(shù)＆gt;50×109/L、合并SETBP1突變及外周血中不成熟前體細(xì)胞增多等，若患者合并明顯的肝脾腫大、單核細(xì)胞增多、骨髓原始細(xì)胞＆gt;5%、明顯的紅系病態(tài)及輸血依賴等，則進(jìn)展為AML的風(fēng)險(xiǎn)更高[21,27-29]。本例患者具有高齡、起病時(shí)白細(xì)胞計(jì)數(shù)增多、外周血及骨髓中原始細(xì)胞比例偏高等不良預(yù)后因素，預(yù)后較差。因此，筆者采用地西他濱聯(lián)合靶向藥物蘆可替尼治療，患者已獲得CR，且MRD早期轉(zhuǎn)陰，CSF3R T618I突變負(fù)荷大幅下降，至隨訪截點(diǎn)，患者的生存期達(dá)19個(gè)月，預(yù)后明顯改善。筆者后續(xù)將繼續(xù)評(píng)價(jià)蘆可替尼在維持治療中的療效。

綜上所述，aCML診斷較困難，臨床上僅依靠形態(tài)學(xué)改變可能造成一定的漏診，隨著分子生物學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，MDS/MPN相關(guān)的分子標(biāo)記物不斷被檢出，加深了我們對(duì)aCML的認(rèn)識(shí)。雖然CSF3R T618I突變不是aCML特異的分子標(biāo)記物，但針對(duì)該突變位點(diǎn)的靶向治療可明顯改善患者的預(yù)后。本例患者72歲，無移植指征，采用地西他濱聯(lián)合蘆可替尼方案治療后獲得了顯著的臨床療效，血液學(xué)反應(yīng)和分子學(xué)反應(yīng)均良好，且安全性高，但其遠(yuǎn)期臨床結(jié)局仍待進(jìn)一步追蹤評(píng)價(jià)。