乙型肝炎肝硬化代償期伴食管-胃底靜脈曲張的高危因素及多種模型的診斷價(jià)值研究

杜雅萌，康寧，趙黎莉，白碩文，李倩倩，牛小霞，李嘉，紀(jì)冬，王春艷*

1解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心肝病醫(yī)學(xué)部，北京 100039；2首都醫(yī)科大學(xué)研究生院，北京 100069；3蘭州大學(xué)第一人民醫(yī)院肝病科，甘肅 蘭州 730000；4天津市第二人民醫(yī)院肝病科，天津 300010

食管-胃底靜脈曲張(esophago-gastric fundal varices，EGV)是乙型肝炎肝硬化常見(jiàn)且嚴(yán)重的并發(fā)癥，其一旦發(fā)生出血可能危及患者生命[1-2]，因此早期發(fā)現(xiàn)EGV至關(guān)重要。目前診斷EGV的金標(biāo)準(zhǔn)仍是胃鏡檢查，我國(guó)及美國(guó)肝病研究協(xié)會(huì)均建議初次確診肝硬化的患者應(yīng)做胃鏡檢查，代償期肝硬化患者應(yīng)每2～3年進(jìn)行1次胃鏡檢查[3-4]。但有研究顯示，50%的肝硬化患者在初次確診后的10年內(nèi)不會(huì)發(fā)展為EGV，高?；颊邇H占所有EGV患者的15%～25%[5-8]，因此，對(duì)所有肝硬化患者特別是低危人群進(jìn)行定期的內(nèi)鏡篩查會(huì)增加非必要的侵入性手術(shù)及額外的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。另外，由于胃鏡存在侵入性、費(fèi)用高及可誘發(fā)出血等缺點(diǎn)，患者依從性差，無(wú)法作為常規(guī)檢查反復(fù)應(yīng)用及長(zhǎng)期隨訪。目前已經(jīng)建立了多種識(shí)別是否存在EGV的無(wú)創(chuàng)預(yù)測(cè)模型，包括肝硬度-脾直徑-血小板評(píng)分(LSPS)、谷草轉(zhuǎn)氨酶與血小板比值指數(shù)(APRI)、纖維化4因子指數(shù)(FIB-4)等[9]。本研究旨在探討乙型肝炎肝硬化代償期患者發(fā)生EGV的高危因素，并分析上述預(yù)測(cè)模型對(duì)此類(lèi)患者的診斷價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 收集2017年1月－2019年12月于解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心及天津市第二人民醫(yī)院診治的470例乙型肝炎肝硬化代償期患者的臨床資料?；颊吣挲g(48.9±10.2)歲，其中男348例(74%)，女122例(26%)，174例(37.0%)HBV DNA陽(yáng)性。肝硬化診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《慢性乙型肝炎防治指南(2015更新版)》[10]。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡18～75歲；(2)診斷為乙型肝炎肝硬化；(3)Child-Pugh分級(jí)A級(jí)；(4)入院2周內(nèi)完善電子胃鏡檢查及FibroTouch檢測(cè)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并其他病毒感染，包括甲、丙、戊型肝炎病毒；(2)酒精性、非酒精性、自身免疫性、藥物性及遺傳代謝性肝硬化；(3)失代償期肝硬化，如腹水、EGV破裂出血及肝性腦病等；(4)既往接受過(guò)脾切除術(shù)、脾栓塞、經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門(mén)體分流術(shù)及內(nèi)鏡下治療等；(5)合并肝癌、肝臟切除史、門(mén)靜脈血栓或門(mén)靜脈海綿樣變；(6)電子胃鏡檢查結(jié)果記錄不詳或臨床資料不完整。本研究獲得解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)院中心倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(2020056D)。

1.2 一般資料及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)收集 一般資料包括性別、年齡、身高及體重等。實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)包括白細(xì)胞(white blood cells，WBC)、血小板(platelet，PLT)、血紅蛋白(hemoglobin，HGB)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(alanine aminotransferase，ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(aspartate aminotransferase，AST)、總膽紅素(total bilirubin，TBIL)、直接膽紅素(direct bilirubin，DBIL)、白蛋白(albumin，ALB)、凝血酶原時(shí)間(prothrombin time，PT)。根據(jù)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)計(jì)算APRI、FIB-4。計(jì)算公式如下[11]：APRI=(AST/正常值上限×100)/PLT(×109/L)。FIB-4=[年齡×AST(U/L)]/[PLT(×109/L)×√ALT(U/L)]。

1.3 影像學(xué)及胃鏡檢查 腹部超聲檢查由具有豐富超聲檢查經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師完成，測(cè)定脾直徑(spleen diameter，SD)及門(mén)靜脈內(nèi)徑(portal vein diameter，PVD)。脾直徑定義為電子卡鉗在圖像監(jiān)視器上脾門(mén)水平上的最大縱向尺寸[8]。采用FibroTouch(無(wú)錫海斯凱爾醫(yī)學(xué)技術(shù)有限公司)檢測(cè)肝硬度值(liver stiffness measurement，LSM)，測(cè)量10次后取其中位數(shù)。LSPS值=肝硬度值(kPa)×脾直徑(cm)/PLT計(jì)數(shù)(×109/L)[8]。胃鏡檢查使用日本奧林巴斯電子胃鏡Q260。EGV診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《肝硬化門(mén)靜脈高壓食管胃靜脈曲張出血的防治指南》[3]，評(píng)估患者有無(wú)EGV，并采用我國(guó)LDRf標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分型。

1.4 研究方法 采用單因素及l(fā)ogistic回歸篩選EGV發(fā)生的高危因素；采用MedCalc軟件繪制受試者工作特征(ROC)曲線，確定曲線下面積(AUC)及診斷界值，并計(jì)算相應(yīng)的靈敏度、特異度、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值、陰性預(yù)測(cè)值，比較EGV高危因素與LSPS、APRI、FIB-4無(wú)創(chuàng)預(yù)測(cè)模型對(duì)EGV的診斷效能；比較LSPS對(duì)不同嚴(yán)重程度EGV的診斷價(jià)值，以及不同LSPS截?cái)嘀祵?duì)EGV的診斷價(jià)值。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 26.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。服從正態(tài)分布的計(jì)量資料以±s表示，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；偏態(tài)分布數(shù)據(jù)以M(Q1，Q3)表示，兩組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以例(%)表示，兩組間比較采用χ2檢驗(yàn)。采用Spearman相關(guān)分析LSPS值與EGV嚴(yán)重程度的相關(guān)性。組間AUC的比較采用Z檢驗(yàn)。P＆lt;0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組乙型肝炎肝硬化代償期患者一般資料比較 根據(jù)胃鏡檢查結(jié)果，470例患者中無(wú)EGV組292例，EGV組178例，其中128例輕度、35例中度、15例重度。兩組年齡、BMI、HGB、ALT、ALB、HBsAg、HBeAg及HBV DNA比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＆gt;0.05)，而兩組性別、WBC、PLT、AST、TBIL、SD、PVD及LSM比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＆lt;0.05，表1)。

表1 兩組乙型肝炎肝硬化代償期患者一般資料比較Tab.1 Comparison of clinical characteristics between two groups of patients with HBV-related compensated cirrhosis

2.2 乙型肝炎肝硬化代償期患者發(fā)生EGV的危險(xiǎn)因素分析 以單因素分析中P＆lt;0.05的變量為自變量，以EGV為因變量進(jìn)行l(wèi)ogistic回歸分析，結(jié)果顯示，低PLT、高SD及高LSM是乙型肝炎肝硬化代償期患者發(fā)生EGV的危險(xiǎn)因素(P＆lt;0.05，表2)。

表2 乙型肝炎肝硬化代償期EGV影響因素的單因素與多因素logistic回歸分析結(jié)果Tab.2 Univariate and multivariate logistic regression analysis of EGV risk in HBV-related compensated cirrhosis

2.3 相關(guān)指標(biāo)與多種模型評(píng)價(jià)EGV的效能分析 基于logistic回歸分析的結(jié)果，將EGV的高危因素PLT、SD、LSM與3個(gè)預(yù)測(cè)模型(LSPS、APRI、FIB-4)進(jìn)行比較，結(jié)果顯示，LSPS評(píng)估EGV的AUC明顯大于PLT、SD、LSM、APRI及FIB-4(圖1)。

圖1 相關(guān)指標(biāo)與多種模型診斷乙型肝炎肝硬化EGV的ROC曲線Fig.1 The ROC curves of various indicators and models for diagnosis of EGV in hepatitis B cirrhosis

2.4 LSPS對(duì)不同嚴(yán)重程度EGV的診斷價(jià)值 EGV組的LSPS值為[2.7(1.3，5.0)]，明顯高于無(wú)EGV組的[1.0(0.5，1.7)]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＆lt;0.001，圖2A)；LSPS值隨EGV程度的加重而逐漸升高，輕度EGV為1.2(0.6，2.3)，中度EGV為4.6(2.9，8.1)，重度EGV為5.9(3.0，8.4)。Spearman相關(guān)分析顯示，LSPS值與EGV嚴(yán)重程度呈正相關(guān)(r=0.426，P＆lt;0.001，圖2B)。ROC曲線分析顯示，LSPS值＆gt;3.5提示EGV發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)大，對(duì)應(yīng)的特異度、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值分別為93.6%、79.8%；LSPS值＆lt;1.3提示EGV發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)小，對(duì)應(yīng)的敏感度、陰性預(yù)測(cè)值分別為75.5%、81.1%(表3)。本研究中37.7%(177/470)的患者LSPS值低于該閾值1.3。

表3 不同LSPS截?cái)嘀祵?duì)乙型肝炎肝硬化代償期EGV的診斷價(jià)值Tab.3 Diagnostic accuracy of LSPS for prediction of EGV in hepatitis B cirrhosis

圖2 LSPS與不同程度乙型肝炎肝硬化EGV的關(guān)系Fig.2 Correlation between LSPS and different degrees of EGV in Hepatitis B cirrhosis

3 討 論

在我國(guó)，乙型肝炎病毒感染是肝硬化最常見(jiàn)的病因。有研究發(fā)現(xiàn)，代償期肝硬化患者的中位生存期可長(zhǎng)達(dá)12年，而EGV已成為影響代償期肝硬化患者預(yù)后的重要因素[7]。目前胃鏡仍然是篩查靜脈曲張的重要手段，由于靜脈曲張具有變動(dòng)性，且不同內(nèi)鏡醫(yī)師對(duì)靜脈曲張的評(píng)判存在差異，導(dǎo)致文獻(xiàn)報(bào)道的靜脈曲張患病率在24%～80%范圍內(nèi)波動(dòng)[6]。一項(xiàng)來(lái)自美國(guó)的研究納入了4230例肝硬化患者，其中僅有約1/3的患者接受了胃鏡檢查[12]。通過(guò)胃鏡進(jìn)行篩查和隨訪會(huì)造成巨大的時(shí)間成本和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[13]。如何實(shí)現(xiàn)代償期肝硬化患者的靜脈曲張分層管理是目前研究的熱點(diǎn)。

2015年版的Baveno Ⅵ共識(shí)提出部分代償期慢性進(jìn)展期肝病(compensated advanced chronic liver disease，cACLD)患者和Child-Pugh分級(jí)A級(jí)肝硬化患者不必行胃鏡篩查，可通過(guò)無(wú)創(chuàng)性指標(biāo)進(jìn)行隨訪，如LSM、PLT可用于cACLD患者EGV風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估及監(jiān)測(cè)。采用LSM＆lt;20 kPa且PLT＆gt;150×109/L的標(biāo)準(zhǔn)可使15%～35%的代償期肝硬化患者免于胃鏡檢查[14]。既往多項(xiàng)研究表明，LSM及PLT對(duì)丙型肝炎肝硬化及酒精性肝硬化患者的EGV風(fēng)險(xiǎn)具有良好的評(píng)估效能[15-18]，但針對(duì)乙型肝炎肝硬化的研究相對(duì)較少。本研究通過(guò)分析乙型肝炎肝硬化代償期患者EGV的風(fēng)險(xiǎn)因素，篩選出3個(gè)高危因素，即低PLT、高LSM及高SD，其中PLT、LSM與EGV發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系已被證實(shí)[19-20]。SD聯(lián)合PLT對(duì)肝硬化患者EGV的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)也有較好的預(yù)測(cè)價(jià)值[19-21]。

近年來(lái)越來(lái)越多的證據(jù)顯示，單獨(dú)使用某項(xiàng)指標(biāo)如LSM、脾硬度、PLT預(yù)測(cè)EGV風(fēng)險(xiǎn)有一定的局限性，而聯(lián)合多個(gè)指標(biāo)構(gòu)建無(wú)創(chuàng)預(yù)測(cè)模型則成為趨勢(shì)[22-24]。有研究發(fā)現(xiàn)，APRI和FIB-4可用于預(yù)測(cè)EGV，但其預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確度差異大、敏感性不足[25-27]。2010年，Kim等[8]首次聯(lián)合LSM、PLT、SD構(gòu)建LSPS模型用于預(yù)測(cè)乙型肝炎肝硬化患者的EGV，結(jié)果顯示其具有較高的預(yù)測(cè)價(jià)值。薈萃分析也發(fā)現(xiàn)LSPS預(yù)測(cè)靜脈曲張的效能優(yōu)于單獨(dú)使用LSM，因此，美國(guó)肝病研究協(xié)會(huì)推薦乙型肝炎患者使用LSPS以預(yù)測(cè)EGV的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[28]。本研究比較了LSPS與LSM、PLT、SD、APRI、FIB-4評(píng)估EGV的效能差異，發(fā)現(xiàn)LSPS具有最大的AUC。EGV組的LSPS值明顯高于無(wú)EGV組，且隨著EGV嚴(yán)重程度的加重，LSPS值呈上升趨勢(shì)。有學(xué)者提出，當(dāng)LSPS＆lt;3.5可暫時(shí)避免胃鏡檢查，而LSPS＆gt;5.5則應(yīng)行預(yù)防性治療[8]。Abraldes等[7]利用LSPS＆lt;1.3預(yù)測(cè)cACLD患者的靜脈曲張風(fēng)險(xiǎn)，結(jié)果顯示26%的患者低于該閾值，不需要行胃鏡篩查。本研究結(jié)果顯示，當(dāng)LSPS＆lt;1.3時(shí)，提示EGV風(fēng)險(xiǎn)低，采用該閾值可使37.7%的代償期肝硬化患者免于胃鏡檢查，而當(dāng)LSPS＆gt;3.5時(shí)，提示EGV風(fēng)險(xiǎn)較高，需進(jìn)一步行胃鏡評(píng)估，與上述研究結(jié)果基本一致。

本研究尚存在一定局限性。由于研究對(duì)象均為Child-Pugh A級(jí)乙型肝炎肝硬化代償期患者，EGV高風(fēng)險(xiǎn)患者比例較低，因而需要進(jìn)一步開(kāi)展多中心大樣本的研究，以探索其他分級(jí)或病因患者EGV的影響因素及無(wú)創(chuàng)模型的評(píng)價(jià)效能?？傊琇SPS可用于預(yù)測(cè)評(píng)估乙型肝炎肝硬化代償期患者EGV的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，較ARPI、FIB-4、LSM的預(yù)測(cè)價(jià)值更高，可使部分患者免于內(nèi)鏡檢查，且便于隨訪。